焦 婉，肖菊香，鎖愛莉，趙曉艾，朱 嬌

(1. 西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部，陜西西安 710061；2. 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，陜西西安 710061)

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貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌的療效觀察

焦 婉1，肖菊香2，鎖愛莉2，趙曉艾2，朱 嬌1

(1. 西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部，陜西西安 710061；2. 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，陜西西安 710061)

目的 觀察貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌的近期療效、安全性及遠期生存期。方法 回顧性分析2008年6月～2013年12月應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合以奧沙利鉑、伊立替康、氟尿嘧啶及其衍生物為基礎(chǔ)的化療方案，治療51例晚期結(jié)直腸癌的臨床療效、生存分析以及貝伐珠單抗的不良反應(yīng)。結(jié)果 完全緩解(CR)4例，部分緩解(PR)13例，疾病穩(wěn)定(SD) 15例，疾病進展(PD)19例，有效率(ER)為33.33%，疾病控制率(DCR)為62.75%。一線治療32例，ER為40.63%，DCR為75%；二線治療19例，ER為21.05%，DCR為42.11%。貝伐珠單抗聯(lián)合一線、二線化療患者的ER差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但DCR差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.019)，貝伐珠單抗聯(lián)合不同化療方案及分別治療結(jié)、直腸癌患者的ER和DCR差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療的無進展生存時間(PFS)明顯優(yōu)于聯(lián)合二線化療(P<0.001)，但總生存期(OS)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.08)；貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI、FOLFOX、XELOX及XELIRI方案的中位PFS及OS差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，且以貝伐珠單抗聯(lián)合以伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案療效更佳。貝伐珠單抗的不良反應(yīng)主要有高血壓7例(13.73%)、皮疹6例(11.76%)、蛋白尿2例(3.92%)、出血2例(3.92%)，絕大多數(shù)是可控制的。結(jié)論 貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌患者的療效是肯定的，貝伐珠單抗一線治療的DCR及PFS均優(yōu)于二線，且以貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案療效更佳。

貝伐珠單抗；FOLFOX；FOLFIRI；XELOX；XELIRI；轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌；化療

結(jié)直腸癌發(fā)病率位于人類最常見惡性腫瘤的第四位，且在癌癥死亡率中占據(jù)第二位[1-2]。隨著社會發(fā)展和人們飲食結(jié)構(gòu)的改變，中國近10年來結(jié)直腸癌的發(fā)病率日益上升[3]，盡管其間氟尿嘧啶及其衍生物、奧沙利鉑、伊立替康仍是治療晚期結(jié)直腸癌的基本化療藥物，且取得了較大進步[4-6]，但是其長期生存仍有待進一步提高。目前，貝伐珠單抗聯(lián)合化療已被確立為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線標準治療方案[7]，然而貝伐珠單抗聯(lián)合化療的最佳方案仍需在臨床中不斷摸索。本文對2008年6月至2013年12月在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的51例應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合化療的晚期結(jié)直腸癌患者的臨床資料進行回顧性分析，現(xiàn)將治療效果和不良反應(yīng)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集具有較完整臨床資料的51例經(jīng)病理組織學(xué)證實的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，其中男性34例，女性17例，年齡27～78歲，中位年齡為57歲；直腸癌31例(60.78%)，結(jié)腸癌20例(39.22%)；僅有1個器官轉(zhuǎn)移者24例，其中肝轉(zhuǎn)移11例，肺轉(zhuǎn)移8例，盆腔轉(zhuǎn)移3例，腎上腺轉(zhuǎn)移1例，陰道轉(zhuǎn)移1例，2個及以上器官轉(zhuǎn)移者27例。高分化腺癌9例(17.65%)，中分化腺癌36例(70.59%)，低分化腺癌6例(11.76%)。入組標準：51例患者均至少具有1個影像學(xué)可測量病灶；血常規(guī)、肝腎功、凝血指標無明顯異常；ECOG評分0～2分；無化療禁忌癥及使用貝伐珠單抗禁忌癥。

1.2 治療方案

51例患者均接受了貝伐珠單抗的治療。27例使用貝伐珠單抗的劑量為5 mg/kg，每2周用藥1次，其中有17例聯(lián)合FOLFIRI方案(伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)化療，10例聯(lián)合FOLFOX方案(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)化療；24例患者使用貝伐珠單抗的劑量為7.5 mg/kg，每3周用藥1次，其中13例聯(lián)合XELOX方案(奧沙利鉑+希羅達)化療，11例聯(lián)合XELIRI方案(伊立替康+希羅達)化療。一線治療者(首次化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療)32例(62.75%)，二線治療者(曾接受過一線化療失敗后而選擇的其他化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療)19例(37.25%)。

1.3 療效評價

按實體瘤療效評價標準RECIST 1.1版分為：完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)和疾病進展(progressive disease, PD)。有效率(ER)=CR+PR，疾病控制率(DCR)=CR+RP+SD。不良反應(yīng)評判標準按美國癌癥研究所常見毒性評判標準NCI-CTC3.0版進行評價。

1.4 隨訪

末次隨訪時間截至2015年3月10日。無進展生存時間(PFS)為自治療開始至疾病進展的時間，總生存期(OS)為自開始治療至死亡或最后隨訪時間。隨訪時間為5～51月，中位隨訪時間為21.3月。隨訪率98%。并觀察貝伐珠單抗的主要不良反應(yīng)如高血壓、皮疹等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 16.0版統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理，計數(shù)資料用卡方檢驗(確切概率法)，生存分析用Kaplan-Meier法，并用Log-rank法檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效

截至隨訪結(jié)束時間，全組CR 4例，PR 13例，SD 15例，PD 19例，ER為33.33%，DCR為62.75%。貝伐珠單抗聯(lián)合一線、二線治療患者ER差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但DCR差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.019，表1)；貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療直腸癌、結(jié)腸癌患者的ER和DCR差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)；貝伐珠單抗聯(lián)合不同化療方案治療的患者ER和DCR差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表3)。貝伐珠單抗聯(lián)合化療一線治療結(jié)、直腸癌患者其DCR優(yōu)于二線治療者(P=0.019)。

2.2 遠期療效

截至隨訪結(jié)束時間，全組患者PFS的范圍為4.1～19.1月，OS的范圍為10.5～36.5月。中位PFS及中位OS分別為9.9月及18.4月。一線治療與二線治療的中位PFS分別為12.75月及8.7月，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。貝伐珠單抗聯(lián)合化療一線治療的PFS明顯優(yōu)于二線；一線治療與二線治療的中位OS分別為19.95月及17.6月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.08，圖1)。

表1 貝伐珠單抗聯(lián)合一線、二線治療的近期療效

Tab.1 Comparison of short-term efficacy of bevacizumab combined with chemotherapy as first-and second-1ine treatment

貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案總例數(shù)(n)CR(n)PR(n)SD(n)PD(n)ER(%)DCR(%)聯(lián)合一線化療3231011840.6375.00聯(lián)合二線化療191341121.0542.11*合計51413151933.3362.75

與一線化療組比較，*P<0.05(χ2=5.52，P=0.019)。

表2 貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療不同部位腸癌的近期療效

Tab.2 Comparison of short-term efficacy of bevacizumab combined with chemotherapy for colon cancer and rectal cancer

病變部位總例數(shù)(n)CR(n)PR(n)SD(n)PD(n)ER(%)DCR(%)直腸癌3119101131.2064.50結(jié)腸癌20345835.0060.00合計51413151933.3362.75

表3 貝伐珠單抗聯(lián)合不同化療方案的近期療效

Tab.3 Comparison of short-term efficacy of bevacizumab combined with different chemotherapy regimens

貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案總例數(shù)(n)CR(n)PR(n)SD(n)PD(n)ER(%)DCR(%)聯(lián)合FOLFIRI17253741.1864.52聯(lián)合FOLFOX10013610.0060.00聯(lián)合XELOX13134530.7762.75聯(lián)合XELIRI11145145.4590.91合計51413151933.3362.75

圖1 貝伐珠單抗聯(lián)合一線、二線化療PFS(A)與OS(B)的比較

Fig.1 Comparison of PFS (A) and OS (B) of bevacizumab combined with chemotherapy as first- and second-line treatment

貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI、FOLFOX、XELOX及XELIRI方案的中位PFS分別為9.8、9.8、9.7、10.5月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)；貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI、FOLFOX、XELOX及XELIRI方案的中位OS分別為18.4、18.3、18.2、19.8月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001，圖2)。貝伐珠單抗聯(lián)合XELIRI方案治療的PFS及OS均優(yōu)于其余方案。

2.3 不同臨床特征對生存的影響

對患者的不同臨床特征進行單因素分析，結(jié)果顯示PFS及OS與性別、年齡、原發(fā)部位之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而與ECOG、分化程度和轉(zhuǎn)移數(shù)目之間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001，表4)。

2.4 不良反應(yīng)

本組與貝伐珠單抗相關(guān)的不良反應(yīng)：高血壓7例(13.73%)、皮疹6例(11.76%)、蛋白尿2例(3.92%)、出血2例(3.92%)。其中，6例皮疹均為Ⅰ～Ⅱ度，停藥1～2周后自行消失；高血壓7例(其中3人既往有高血壓病史，經(jīng)藥物治療后血壓控制良好)，1例既往有高血壓病史的患者因長期使用貝伐珠單抗(18月)出現(xiàn)腦出血而停用，其余6例經(jīng)口服降壓藥后血壓控制平穩(wěn)；2例蛋白尿停藥后消失；出血表現(xiàn)為鼻衄及痔瘡，各1例，均為輕度，經(jīng)藥物治療后癥狀消失。

圖2 貝伐珠單抗聯(lián)合不同化療方案PFS與OS的比較

Fig.2 Comparison of PFS (A) and OS (B) of bevacizumab combined with different chemotherapy regimens

表4 不同臨床特征對晚期結(jié)直腸癌患者生存的影響

Tab.4 Impacts of different clinical features on survival patients with advanced colorectal cancer

臨床特征例數(shù)中位PFS(月)P中位OS(月)P性別0.221 男349.900.44818.40 女1710.0518.80年齡(歲)0.9840.329 ≤4069.9017.85 >40歲459.9018.40ECOG0.0000.000 0～1分359.9018.40 2分169.9518.05原發(fā)部位0.6790.798 直腸319.9018.40 結(jié)腸209.9018.80分化程度0.0000.000 高910.5019.65 中369.9018.40 低69.7017.80轉(zhuǎn)移數(shù)目0.0000.000 12410.0019.20 ≥2279.7018.40

3 討 論

自從在惡性腫瘤患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)局部血管密度增加往往先于快速進展的轉(zhuǎn)移腫瘤，靶向治療腫瘤血管的概念就已成為關(guān)注焦點。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是重要的促成血管生成因子之一，所以對抗VEGF成為控制腫瘤發(fā)展的重要靶點之一。貝伐珠單抗是人源化單克隆IgG1抗體，能夠抑制腫瘤新生血管生成并影響內(nèi)皮細胞增殖。以VEGF/VEGFR為代表的靶向治療聯(lián)合化療不僅提高了晚期結(jié)直腸癌患者的近期療效，而且成為延長生存的重要選擇。

多項國際臨床試驗均已表明，貝伐珠單抗聯(lián)合化療無論是一線還是二線均可提高晚期結(jié)直腸癌患者的療效，延長生存期。HURWITZ等[7]報道的一項Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，貝伐珠單抗一線聯(lián)合化療治療組的PFS及OS分別為8.5月和18.3月，而安慰劑聯(lián)合化療組則分別為7.2月和15.1月，貝伐珠單抗一線組的療效明顯優(yōu)于安慰劑組；貝伐珠單抗二線治療中，COOTENBERG等[8]報道的一項Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，F(xiàn)OLFOX4組和FOLFOX4+貝伐珠單抗組比較，前者PFS及OS分別為4.7月和10.8月，后者PFS及OS分別為7.3月和12.9月，聯(lián)合貝伐珠單抗組的療效明顯優(yōu)于單用化療組。據(jù)此，美國FDA分別于2004年和2006年將貝伐珠單抗+IFL和貝伐珠單抗+FOLFOX治療批準用于晚期結(jié)直腸癌患者的一線和二線治療[7-8]。另有FIRE3和86406等多項臨床研究從不同角度顯示貝伐珠單抗聯(lián)合化療等靶向治療提高了晚期結(jié)直腸癌患者的長期生存[9-10]。另外，近期有多篇文獻報道顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合以伊立替康為基礎(chǔ)的方案療效優(yōu)于以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案[8,11-15]，其中1例肝、肺多發(fā)轉(zhuǎn)移的直腸癌患者，經(jīng)使用XELIRI+貝伐珠單抗治療達PR后，分別行肝、肺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)，達無疾病生存狀態(tài)18月[16]。

本研究51例晚期結(jié)直腸癌患者經(jīng)貝伐珠單抗聯(lián)合化療后，近期療效：CR 4例，PR 13例，SD 15例，PD 19例，ER為33.33%，DCR為62.75%。貝伐珠單抗一線、二線聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌患者RR差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但DCR差異有統(tǒng)計學(xué)意義；貝伐珠單抗聯(lián)合不同化療方案治療的患者ER和DCR差異無統(tǒng)計學(xué)意義。遠期療效觀察顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療的PFS明顯優(yōu)于二線聯(lián)合化療，但OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義；貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI、FOLFOX、XELOX及XELIRI方案的中位PFS及OS差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，且以貝伐珠單抗聯(lián)合以伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案療效更佳。與以上文獻報道結(jié)果一致。更為重要的是，搜索同期單純化療治療晚期結(jié)直腸癌患者的相關(guān)文獻報道，其結(jié)果顯示，中位PFS及OS分別為4.7～7.2月和9.65～15.1月[7-8,17-19]，而本研究的中位PFS及中位OS分別為9.9月及18.4月，二者相比，貝伐珠單抗聯(lián)合化療具有明顯優(yōu)勢。

本研究貝伐珠單抗的主要不良反應(yīng)包括：高血壓4例(7.84%)、皮疹6例(11.76%)、蛋白尿2例(3.92%)、出血2例(3.92%)。值得注意的是，1例患者在長期使用貝伐珠單抗(27月)的情況下因腦出血而死亡。晚期結(jié)直腸癌患者使用貝伐珠單抗是安全的，其相關(guān)不良反應(yīng)均可控制；如果既往有高血壓病史的患者在使用貝伐珠單抗時，一定要嚴密監(jiān)測血壓，根據(jù)患者血壓控制情況決定是否繼續(xù)應(yīng)用。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌患者的療效是肯定的，不良反應(yīng)是可耐受的。貝伐珠單抗聯(lián)合以伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案在一線治療時效果更為突出，值得關(guān)注。

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(編輯 國 榮)

Therapeutic effects of bevacizumab combined with chemotherapy regimens on metastatic colorectal cancer

JIAO Wan1, XIAO Ju-xiang2, SUO Ai-li2, ZHAO Xiao-ai2, ZHU Jiao1

(1. Xi’an Jiaotong University Health Science Center, Xi’an 710061; 2. Department of Oncology, the First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710061, China)

Objective To investigate the effects of bevaeizumab combined with chemotherapy regimens on short-term efficacy, safety and short-term survival of metastatic colorectal cancer (mCRC). Methods We made a retrospective analysis of efficacy and patient’s survival and adverse events of bevacizumab combined with chemotherapy regimens for 51 mCRC patients treated in the First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University from June 2008 to December 2013. Results Of the 51 patients with mCRC, 4 patients achieved complete response, 13 achieved partial response (PR), 15 had stable disease (SD) and 19 had progressive disease (PD), with an effective ness rate (ER) of 33.33% and disease control rate (DCR) of 62.75%. First- and second-line treatment or different chemotherapy regimen combined with bevacizumab did not significantly differ in ER (P>0.05). However, DCR of 32 patients who received first-line treatment of chemotherapy combined with bevacizumab was superior to that of the others who received second-line treatment of chemotherapy combined with bevacizumab (P=0.019). The median PFS of 32 patients who received first-line treatment of chemotherapy combined with bevacizumab was higher than that of the others who received second-line treatment of chemotherapy combined with bevacizumab (P<0.001); however, there were no significant difference in OS (P=0.08). The different chemotherapy of bevacizumab combined with FOLFOX regimen, FOLFIRI regimen, XELOX regimen or XELIRI regimen differed significantly in median PFS and OS (P<0.001). The adverse events related to bevacizumab included hypertension (7 cases, 13.73%), skin eruption (6 cases, 11.76%), proteinuria (2 cases, 3.92%) and bleeding (2 cases, 3.92%), most of which could be alleviated by drug treatment. Conclusion Bevacizumab combined with chemotherapy regimen is effective and well tolerated in patients with metastatic colorectal cancer. The first-line treatment is superior to the second-line one for PFS and DCR, and chemotherapy regimens based on beacizumab combined with irinotecan have a better therapeutic effect.

bevacizumab; FOLFOX; FOLFIRI; XELOX; XELIRI; metastastatic colorectal cancer; chemotherapy

2015-04-18

2015-10-09

肖菊香. E-mail:1983181726@qq.com

R735

A

10.7652/jdyxb201601021

優(yōu)先出版：http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20151208.1625.002.html(2015-12-08)