林承列 田 甜 吳煥淦 周 宜 孫艷紅 王麗華 胡 鈞 樊春海

(1 成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，成都，610075； 2 中國(guó)科學(xué)院上海應(yīng)用物理研究所物理生物學(xué)研究室，上海，201800； 3 上海中醫(yī)藥大學(xué)上海市針灸經(jīng)絡(luò)研究所，上海，200030)

針灸對(duì)細(xì)胞自噬水平的調(diào)控及其在神經(jīng)退行性疾病中的作用

林承列1,2田 甜2吳煥淦3周 宜1孫艷紅2王麗華2胡 鈞2樊春海2

(1 成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，成都，610075； 2 中國(guó)科學(xué)院上海應(yīng)用物理研究所物理生物學(xué)研究室，上海，201800； 3 上海中醫(yī)藥大學(xué)上海市針灸經(jīng)絡(luò)研究所，上海，200030)

針灸作為傳統(tǒng)中醫(yī)的一種重要治療方式，能夠有效改善帕金森病、老年癡呆、亨廷頓氏病等神經(jīng)退行性疾病的相關(guān)癥狀。然而，針灸作用的分子機(jī)制長(zhǎng)期以來(lái)沒(méi)有得到明確的闡釋。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)針灸可以通過(guò)提高細(xì)胞自噬水平而促進(jìn)異常積聚蛋白的清除，從而達(dá)到治療和改善神經(jīng)退行性疾病的目的。自噬是細(xì)胞清除受損細(xì)胞器及細(xì)胞內(nèi)錯(cuò)誤折疊或異常聚集蛋白質(zhì)的過(guò)程，對(duì)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的維持和細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)能量的循環(huán)具有重要的作用。帕金森病、老年癡呆、亨廷頓氏病等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展往往與基礎(chǔ)水平自噬下降有關(guān)。文章綜述了針灸對(duì)自噬效應(yīng)的調(diào)控及其對(duì)神經(jīng)退行性疾病的作用的研究進(jìn)展，并對(duì)針灸在神經(jīng)退行性疾病中的應(yīng)用作了展望。

針灸；自噬；神經(jīng)退行性疾病

細(xì)胞自噬(Autophagy)是存在于真核細(xì)胞中高度保守的物質(zhì)周轉(zhuǎn)過(guò)程，是指受損的蛋白質(zhì)或細(xì)胞器等被包裹形成雙層膜小泡，運(yùn)送至溶酶體進(jìn)行降解，降解后產(chǎn)生的氨基酸等物質(zhì)或產(chǎn)生能量被細(xì)胞再利用。自噬的概念最早由比利時(shí)科學(xué)家Christian de Duve在1963的溶酶體國(guó)際會(huì)議上提出，1997年日本科學(xué)家Yoshinori Ohsumi克隆出了第一個(gè)酵母自噬相關(guān)基因(Autophagy-related genes，Atg)Atg1，1998年美國(guó)科學(xué)家Beth Levine發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)哺乳動(dòng)物自噬相關(guān)基因Beclin1。隨著自噬相關(guān)基因的發(fā)現(xiàn)，對(duì)自噬的生理功能和相關(guān)疾病的研究陸續(xù)展開(kāi)。2007年，第一次自噬國(guó)際會(huì)議召開(kāi)，這極大地推動(dòng)了自噬的相關(guān)研究，2016年，Yoshinori Ohsumi因在自噬研究方面的貢獻(xiàn)獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。自噬對(duì)維持物質(zhì)能量的代謝平衡、細(xì)胞穩(wěn)態(tài)具有非常重要的生理意義。自噬的失調(diào)與腫瘤、感染、神經(jīng)退行性等疾病密切相關(guān)[1-3]?；A(chǔ)自噬水平低下往往導(dǎo)致大量集聚的蛋白質(zhì)(如α-突觸核蛋白，β-淀粉樣蛋白，Tau蛋白，Huntingtin蛋白)不能清除，從而引起神經(jīng)元的損傷，導(dǎo)致神經(jīng)退行性的變化[4-6]。因此，自噬在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起到了非常重要的作用。

針灸是我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中的一種防治疾病的手段，通過(guò)對(duì)特定穴位的刺激，調(diào)節(jié)經(jīng)絡(luò)氣血和臟腑的功能，從而達(dá)到防病治病的目的。針灸不僅在緩解疼痛、改善胃腸道功能、改善中風(fēng)偏癱患者的運(yùn)動(dòng)功能障礙等方面療效顯著[7-16]，而且對(duì)神經(jīng)退行性疾病的記憶及行為學(xué)異常具有較好的改善作用[17-20]。近年來(lái)的研究表明，針灸可以調(diào)節(jié)自噬通路，提高自噬水平，這對(duì)神經(jīng)退行性疾病的治療及揭示針灸的作用機(jī)制具有重要的意義。本文就針灸對(duì)自噬的調(diào)節(jié)及對(duì)神經(jīng)退行性疾病的改善作用研究近況作一綜述。

1 細(xì)胞自噬的途徑及調(diào)節(jié)

1.1 自噬的分類(lèi) 自噬是發(fā)生在細(xì)胞內(nèi)的降解過(guò)程，根據(jù)待降解物質(zhì)進(jìn)入溶酶體的方式的不同分為三類(lèi)，即巨自噬(macroautophagy)，微自噬(microautophagy)和分子伴侶自噬(Chaperone-mediated Autophagy，CMA)。巨自噬是胞質(zhì)成分被雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬體(autophagosome)包裹，然后與溶酶體融合形成自噬溶酶體(autolysosomes)進(jìn)行降解的過(guò)程[21-23]，這種自噬要經(jīng)過(guò)比較經(jīng)典的自噬膜的形成，待降解物的包裹及運(yùn)輸，自噬體與溶酶體的融合這樣三個(gè)環(huán)節(jié)，完成內(nèi)容物的降解，自噬調(diào)控通路的分子機(jī)制研究的較為詳細(xì)，通常說(shuō)的自噬就是指巨自噬。微自噬是溶酶體膜自身發(fā)生內(nèi)陷將需降解物質(zhì)進(jìn)行降解的過(guò)程[24]。分子伴侶自噬是分子伴侶蛋白如熱休克蛋白(Hsc70)與靶蛋白形成復(fù)合物，然后與溶酶體膜相關(guān)蛋2A(Lysosomal-associated Membrane Protein 2A，LAMP-2A)結(jié)合進(jìn)入溶酶體進(jìn)行降解的過(guò)程[25]。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了40種調(diào)節(jié)自噬的相關(guān)基因，對(duì)自噬的過(guò)程進(jìn)行調(diào)控。

1.2 自噬的主要降解通路 自噬的發(fā)生是在某些誘導(dǎo)因素存在的情況下發(fā)生，如營(yíng)養(yǎng)缺乏、化學(xué)小分子、錯(cuò)誤折疊的蛋白或物理刺激等誘導(dǎo)自噬體膜的形成，自噬體膜的形成起始于ULK1復(fù)合體(包括ULK1、Atg13、FIP200)的形成，復(fù)合體的形成受依賴(lài)絲氨酸-蘇氨酸激酶(mTOR)的負(fù)調(diào)控和腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)的正調(diào)控，ULK1復(fù)合體與PI3K復(fù)合體一起促使隔離膜形成，在A(yíng)tg4、Atg7、Atg3的作用下使胞質(zhì)中的LC3I向LC3II轉(zhuǎn)化，形成雙層膜的自噬體結(jié)構(gòu)，對(duì)需要降解的底物進(jìn)行包裹，自噬體與溶酶體進(jìn)行融合后進(jìn)行降解，即要經(jīng)過(guò)一個(gè)自噬體-溶酶體的降解途徑。調(diào)節(jié)這個(gè)過(guò)程有兩條通路，一是依賴(lài)mTOR的通路，mTOR通過(guò)阻斷ULK1復(fù)合物的形成對(duì)ULK1進(jìn)行負(fù)調(diào)節(jié)，當(dāng)營(yíng)養(yǎng)缺乏、能量供給不足、生長(zhǎng)信號(hào)減弱時(shí)，mTOR被抑制，自噬通路被激活[26]。二不依賴(lài)于mTOR的通路，即Beclin1通路，在營(yíng)養(yǎng)豐富時(shí)，Beclin1通過(guò)與Bcl-2等結(jié)合，當(dāng)營(yíng)養(yǎng)缺乏時(shí)，二者分開(kāi)，Beclin1通過(guò)與其他相關(guān)與UVRAG、mVps34等因子相互結(jié)合從而激活自噬[27]。

2 細(xì)胞自噬在神經(jīng)退行性病變中的作用

2.1 自噬相關(guān)基因缺失可致神經(jīng)退行性病變 神經(jīng)元細(xì)胞是高度分化、不可再生的細(xì)胞，神經(jīng)元軸突、樹(shù)突的發(fā)育及信號(hào)傳遞過(guò)程需要及時(shí)清除致病的有害物質(zhì)。自噬在維持細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)和能量代謝，細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)具有非常重要的作用，到目前為止，已在酵母中鑒定出40種自噬相關(guān)的Atg，它們?cè)谧允砂l(fā)生的過(guò)程中發(fā)揮著不同的作用。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)敲除小鼠神經(jīng)細(xì)胞中的自噬相關(guān)基因Atg5或Atg7時(shí)，小鼠自噬水平下降，神經(jīng)元細(xì)胞中出現(xiàn)大量的泛素化蛋白包涵體，神經(jīng)元的細(xì)胞結(jié)構(gòu)紊亂，軸突腫脹，出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)退化現(xiàn)象[4，6]，同時(shí)這種小鼠因神經(jīng)退行性的改變而引起運(yùn)動(dòng)能力下降。如果在小鼠中腦黑質(zhì)致密區(qū)或后腦部位條件性的敲除多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞中的Atg7，腦細(xì)胞中會(huì)出現(xiàn)大量的α-突觸核蛋白聚集體和泛素化蛋白聚集體，出現(xiàn)多巴胺能神經(jīng)元的損傷及帕金森的癥狀[28]。另外，Atg7基因的缺失也可以導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞中磷酸化的Tau蛋白堆積，引起神經(jīng)退行性的變化，導(dǎo)致記憶力減退等老年癡呆的癥狀[29]。

2.2 毒性蛋白的過(guò)量表達(dá)、自噬通路障礙引發(fā)神經(jīng)退行性變 在神經(jīng)退行性病變中，多伴隨毒性蛋白的聚集，如帕金森患者腦部有α-突觸核蛋白為主要成分的路易小體，阿爾茨海默病有β-淀粉樣蛋白形成的斑塊，亨廷頓氏舞蹈病有異常的huntingtin蛋白累積，通常自噬可以清除這些毒性蛋白。但當(dāng)這些蛋白的過(guò)表達(dá)或大量蓄積，就會(huì)導(dǎo)致自噬通路障礙從而導(dǎo)致神經(jīng)元損傷，引起神經(jīng)退行性變化。Decressac，M.[30]等研究發(fā)現(xiàn)，在中腦部位注射外源性的腺病毒—α-突觸核蛋白(AAV-α-syn)，使其在多巴胺能神經(jīng)部位過(guò)度表達(dá)，發(fā)現(xiàn)多巴胺能神經(jīng)元中的α-突觸核蛋白和p62表達(dá)量隨著注射時(shí)間的延長(zhǎng)大量蓄積，核轉(zhuǎn)錄因子(transcription Factor EB，TFEB)水平降低，自噬通路出現(xiàn)障礙，多巴胺能神經(jīng)元出現(xiàn)損傷。而給小鼠注射自噬誘導(dǎo)劑Rapamysin治療后，TFEB明顯上調(diào)，α-突觸核蛋白和p62表達(dá)量下降，小鼠的多巴胺能神經(jīng)元的損傷得到修復(fù)。將Beclin1用慢病毒導(dǎo)入α-突觸核蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠腦細(xì)胞，可以提高小鼠的自噬水平，加速α-突觸核蛋白的清除，從而使腦部神經(jīng)退行性變化得到改善[31]。

阿爾茨海默病患者的腦部淀粉樣蛋白增多，而自噬相關(guān)蛋白Beclin1的水平降低，研究發(fā)現(xiàn)在表達(dá)人類(lèi)淀粉樣蛋白前體的小鼠，如果減少Beclin1的表達(dá)β-淀粉樣蛋白增多并在細(xì)胞外累積，引起小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)超微結(jié)構(gòu)的異常，出現(xiàn)神經(jīng)退行性病變，而利用慢病毒增加Beclin1的表達(dá)時(shí)，可以減少β-淀粉樣蛋白的形成和減輕對(duì)神經(jīng)元的損傷[32]。此外，一些化學(xué)性的損傷，如MPTP所致的帕金森小鼠，同樣出現(xiàn)了因溶酶體損傷所致的自噬-溶酶體通路的障礙，導(dǎo)致α-突觸核蛋白的累積，多巴胺能神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能的異常，給予自噬的誘導(dǎo)劑雷帕霉素治療后，溶酶體膜的通透性改善，自噬-溶酶體通路恢復(fù)，神經(jīng)元的損傷也得到修復(fù)[33]。

由此可見(jiàn)，自噬水平降低，毒性蛋白容易聚集，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞退行性變化，通過(guò)藥物或轉(zhuǎn)基因手段提高自噬水平，有利于這些毒性蛋白的清除，有利于保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受損傷，這為神經(jīng)退行性疾病的治療提供了一個(gè)新的思路。

3 針灸對(duì)自噬水平的調(diào)節(jié)

自噬不僅受相關(guān)的基因調(diào)控，同時(shí)也可以受化學(xué)性的小分子或藥物(如雷帕霉素，3-MA，氯喹等)抑制或激活。近年來(lái)，物理因素如運(yùn)動(dòng)、機(jī)械力刺激激活的自噬過(guò)程引起了很大關(guān)注[34-35]。特別是，針灸作為一種特殊的機(jī)械力刺激，對(duì)自噬具有明顯的調(diào)控作用[36-37]。

3.1 針灸上調(diào)神經(jīng)退行性病變的自噬水平 本文作者的研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上首次采用帕金森小鼠模型研究了針灸對(duì)自噬過(guò)程的調(diào)控。在帕金森病患者和動(dòng)物模型中，基礎(chǔ)自噬水平降低、自噬通路障礙，從而導(dǎo)致α-突觸核蛋白不能及時(shí)清除。因此，患者和動(dòng)物通常出現(xiàn)多巴胺能神經(jīng)元受損，運(yùn)動(dòng)能力下降[18,21,33]。我們的研究表明，針灸陽(yáng)陵泉穴可以調(diào)節(jié)帕金森小鼠模型溶酶體的功能，通過(guò)與自噬相關(guān)途徑改善其運(yùn)動(dòng)能力[36]。進(jìn)一步的研究驗(yàn)證了針灸陽(yáng)陵泉穴可以調(diào)節(jié)了小鼠的自噬—溶酶體通路，從而保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元，改善帕金森小鼠的運(yùn)動(dòng)能力[37]。在帕金森小鼠模型中，溶酶體的功能受到了損傷，出現(xiàn)大量的自噬小體和α-突觸核蛋白的累積。而針刺陽(yáng)陵泉穴治療2周后，小鼠腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元的溶酶體膜蛋白表達(dá)顯著上調(diào)，受阻斷的自噬—溶酶體通路獲得修復(fù)。特別是，自噬水平的上調(diào)抑制了帕金森癥的標(biāo)志性病理蛋白，α-突觸核蛋白(α-synuclein)在小鼠腦內(nèi)的積累。隨著自噬水平的恢復(fù)，小鼠的多巴胺能神經(jīng)元損傷獲得改善、多巴能神經(jīng)元的活力和運(yùn)動(dòng)行為學(xué)能力得到顯著提升。研究也表明，這種針刺誘導(dǎo)的自噬水平上調(diào)不依賴(lài)于常規(guī)的mTOR通路?；瘜W(xué)藥物誘導(dǎo)自噬往往依賴(lài)于mTOR通路從而導(dǎo)致各種不良反應(yīng)。針灸誘導(dǎo)自噬的這個(gè)特點(diǎn)為針灸的低不良反應(yīng)提供了科學(xué)證據(jù)。

針灸也同樣可以上調(diào)阿爾茨海默病的自噬水平，促進(jìn)腦部β淀粉樣蛋白的降解，抑制神經(jīng)退行性的變化。朱等人發(fā)現(xiàn)[38]，電針百會(huì)和涌泉可以上調(diào)阿爾茨海默病大鼠的自噬調(diào)節(jié)蛋白Beclin1的水平，降低凋亡相關(guān)蛋白P53的表達(dá)，從而抑制了Aβ1-40淀粉樣蛋白對(duì)神經(jīng)元的損傷。Guo等用電針刺激百會(huì)和腎俞穴可以改善Aβ1-40所致的阿爾茨海默氏大鼠的記憶能力，對(duì)神經(jīng)元具有保護(hù)作用，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這種作用與電針調(diào)節(jié)了AD大鼠的自噬水平有關(guān)[39]。AD模型組的自噬相關(guān)蛋白LC3II/LC3I的比例和Beclin1的蛋白表達(dá)明顯下降，經(jīng)過(guò)電針治療的AD大鼠LC3II/LC3I的比例和Beclin1的蛋白表達(dá)上升，記憶能力得到改善。而給予自噬阻斷劑3-MA抑制自噬通路，同時(shí)給予電針的組，卻沒(méi)有出現(xiàn)此變化，表明電針通過(guò)調(diào)節(jié)上調(diào)自噬水平抑制AD大鼠的神經(jīng)退行性變化。王豐等人[40]電針百會(huì)、大椎、足三里、腎俞穴位治療SAMP8老年癡呆小鼠，發(fā)現(xiàn)電針可以上調(diào)SAMP8小鼠的Beclin1水平，改善記憶功能。

3.2 針灸抑制腦部缺血再灌注損傷中的過(guò)度自噬 自噬是一把雙刃劍：當(dāng)自噬水平低下時(shí)，一些有害物質(zhì)和毒性蛋白不能清除，損傷神經(jīng)元細(xì)胞；相反，過(guò)度的自噬會(huì)加速神經(jīng)元的損傷，如腦缺血再灌注，可以對(duì)神經(jīng)元造成急性損傷，在這過(guò)程中自噬被過(guò)度激活，引起神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡，如果用藥物或其他方法抑制過(guò)度的細(xì)胞自噬，對(duì)神經(jīng)元具有保護(hù)作用。Wu等研究發(fā)現(xiàn)[41]，電針百會(huì)穴，減少了因腦缺血再灌注引起的細(xì)胞凋亡，而這種作用是因?yàn)橐种屏俗允桑谌毖俟嘧⒔M，缺血部位組織的LC3II/LC3I比例和Beclin1的表達(dá)明顯升高，細(xì)胞凋亡增多，而電針下調(diào)了LC3II/LC3I比例和Beclin1水平，細(xì)胞凋亡減少。Liu等[42-43]也得到了相似的結(jié)果，進(jìn)一步證明這種自噬的下調(diào)是通過(guò)調(diào)節(jié)m-TORC1-ULK1-Beclin1通路，電針促進(jìn)了m-TORC1的表達(dá),從而抑制了ULK1的表達(dá)，下調(diào)了Beclin1的表達(dá),抑制自噬水平，減輕了細(xì)胞凋亡，保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞。牛明明等人[44]發(fā)現(xiàn)百會(huì)透曲鬢可以抑制LC3A/B的表達(dá)，下調(diào)自噬水平，減輕腦出血大鼠模型的腦損傷。

4 總結(jié)及展望

自噬是細(xì)胞質(zhì)量控制的一個(gè)重要過(guò)程。隨著對(duì)自噬相關(guān)調(diào)控基因及調(diào)控通路研究的不斷深入，自噬相關(guān)疾病的研究日益增多。尤其在神經(jīng)退行性疾病病變過(guò)程中，自噬起著非常重要的作用。因而，對(duì)自噬水平的調(diào)控成為治療神經(jīng)退行性疾病的一個(gè)新的思路，也為對(duì)針灸作用機(jī)制的探討指出了一個(gè)新的方向。研究發(fā)現(xiàn)了針灸可以調(diào)節(jié)自噬的分子機(jī)制，可以通過(guò)調(diào)控自噬通路，上調(diào)自噬水平。盡管針灸調(diào)節(jié)自噬的研究目前只是一個(gè)開(kāi)端，在調(diào)控自噬的具體通路和環(huán)節(jié)方面還需要作更多具體深入的研究，然而針灸治療的很多卓越特性已經(jīng)可以從自噬機(jī)制角度得到闡釋。例如，針灸可以通過(guò)腿部扎針而誘導(dǎo)腦部自噬水平的提高，這避免了常規(guī)藥物要穿越血腦屏障的困難。更為可貴的是，針灸不僅可以上調(diào)較低的自噬水平，而且可以抑制過(guò)度的自噬，起到了雙向調(diào)節(jié)作用。這種特殊的效應(yīng)是其他誘導(dǎo)和抑制自噬的藥物無(wú)法比擬的，為綠色醫(yī)療提供了新的思路。

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(2016-12-07收稿 責(zé)任編輯：洪志強(qiáng))

Regulating Effect of Acupuncture on Autophagy and Its Applications in Neurodegenerative Diseases

Lin Chenglie1,2, Tian Tian2, Wu Huangan3, Zhou Yi1, Sun Yanhong2, Wang Lihua2,Hu Jun2, Fan Chunhai2

(1BasicMedicalCollege,ChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine,Chengdu610075,China; 2Shanghai,CASKeyLaboratoryofInterfacialPhysicsandTechnology,ShanghaiInstituteofAppliedPhysics,ChineseAcademyofSciences,Shanghai201800,China; 3ShanghaiInstituteofAcupunctureMoxibustionandMeridian,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200030,China)

Acupuncture is an important treatment of traditional Chinese medicine (TCM) by mechanically stimulating specific acupoints with fine needles, which can be used for treatment of neurodegenerative diseases (e.g. Parkinson′s disease, PD; Alzheimer′s disease, AD; Huntington′s disease, HD). Despite its well-documented efficacy, its biological basis remains largely elusive. Recent studies showed that acupuncture can up-regulate the autophagy level to promote the clearance of aggregated proteins, which can relieve symptoms of neurodegenerative diseases. Autophagy is the orchestrated bulk degradation of damaged organells, misfolded or aggregated proteins. It is an intracellular recycling system that functions during basal conditions in organelle and protein quality control. Loss of basal autophagy in the central nervous system is closely related to age-related neurodegeneration as seen PD, AD, HD. This paper summarized the studies on the regulating effect of acupuncture on the autophagy level in neurodegenerative diseases, and provided perspective for elucidating the molecular mechanism of acupuncture.

Acupuncture; Autophagy; Neurodegenerative diseases

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(編號(hào)：11575278；21675167)

林承列(1987.10—)，男,成都中醫(yī)藥大學(xué)，碩士研究生，研究方向：針灸延緩衰老的分子機(jī)制研究

孫艷紅(1976.05—)，女,副研究員,碩士研究生導(dǎo)師,研究方向：針灸對(duì)神經(jīng)退行性疾病的作用機(jī)制研究,E-mail：sunyanhong@sinap.ac.cn

R245

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.12.012