解放軍第三零二醫(yī)院（100039）謝進 馮飛飛 于珊珊 潘一敏 何惠芳

藥品說明書包含藥品有效性、安全性的重要科學(xué)數(shù)據(jù)、信息和結(jié)論，在臨床藥物治療過程中發(fā)揮著不可或缺的作用，是指導(dǎo)臨床醫(yī)師開具處方、安全合理使用藥物的重要依據(jù)。

美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會將超藥品說明書用藥(unlicensed uses, off-label uses,unlabeled uses)定義為臨床使用藥品的適應(yīng)證、給藥方法或用藥劑量不在具有法律效力的說明書之內(nèi)，包括年齡、給藥劑量、適應(yīng)人群、適應(yīng)證或給藥途徑等與藥品說明書中的用法不符的情況，又稱超范圍用藥、藥品未注冊用藥或藥品說明書之外的用法[1]。超藥品說明書用藥通常是經(jīng)過廣泛研究、已有大量文獻報道的用法。

目前在臨床治療中常常出現(xiàn)醫(yī)師所開具處方超出藥品說明書中規(guī)定的適應(yīng)證、用法用量等現(xiàn)象，由此引發(fā)了一系列問題。本文擬就我院超說明書用藥情況進行分析，以促進合理用藥。

1 資料與方法

從我院臨床藥學(xué)工作站系統(tǒng)收集2014年1月～6月住院患者的不合理用藥醫(yī)囑，結(jié)合醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）和臨床實際情況，對超說明書用藥情況進行分析。

2 超說明書用藥情況分析

2.1 葡萄糖酸鋅片用法用量超常規(guī)劑量 葡萄糖酸鋅片（75mg）用法用量：說明書為每次1片，每日3次，醫(yī)囑為每次5片，每日2次。治療肝豆狀核變性，依據(jù)2012歐洲肝臟研究會肝豆狀核變性(Wilson病)的診治指南，以鋅元素計，成人150mg，每日3次。兒童（體重小于50kg）75mg，每日3次。

肝豆狀核變性(Wilson disease，WD)是一種與銅代謝障礙相關(guān)的常染色體隱性遺傳病，常見表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)損害、慢性肝病、和精神障礙。成年人多數(shù)以神經(jīng)系統(tǒng)損害為主要表現(xiàn)，且以神經(jīng)精神癥狀為主要表現(xiàn)者的平均發(fā)病年齡高于以肝損害為主要表現(xiàn)者。兒童期發(fā)病者較常見的是肝臟損傷。

目前青霉胺仍被認為是治療WD最有效的口服藥物，有研究表明小劑量青霉胺與大劑量鋅制劑聯(lián)合應(yīng)用，解決了青霉胺不宜用于治療以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主要表現(xiàn)的患者的難題[2]。

鋅制劑可誘導(dǎo)腸道黏膜上皮細胞和肝臟金屬硫蛋白合成增加，金屬硫蛋白對銅有較高的親和力，腸道上皮細胞金屬硫蛋白增加可阻止腸道黏膜絨毛上皮細胞轉(zhuǎn)運銅入血。肝臟中增加的金屬硫蛋白可與銅結(jié)合成為非毒性狀態(tài)。鋅鹽與青霉胺相比，其不良反應(yīng)較少，因長期治療首選鋅制劑。近年來鋅鹽治療本病的報道日漸增多?？傮w的特點是發(fā)揮作用慢，大概需要6個月，但不良反應(yīng)相對較少[3]。

2.2 維生素B6片大劑量口服用于回乳 維生素B6片說明書用法用量成人一日10～20mg，兒童5～10mg。醫(yī)囑為每次200mg，每天3次，用于產(chǎn)婦回乳。

對于引產(chǎn)后、要求中止哺乳及產(chǎn)后不宜哺乳的婦女，傳統(tǒng)的方法是口服或肌肉注射雌激素回乳，但是由于該藥副作用多，患者不易接受。對220例要求斷乳及產(chǎn)后不宜哺乳、引產(chǎn)后婦女采用維生素B6片口服，每次口服200mg，每片10mg，每天3次，效果明顯，3d后乳汁即停止分泌，回乳成功率達100%[4]。

維生素B6回乳的作用機制可能是在氨基轉(zhuǎn)移及脫羧中起著輔酶作用，增加下丘腦多巴向多巴胺的轉(zhuǎn)化率，多巴胺可能是催乳素抑制因子[5]。

2.3 注射用胸腺法新的用法用量超常規(guī)劑量 注射用胸腺法新說明書用法用量每次1.6mg，每周2次，3～4d一次。醫(yī)囑為每次1.6mg，隔日一次，用于成人免疫力低。醫(yī)囑用藥頻率高于說明書用法。

胸腺法新是一種細胞免疫增強劑，可促進T細胞及自然殺傷細胞的分化與成熟，并可促進病毒感染細胞表達病毒抗原，有利于HBV感染的清除[6]。張宇明[6]等應(yīng)用胸腺法新聯(lián)合重組人干擾素α-2b治療慢性乙型肝炎，胸腺法新1.6mg，前4d，1次/d，皮下注射，之后每周2次，連續(xù)用6個月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)重組人干擾素α-2b聯(lián)合胸腺法新治療慢性乙型肝炎具有抑制乙肝病毒復(fù)制和改善肝功能等功效，兩者聯(lián)合應(yīng)用可作為治療慢性乙型肝炎的一種治療方案，值得在臨床推廣。

2.4 鹽酸氨溴索注射液用法用量超常規(guī)劑量 鹽酸氨溴索注射液說明書用法用量是成人及12歲以上兒童，每天2～3次，每次15mg，慢速靜脈輸注，嚴重病例可以增至每次30mg。醫(yī)囑為每次30mg，每日4次，用于手術(shù)后肺部并發(fā)癥的預(yù)防性治療。

鹽酸氨溴索屬于多糖纖維分解劑，能分解糖蛋白的多糖纖維部分，使其斷裂致痰液黏稠度降低，并可增加支氣管腺體的分泌，刺激肺泡表面活性物質(zhì)生成，增加漿液腺的分泌，以利于支氣管上皮的修復(fù)，改善纖毛上皮黏液層的運輸功能，同時可使抗菌藥物進一步滲入痰液中，使痰液稀釋，易于咳出。

近年來，大劑量鹽酸氨溴索的主要研究開始集中于大型手術(shù)前、后預(yù)防肺部的并發(fā)癥。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，對需行上腹部或胸部手術(shù)的高危患者，術(shù)前給予大劑量氨溴索（1g?d－1）干預(yù)的確能減少急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）和其他肺部并發(fā)癥的發(fā)生。因此，鹽酸氨溴索有望成為高危患者外科術(shù)前常規(guī)用藥[7]。

鹽酸氨溴索的促進肺部活性物質(zhì)生成及抗氧化的作用必須要達到一定的血藥濃度（50～100μmol?L－1）[8]后才能顯現(xiàn)，并且呈劑量依賴性，大劑量鹽酸氨溴索還可以通過阻斷磷脂酶抑制巨噬細胞膜的鈣離子通道減輕肺氧化損傷。這可能是大劑量應(yīng)用鹽酸氨溴索時可以發(fā)揮明顯肺保護功能的主要原因，但具體作用的分子生理機制仍不清楚，仍需要進一步研究闡明。

另外，鹽酸氨溴索應(yīng)用于預(yù)防術(shù)后并發(fā)癥時的使用劑量及給藥時間無統(tǒng)一標準，給藥劑量從30mg?d－1到1000mg?d－1不等，使用依據(jù)不充分。國內(nèi)外關(guān)于鹽酸氨溴索使用劑量的研究結(jié)果并不統(tǒng)一，也有許多大劑量應(yīng)用鹽酸氨溴索時并未顯示出更好治療結(jié)果的相反報道。因此鹽酸氨溴索超說明書用法用量以外的使用需慎重對待，在無規(guī)范指南指導(dǎo)下的應(yīng)用更應(yīng)參照大量的權(quán)威文獻報道并密切關(guān)注、嚴格論證[9]。

2.5 云南白藥膠囊用法用量超常規(guī)劑量云南白藥膠囊說明書推薦用法用量每次0.25～0.5g，每日4次，醫(yī)囑為每次0.5g，每日6次，用于上消化道出血。

上消化道出血是門脈高壓的常見并發(fā)癥，病死率達22%～84%[10]。當門靜脈壓力增高后，使食管下端靜脈及胃底靜脈曲張，又由于有肝功能損害導(dǎo)致凝血機能障礙，出血多不易停止，臨床表現(xiàn)常為嘔血和柏油樣便等上消化道出血癥狀。上消化道出血是肝炎肝硬化患者致死的主要原因之一。積極的內(nèi)科治療是極其關(guān)鍵的。

云南白藥對于多種出血性癥狀有明顯的治療效果，能夠加速止血、縮短病程。其藥理作用主要是縮短凝血時間和出血時間，云南白藥能使凝血酶原時間縮短，增加凝血酶原的含量，并能誘導(dǎo)血小板的聚集和釋放[11]。

吳裕文[12]等采用云南白藥聯(lián)合生長抑素治療上消化道大出血。根據(jù)患者的實際情況，每間隔4～6小時將劑量為0.1g的云南白藥粉加水調(diào)制為稠糊狀，口服，如患者口服有困難則通過胃管注入給藥，直到出血停止。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對急性上消化道大出血患者使用生長抑素聯(lián)合云南白藥進行治療有著突出的臨床效果，值得臨床推廣。

許秋霞[13]等采用云南白藥混合冰生理鹽水輔助治療上消化道出血。取云南白藥膠囊10粒，棄去膠囊外衣，與冰生理鹽水100ml充分溶解后由胃管內(nèi)注入。一般每1～2h一次，每次30ml，直至出血停止。胃管內(nèi)注入云南白藥冰生理鹽水，止血迅速，療效確切，可縮短出血時間，減少出血量，且在臨床應(yīng)用過程中，未發(fā)現(xiàn)有副作用，是治療消化道出血簡單、方便、安全、有效的方法和藥物之一。

2.6 利可君片用法用量超常規(guī)劑量 利可君片說明書推薦用法用量每次20mg，每日3次，醫(yī)囑為每次40mg，每日3次，用于降低外周血細胞分布異常的不良反應(yīng)。

張鴻飛[14]等研究慢乙肝患者使用聚乙二醇a干擾素和a干擾素治療期間應(yīng)用利可君治療是否降低外周血細胞分布異常及提高患者的抗病毒的應(yīng)答率。加用利可君片20～60mg/次，1～3次/d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)加用利可君后可減少干擾素治療過程中出現(xiàn)的血小板下降的趨勢。

利可君為半胱氨酸的衍生物，口服后在十二指腸與蛋白結(jié)合成可溶性物質(zhì)迅速被腸所吸收。利可君是促進白細胞增生良藥，在預(yù)防和治療白細胞和血小板減少癥有一定的療效。

3 結(jié)論

藥物的應(yīng)用在臨床實踐中不斷發(fā)展，新的用藥指南和專家共識不斷出現(xiàn)，但是由于藥品說明書更新較慢，無法反映最新的學(xué)術(shù)進展，使臨床超說明書用藥已經(jīng)不可避免。對此，我國目前尚無明確立法和統(tǒng)一的管理。僅廣東藥學(xué)會于2010年3月發(fā)布了《藥品未注冊用法專家共識》，但學(xué)會發(fā)布的專家共識或治療指南仍然不具備法律效力。

FDA于1982年表明了“藥品說明書之外用法”的立場，表示“不強迫醫(yī)師必須完全遵守官方批準的藥品說明書用法”，若為了患者利益，無欺騙行為，有專家意見或臨床對照研究支持，那么“藥品說明書之外的用法”則是合理的。美國醫(yī)院藥師協(xié)會于1992年也發(fā)表了聲明，指出“說明書之外的用法”在很多情況下代表了患者最需要的治療方式，認為“醫(yī)生治療措施的決定應(yīng)與患者需要一致”，否則，患者獲得治療的權(quán)利將被限制。

為了規(guī)范我院超說明書用藥行為，本文結(jié)合我院2014年上半年超說明書用藥情況，查閱相關(guān)文獻資料和指南，進行用藥合理性分析，為我院規(guī)范化管理超說明書用藥提供參考。醫(yī)師在使用超藥品說明書用法時，應(yīng)告知患者治療步驟、預(yù)后情況及可能出現(xiàn)的危險，此時應(yīng)該讓患者簽署知情同意書。