張　俊　許春偉　姜春婷　張　博　邵　云　王懷濤

吳永芳　王海艷　李曉兵　韓　雙

作者單位：100071 軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院

橋本甲狀腺炎伴微小乳頭狀癌臨床病理分析合并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張俊許春偉姜春婷張博邵云王懷濤

吳永芳王海艷李曉兵韓雙

作者單位：100071 軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院

【摘要】目的探討橋本甲狀腺炎伴微小乳頭狀癌的臨床病理學(xué)特點(diǎn)及診斷要點(diǎn)。方法對(duì)1例橋本甲狀腺炎伴微小乳頭狀癌進(jìn)行臨床資料、病理形態(tài)學(xué)及免疫組化分析，并結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)其診斷及鑒別診斷進(jìn)行探討。結(jié)果患者女性，48歲，因體檢發(fā)現(xiàn)頸部腫物行雙側(cè)甲狀腺腫物切除術(shù)，術(shù)中冰凍檢查結(jié)果示右葉甲狀腺下極橋本甲狀腺炎伴鏡下微小乳頭狀癌，直徑<2 mm。免疫組化結(jié)果示：CK19、Galectin-3、RET彌漫陽或灶陽；TPO陰性。結(jié)論橋本甲狀腺炎伴微小乳頭狀癌易被忽視，提高對(duì)橋本甲狀腺炎伴微小乳頭狀癌的認(rèn)識(shí)，并在病理檢查中認(rèn)真仔細(xì)，對(duì)避免漏診是至關(guān)重要的。

【關(guān)鍵詞】橋本甲狀腺炎；微小乳頭狀癌；診斷；鑒別診斷；免疫組化

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:088～091)

橋本甲狀腺炎伴微小乳頭狀癌臨床易忽視，為避免誤診漏診，提高對(duì)橋本甲狀腺炎伴微小乳頭狀癌的認(rèn)識(shí)，我們回顧性分析所獲軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院病理科診斷為橋本甲狀腺炎伴微小乳頭狀癌病例1例并復(fù)習(xí)國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，探討橋本甲狀腺炎伴微小乳頭狀癌的臨床病理學(xué)及免疫組織化學(xué)特點(diǎn)、診斷與鑒別診斷要點(diǎn)及預(yù)后。

1　資料與方法

1.1　材料

收集軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院病理科橋本甲狀腺炎伴微小乳頭狀癌病例1例。此例病例為手術(shù)切除標(biāo)本，有完整臨床、影像學(xué)和病理資料，并進(jìn)行隨訪。

1.2　方法

標(biāo)本經(jīng)4%中性甲醛液固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，切片厚4 μm，常規(guī)HE染色，光鏡觀察。免疫組化采用EnVision法。所用一抗CK19、Galectin-3、RET、TPO及EnVision試劑盒購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3　結(jié)果判定

以細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性。計(jì)數(shù)10個(gè)高倍鏡視野的陽性細(xì)胞數(shù)，取平均值。按陽性細(xì)胞數(shù)占腫瘤細(xì)胞的比例分為:<5%為(-)，5%~25%為(+)，26%～50%(++)，>50%為(+++)。

2結(jié)果

2.1　臨床資料

患者，女性，48歲，2012年4月于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院體檢發(fā)現(xiàn)頸部結(jié)腫物，具體結(jié)果不詳，為進(jìn)一步診治遂來我院。甲狀腺超聲檢查(2012年4月18日我院)：甲狀腺右葉大小4.1 cm×1.6 cm×1.5 cm，左葉大?。?.1 cm×1.5 cm×1.6 cm，峽部厚0.4 cm，于左葉甲狀腺可見散在的低回聲結(jié)節(jié)，大的0.6 cm×0.5 cm，邊界欠清，另于右葉中下段可見一低回聲結(jié)節(jié)，大小0.4 cm×0.5 cm×0.4 cm，邊界欠清，內(nèi)可見4-5處點(diǎn)狀鈣化灶，CDV示內(nèi)可見血流信號(hào)；余腺體回聲欠均，CDV示腺體內(nèi)血流信號(hào)增多。左頸前區(qū)可見2~3枚低回聲腫大淋巴結(jié)，大的0.8 cm×0.4 cm，邊界欠清。右頸部及鎖骨上區(qū)未見異常腫大淋巴結(jié)。超聲提示：右葉甲狀腺結(jié)節(jié)并鈣化;左葉甲狀腺結(jié)節(jié)：結(jié)腫可能；甲狀腺回聲欠均，血流增多并左頸前區(qū)淋巴結(jié)腫大。于2014年5月17日行雙葉甲狀腺腫物切除術(shù)，術(shù)中冰凍結(jié)果示(右葉甲狀腺下極)橋本式甲狀腺炎伴鏡下微小乳頭狀癌，直徑<2 mm，遂行右葉甲狀腺癌根治術(shù)(右葉、峽部切除+左葉部分切除)，隨訪至今無復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

2.2　病理檢查

巨檢：術(shù)中送檢(甲狀腺右葉下極)灰紅色組織一塊，中央已剖開，組織大小3.0 cm×2.5 cm×1.0 cm，一側(cè)表面可見包膜，剖面中央可見一灰白灰紅色區(qū)域，邊界不清，區(qū)域大小0.3 cm×0.2 cm。

鏡檢：甲狀腺組織內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤伴有生發(fā)中心形成，甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞小而萎縮且顯示廣泛嗜酸性變，局灶甲狀腺濾泡上皮呈乳頭狀結(jié)構(gòu)，可見纖維血管軸心，核有異型，呈毛玻璃樣。

2.3　免疫組織化學(xué)

免疫組化結(jié)果顯示：腫瘤細(xì)胞CK19(+)、Galectin-3(+)、RET(+)、TPO(-)。病理診斷結(jié)果：橋本甲狀腺炎伴微小乳頭狀癌。

3　討論

3.1　概述和流行病學(xué)特點(diǎn)

橋本氏甲狀腺炎(hashimoto′s thyroiditis,HT)又稱慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎，是1種甲狀腺非特異性炎癥，與自身免疫有關(guān)，男女之比1∶5~20[1]。橋本氏甲狀腺炎合并的甲狀腺癌以乳頭狀癌多見，少數(shù)為濾泡癌，髓樣癌等。國外很多甲狀腺結(jié)節(jié)切除術(shù)后研究結(jié)果表明橋本氏甲狀腺炎是甲狀腺乳頭狀癌的危險(xiǎn)因素[2-4]。且合并橋本氏甲狀腺炎較不合并者發(fā)生甲狀腺乳頭狀癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高且患癌年齡提前[5]。目前報(bào)道橋本氏甲狀腺炎合并甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率0.5%~22.3%不等[6-7]，主要原因之一為甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma,PTMC)的漏診和橋本氏甲狀腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)掌握的偏差。臨床上甲狀腺微小乳頭狀癌發(fā)病率增加，一方面可能是實(shí)際發(fā)病率增加，另一方面可能是因高分辨率超聲診斷技術(shù)和細(xì)針穿刺技術(shù)廣泛應(yīng)用，使甲狀腺微小乳頭狀癌檢出率大幅增加[8]。

3.2　臨床及影像學(xué)表現(xiàn)

患者常以甲狀腺腫物就診，有的橋本甲狀腺炎患者伴有氣管或食管壓迫的征象，發(fā)病初期可伴有輕度甲狀腺功能亢進(jìn)，隨后出現(xiàn)甲狀腺功能低下。超聲因其簡便、價(jià)廉及可重復(fù)性成為甲狀腺疾病的首選影像學(xué)方法，甲狀腺惡性結(jié)節(jié)多為實(shí)性低回聲結(jié)節(jié)[9]，微鈣化的存在及邊緣不規(guī)則也是鑒別甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的經(jīng)典指標(biāo)[10]。有研究表明，甲狀腺微小乳頭狀癌表現(xiàn)為實(shí)性低回聲、邊緣模糊、縱橫比≥1、微鈣化、內(nèi)部血流豐富等特征[11]；橋本氏甲狀腺炎超聲特征表現(xiàn)為甲狀腺腺體多彌漫性增大，實(shí)質(zhì)回聲增粗減低，血供增多[12]。橋本氏甲狀腺炎患者甲狀腺微小乳頭狀癌部分典型的惡性特征(如縱橫比≥1，后方聲衰減等)不明顯，甲狀腺假結(jié)節(jié)生長方式無相應(yīng)規(guī)律，與甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的前后徑增加的生長方式有一定程度的混淆，提示超聲醫(yī)生更應(yīng)對(duì)橋本氏甲狀腺炎患者的甲狀腺結(jié)節(jié)重視[13]。有學(xué)者通過B超對(duì)甲狀腺內(nèi)結(jié)節(jié)的邊界清晰與否、有無鈣化、位置、與被膜的關(guān)系四個(gè)方面進(jìn)行超聲評(píng)分，從而預(yù)測(cè)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況[14-16]，≥2.5分預(yù)測(cè)甲狀腺微小乳頭狀癌患者頸側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性和特異性分別為86.0%和90.0%[17]。

3.3　病理組織學(xué)、免疫組化和分子病理特點(diǎn)

3.3.1病理組織學(xué)特點(diǎn)橋本氏甲狀腺炎光鏡下：橋本甲狀腺炎腺體內(nèi)廣泛的淋巴細(xì)胞浸潤伴有生發(fā)中心形成，還可見到漿細(xì)胞、組織細(xì)胞以及散在的濾泡內(nèi)多核巨細(xì)胞，其甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞小而萎縮且顯示廣泛嗜酸性變。橋本氏甲狀腺炎癌變的早期可表現(xiàn)為[18]：嗜酸性細(xì)胞結(jié)節(jié)的甲狀腺濾泡拉長，濾泡上皮細(xì)胞呈腦回狀排列，有一定異型，有時(shí)可表現(xiàn)為真乳頭結(jié)構(gòu)，核漿比增大，核特點(diǎn)可表現(xiàn)為扭曲，有核溝，核內(nèi)可見假包涵體，染色質(zhì)毛玻璃樣，與典型的乳頭狀癌特點(diǎn)無異。甲狀腺微乳頭狀癌與甲狀腺乳頭狀癌光鏡下特點(diǎn)一致，具有典型的乳頭狀結(jié)構(gòu)及細(xì)胞學(xué)特征，乳頭具有纖維血管軸心，分支2~3級(jí)或者多級(jí)，表面被覆單層立方或柱狀上皮；40%～50%的乳頭狀癌有砂礫體，呈圓形，分層狀，嗜堿性染色的鈣化球，砂礫體是由于細(xì)胞供血不足導(dǎo)致組織退變、壞死而產(chǎn)生的鈣鹽結(jié)晶沉積所致，而粗大顆粒狀或蛋殼樣鈣化多為結(jié)節(jié)內(nèi)血腫吸收所致，常見于良性結(jié)節(jié)[19]，因此可為區(qū)分良惡性提供線索。橋本氏甲狀腺炎合并甲狀腺微小乳頭狀癌除具有上述2種疾病各自特點(diǎn)外，還具有以下特征：①癌灶與橋本氏甲狀腺炎混合存在，呈“播種樣”；②甲狀腺微小乳頭狀癌在橋本氏甲狀腺炎玻璃樣變性的膠原纖維組織中；③橋本氏甲狀腺炎與甲狀腺微小乳頭狀癌間有上皮細(xì)胞過度增生-不典型增生-乳頭狀癌的過渡區(qū)[20]。

3.3.2免疫組化和分子病理特點(diǎn)橋本氏甲狀腺炎的免疫組化特點(diǎn)為對(duì)于CK(尤其是高分子量CK)、S-100蛋白、HLA-DR及N-乙酰-α-D-半乳糖胺的免疫反應(yīng)明顯高于相應(yīng)的正常細(xì)胞；甲狀腺微乳頭狀癌的特點(diǎn)為 CK19、Galectin-3，RET陽性；TPO陰性。RET/PTC1基因重排常見于微小乳頭狀癌[21]和典型的乳頭狀癌，而RET/PTC3則多見于實(shí)性和高細(xì)胞性乳頭狀癌[22]。

3.4　鑒別診斷

甲狀腺微小乳頭狀癌需要與以下幾種疾病進(jìn)行鑒別：①甲狀腺乳頭狀增生 可見于結(jié)節(jié)性甲狀腺中和腺瘤，乳頭常為假乳頭，核不具有乳頭狀癌核的特點(diǎn)，BRAF基因 V600E位點(diǎn)突變僅見于甲狀腺乳頭狀癌，具有一定的特異性，可以用于幫助臨床甲狀腺乳頭狀增生良惡性的鑒別[23]。②由于橋本甲狀腺炎可并發(fā)惡性淋巴瘤，有時(shí)需用免疫組織化學(xué)和基因重排技術(shù)證實(shí)淋巴漿細(xì)胞是否為單克隆性增生。

3.5　治療及預(yù)后

橋本氏甲狀腺炎的治療取決于它的嚴(yán)重程度，一般以內(nèi)科保守治療為主，而甲狀腺癌需行手術(shù)治療，當(dāng)二者合并存在需行后者治療方式。由于橋本甲狀腺炎可并發(fā)惡性淋巴瘤和白血病、微小乳頭狀癌及嗜酸細(xì)胞性腫瘤，所以，要盡力做到早期診斷，以便及時(shí)治療相應(yīng)疾病，改善患者預(yù)后。對(duì)cN0PTMC(頸淋巴結(jié)陰性的甲狀腺微小乳頭狀癌)行甲狀腺全切并雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，高?；颊?包括年齡大于45歲[24]，腫瘤浸潤包膜)行患側(cè)Ⅲ、Ⅴ區(qū)(+)Ⅱ區(qū)淋巴結(jié)清掃[25]。有文獻(xiàn)報(bào)道，當(dāng)BRAF基因突變型甲狀腺微小乳頭狀癌伴有甲狀腺外侵犯或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等危險(xiǎn)因素時(shí)，應(yīng)給與131I治療[26]。甲狀腺微小乳頭狀癌通常由于其他原因切除甲狀腺和尸檢研究中偶然發(fā)現(xiàn)，大約1/3的病例伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移極其少見，預(yù)后通常極好。橋本氏甲狀腺炎合并甲狀腺微小乳頭狀癌預(yù)后也較好，孫萍[27]報(bào)道16例均無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及死亡，魏松鋒等[28]報(bào)道40例，只有一例術(shù)后一年發(fā)生對(duì)側(cè)甲狀腺癌，行再次手術(shù)，其他病例無復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

總之，橋本氏甲狀腺炎伴微小乳頭狀癌易于漏診，在病理檢查中認(rèn)真仔細(xì)，對(duì)避免漏診是至關(guān)重要的。因此提高對(duì)本甲狀腺炎伴微小乳頭狀癌的認(rèn)識(shí)，對(duì)臨床和病理醫(yī)生在避免誤診漏診方面至關(guān)重要。

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(編輯：吳小紅)

Clinicopathologic Analysis of Hashimoto's Thyroiditis with Tiny Papillary Carcinoma and Review of the Literature

ZHANGJun,XUChunwei,JIANGChunting,etal.AffiliatedHospitalofAcademyofMilitaryMedicalSciences,Beijing,100071

【Abstract】ObjectiveTo explore the clinicopathological characteristics and diagnostic criteria of hashimoto's thyroiditis with tiny papillary carcinoma.MethodsClinical data,histopathologic observation and immunohistochemical staining were studied in 1 case of hashimoto's thyroiditis with tiny papillary carcinoma,and to explore its diagnosis and differential diagnosis combined with literatures.ResultsThis was a female patient,48 years old,with bilateral thyroid neoplasm resection after the neck neoplasm through physical examination.Intraoperative frozen examination outcomes revealed hashimoto's thyroiditis with microscopically tiny papillary carcinoma in the right lobe thyroid,and the diameter was less than 2 mm.Immunohistochemical staining showed that the tumor cells were diffuse or focal positive in CK19,Galectin-3,RET and negative in TPO.ConclusionHashimoto's thyroiditis is easy to ignore,therefore clinicians should raise awareness of the disease and be careful in pathologic examination in order to avoid misdiagnosis.

【Key words】Hashimoto's thyroiditis;Tiny papillary carcinoma;Diagnosis;Differential diagnosis;Immunohistochemistry

收稿日期(2015-01-20修回日期 2015-04-28)

中圖分類號(hào)：R736.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1001-5930(2016)01-0088-04

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.01.027

通訊作者：吳永芳