鞠 雷　李汝春　李 舫?。ㄉ綎|畜牧獸醫(yī)職業(yè)學(xué)院　山東 濰坊　261061）

?

中藥“十八反”的研究進(jìn)展

鞠 雷李汝春李 舫*（山東畜牧獸醫(yī)職業(yè)學(xué)院山東 濰坊261061）

在中藥配伍中，十八反被認(rèn)為是配伍禁區(qū)。從古至今有許多反藥配伍的先例，并取得了良好的療效。因此十八反的研究變成中醫(yī)藥研究中的熱點(diǎn)，許多人從事這方面的研究，并且取得了大量有意義的研究成果。本文總結(jié)了以前的研究成果，較全面的闡述十八反的研究現(xiàn)狀，為以后十八反的研究提供幫助。

古人將藥味之間的反應(yīng)歸納為七種，稱之為“七情”。中藥十八反是中藥藥性理論的重要組成部分，是中藥七情“相反”這一配伍的具體體現(xiàn)。中藥十八反是中藥藥性理論的重要組成部分，自《蜀本草》首先提出“相反者十八種”以后，各重要本草皆有引用，成為著名的配伍禁忌?！吨袊幍洹?963至1995年5個(gè)版本，除對個(gè)別相反藥味的范圍略有改動(dòng)外，均收載了十八反的內(nèi)容。張仲景在《傷寒論》中應(yīng)用許多反藥配伍疾病防治。陳氏搜集、分析了《普濟(jì)方》、《全國中成藥處方集》的資料，發(fā)現(xiàn)含十八反的內(nèi)服成藥處方達(dá)411首之多。十八反是現(xiàn)代藥性理論爭議最多的問題，爭議的焦點(diǎn)主要集中在其作為配伍禁忌的合理性，直至近期仍有人呼吁應(yīng)為十八反平反。劉源等（1989）對明清以來的20312個(gè)臨床醫(yī)案進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，反藥應(yīng)用486個(gè)，占2.93%，說明十八反不是絕對的配伍禁忌。對于“十八反”的研究，不能只著重于藥物間相反問題的研究，藥物間相畏、相惡關(guān)系及藥食相反、炮制等方面研究也很重要。有藥理實(shí)驗(yàn)證明∶有的相反組對可能干擾或妨害組對內(nèi)藥物的某些藥效，也有可能在方劑中干擾或妨害方劑的某些藥效。人們多從毒理學(xué)、藥理學(xué)、病理?xiàng)l件下、物質(zhì)基礎(chǔ)以及制劑和給藥方式等方面去研究。

1　毒理研究

在毒性研究方面中藥十八反報(bào)道較多，急性毒性實(shí)驗(yàn)是其中之一。有實(shí)驗(yàn)用小鼠一次給藥連續(xù)觀察3d，計(jì)算半數(shù)致死量（LD50），結(jié)果表明芫花、海藻、大戟分別與甘草配伍，LD50較其單藥對照組相應(yīng)下降，毒性增強(qiáng)［1］；制烏頭與姜半夏配伍其毒力超過或相當(dāng)于兩倍量單藥［2］。黃文權(quán)等對甘遂、大戟、海藻、芫花與甘草配伍進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，連續(xù)給藥7天后檢測肝功、腎功及心肌酶譜，同時(shí)做肝、腎及心臟組織病理切片，并觀察實(shí)驗(yàn)動(dòng)物各系統(tǒng)癥狀指征，結(jié)果相反藥物配伍后存在一定的毒副作用，表現(xiàn)為配伍藥物對實(shí)驗(yàn)大鼠循環(huán)、消化、神經(jīng)系統(tǒng)有不同程度的損害，可導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)動(dòng)物ALT升高、心肌酶譜各項(xiàng)指標(biāo)異常變化。甘草配甘遂、甘草配芫花可導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)動(dòng)物心率加快，大部分配伍藥物組對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物各系統(tǒng)的損害及對臟器組織、血管、肝功、心肌酶譜等的影響較單味藥組增強(qiáng)［3］。甘草和甘遂配伍后灌胃大鼠，發(fā)現(xiàn)配伍組對大鼠心、肝功能有明顯影響，而對腎功能無影響，對大鼠心、肝、腎組織形態(tài)有較輕微影響，但屬可逆性改變，甘草、甘遂同用后有一定的副作用［4］。

2　藥理研究

有報(bào)道認(rèn)為十八反藥物不宜配伍是由于相反藥物的主要成分藥理作用相互增強(qiáng)或相反［5］或者產(chǎn)生了某種理化變化而產(chǎn)生或增強(qiáng)毒性。程洪生等［6］對甘草與海藻1∶2配伍對甲狀腺激素和抗體的影響進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示二者配伍可使甲狀腺微粒體（TMA）抗體和甲狀腺球蛋白（TGA）明顯降低?？贵w減少可能減輕對甲狀腺細(xì)胞的殺傷，對于伴有甲狀腺抗體特別是TMA增高的自身免疫性甲腺炎、慢性侵襲性纖維性甲狀腺炎等，二者配伍可作為甲狀腺激素的短期替代療法或不能耐受激素者。有報(bào)道認(rèn)為十八反藥物不宜配伍是由于相反藥物的主要成分藥理作用相互增強(qiáng)或相反，或者產(chǎn)生了某種理化變化而產(chǎn)生或增強(qiáng)毒性［5］。張騰等［7］研究甘遂甘草合劑抗腫瘤的藥理效應(yīng)。通過測量瘤重和抑瘤率，并結(jié)合病理學(xué)觀測，表明甘遂甘草合劑對S180和HAC實(shí)體瘤有明顯的抑制作用，抑瘤率大于30%。各給藥組瘤組織壞死明顯比模型組重，大多見成片或大片壞死，大劑量組瘤組織周圍淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤增多。推測甘草甘遂合劑抑瘤作用可能與其相反相激機(jī)體免疫系統(tǒng)功能有關(guān)。

3　病理?xiàng)l件下研究

有人認(rèn)為十八反的表現(xiàn)應(yīng)該具有一定的條件性，限定于專屬的病理生理?xiàng)l件，廣泛的增加毒性未必是十八反的普遍規(guī)律。高曉山主持的十八反研究組系統(tǒng)地觀察了病、生理?xiàng)l件下十八反的配伍結(jié)果，發(fā)現(xiàn)對于健康家兔，烏頭、白蘞煎劑合用，未見毒性明顯增強(qiáng)，但在高血鈣病理模型上，兩藥合用，可引起多數(shù)動(dòng)物發(fā)生心房纖顫，單給烏頭或白蘞，在同樣高血鈣模型上，均未見心房纖顫。也有的學(xué)者觀察甘遂和甘草配伍在病、生理?xiàng)l件下也呈現(xiàn)出不同的結(jié)果。在健康小鼠和家兔上應(yīng)用表現(xiàn)毒性增加，且甘草的劑量越大，毒性越強(qiáng)，但對急性肝損傷家兔，則不出現(xiàn)明顯的毒副反應(yīng)［8］。

4　物質(zhì)基礎(chǔ)

中藥發(fā)揮毒效和藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)是其所含的化學(xué)成分。金恩波等將甘草、芫花、海藻分煎后，采用腹腔注射芫花或海藻煎劑，皮下注射甘草煎劑，同樣看到隨著甘草劑量增加，芫花的毒性隨之增加。由此推論上述毒性增加，不是由于混煎引起的物理化學(xué)變化，可能是藥物進(jìn)入動(dòng)物機(jī)體后產(chǎn)生相互作用的結(jié)果［1］。陳稀琛［9］研究發(fā)現(xiàn)甘草酸與甘遂甾萜類形成復(fù)合物，其毒性與相同生藥比臨給藥前混合無顯著差異，原因與復(fù)合物的易溶性以致產(chǎn)生甘草酸與甘遂甾萜的溶出作用有關(guān)。李煥榮等報(bào)道，北沙參與藜蘆混合后化學(xué)成分基本上沒有變化，說明二藥體外混合，沒有產(chǎn)生新的化合物，也沒有增加藜蘆的溶出率。而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)二藥配合毒性明顯增加，可能是混合后主體內(nèi)各種酶、酸、堿的影響［8］。蔞、貝、蘞、芨等藥材中含酸性成分，與烏頭合煎可使水煎劑中次烏頭堿含量增高，其原因有∶次烏頭堿與酸性成分結(jié)合生成生物堿鹽，促使生物堿從生藥中溶出；次烏頭堿與酸結(jié)合成生物堿鹽后抗熱破壞作用增強(qiáng)，使其在水煎劑中的含量增高［10］。以上實(shí)驗(yàn)證實(shí)，某些十八反組對藥物配伍后，毒性成分不是簡單的加合，有可能發(fā)生一定的化學(xué)變化導(dǎo)致藥效的變化，其中也不排除體內(nèi)因素對溶出率的影響。

5　制劑和給藥方式

有文獻(xiàn)報(bào)道，中藥復(fù)方的煎煮法不同，會對藥效帶來影響。金恩波等采用口服、腹腔注射和皮下注射三種給藥方式進(jìn)行研究，結(jié)果芫花與甘草合煎劑不論口服還是腹腔注射，芫花毒性均隨甘草劑量增加而增加，腹腔注射芫花單煎劑，皮下注射甘草煎劑印證了同樣結(jié)果。甘草、海藻分煎合劑對肝藥酶無誘導(dǎo)作用，而合煎劑有誘導(dǎo)作用［11］；芫花與甘草無論分煎、合煎，芫花毒性均隨甘草劑量增加而增加，與煎藥方式無關(guān)［1］。李居林等［12］在十八反研究中，灌胃小鼠湯劑和合劑兩種劑型，觀察死亡情況。結(jié)果看出合劑組毒性大于湯劑組，隨著劑量增大，小鼠全部死亡。

6　十八反代謝的分子機(jī)制

反是藥物之間的相互作用，細(xì)胞色素酶主要應(yīng)用于研究藥物之間的作用，將二者聯(lián)系起來，應(yīng)用酶作為一種工具來進(jìn)行十八反的研究。王宇光等［13］利用灌胃大鼠來研究中藥十八反中人參與藜蘆合用對P450同工酶在酶活性及mRNA水平的調(diào)控作用，結(jié)果顯示人參與藜蘆合用可明顯降低P450蛋白含量，在mRNA水平上，藜蘆可誘導(dǎo)CYP2C11的基因表達(dá)，與人參合用后卻使得CYP2C11的表達(dá)下降。藜蘆與人參配伍誘導(dǎo)了CYP1A1的表達(dá)。人參可抑制CYP2B1/22的基因表達(dá)，與藜蘆合用后卻明顯誘導(dǎo)了CYP2B1/2的表達(dá)，人參與藜蘆合用后也明顯誘導(dǎo)了CYP3A1的表達(dá)。肖成榮等［14］研究中藥十八反中半夏、貝母、栝樓、白蘞、白及配伍烏頭對大鼠肝細(xì)胞色素P450酶含量的影響，應(yīng)用紫外分光光度法進(jìn)行測量，結(jié)果表明配伍組與其相應(yīng)單藥組比較可顯著降低P450酶含量。CYP含量的變化，可以對藥物的代謝產(chǎn)生影響，可能導(dǎo)致藥物的藥效及毒性的改變。為了研究甘遂配伍甘草的作用機(jī)制，用Western blot、RT-PCR和高效液相色譜測量CYP2E1的含量、mRNA的量以及活性，結(jié)果顯示甘遂組、甘草組和甘遂甘草配伍組均明顯誘導(dǎo)大鼠肝臟CYP2E1的表達(dá)與活性上升，并發(fā)現(xiàn)甘草組和甘遂甘草配伍組對CYP2E1活性的誘導(dǎo)作用顯著高于甘遂組。甘遂可能通過誘導(dǎo)肝臟CYP2E1的表達(dá)與活性上升，促使其所含的前致癌物質(zhì)和前毒物轉(zhuǎn)化成為致癌物和毒物，導(dǎo)致對機(jī)體的毒性作用；甘遂甘草配伍使用時(shí)，甘草對CYP2E1活性的誘導(dǎo)能力更強(qiáng)，故而甘草可促進(jìn)甘遂所含前致癌物質(zhì)和前毒物轉(zhuǎn)化成為致癌物和毒物的過程，并導(dǎo)致對機(jī)體毒性作用的增強(qiáng)，從而表現(xiàn)出“十八反”中藥物配伍禁忌的特征［15］。CYP3A2是存在于大鼠肝臟中的重要藥物代謝酶，研究甘草和甘遂配伍對CYP3A2的影響，從側(cè)面研究十八反機(jī)制。甘遂單用組不論mRNA水平、蛋白表達(dá)和酶活性方面均高于其它組。甘草可以通過抑制CYP3A2使有毒中藥甘遂的毒性成分代謝減慢，容易蓄積而導(dǎo)致毒性反應(yīng)表現(xiàn)明顯，說明甘遂和甘草存在著基于藥物代謝酶的藥物相互作用［16］。

目前，對中藥“十八反”的研究尚不夠全面，十八反不是絕對禁忌，也絕非安全的配伍，在臨床使用時(shí)，需根據(jù)不同個(gè)體，不同病證謹(jǐn)慎使用。我們有必要借助多學(xué)科及現(xiàn)代高科技手段對其深入研究，在總結(jié)前人實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，把研究引向深入，敢于闖入相反中藥的“禁區(qū)”。在試驗(yàn)研究中，我們必須遵循中醫(yī)理論，突出中醫(yī)藥特色，推動(dòng)中藥方劑配伍理論的發(fā)展。通過人們的努力，中藥十八反必將得到科學(xué)的闡明，其作用機(jī)理和物質(zhì)基礎(chǔ)的“黑匣子”必將被揭開，從而為中藥臨床合理用藥提供科學(xué)的依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

［1］ 金恩波， 姜名瑛， 黃啟福. 中藥十八反的藥理研究［J］. 中成藥研究，1982， 2∶ 28-31.

［2］ 張作舟， 劉啟旺， 朱懷寧. 中藥十八反配伍實(shí)驗(yàn)研究［J］. 中藥通報(bào). 1983， 8（4）∶ 33-34.

［3］ 黃文權(quán)， 程相嶺， 肖鴻. 中藥十八反中部分禁忌中藥的毒理實(shí)驗(yàn)研究［J］. 成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)， 2001， 24（1）∶ 45-47.

［4］ 黃文權(quán)， 程相嶺， 肖鴻. 甘草甘遂伍用對大鼠心肝腎功能及形態(tài)的影響［J］.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)， 2001， 23（12）∶ 1439-1441.

［5］ 傅毓玲，吳志明，顏善明. 淺談“十八反、十九畏”中藥配伍禁忌［J］.湖北中醫(yī)雜， 1999， 21（7）∶ 326.

［6］ 程洪生，黃仁福. 海藻甘草對甲狀腺激素和抗體的影響［J］. 中國藥理通訊， 1994， 11（1）∶ 16.

［7］ 張騰，陳瑜. 甘遂甘草合劑抗腫瘤的實(shí)驗(yàn)研究［J］. 中醫(yī)藥研究，1999， 15（3）∶ 41-42.

［8］ 高曉山， 陳馥馨， 劉源. 中藥十八反研究［M］. 北京∶ 中醫(yī)古籍出版社， 1991. 303， 150， 173， 288.

［9］ 陳希琛. 甘草反甘遂及其分子復(fù)合物［J］. 中成藥研究， 1984（5）∶ 41. ［10］ 翁小剛， 聶淑琴， 黃璐琦. HPLC測“半蔞貝蘞芨攻烏”中烏頭與其它諸藥合煎前后次烏頭堿的含量變化［J］. 中國藥學(xué)雜志， 2004， 39（1）∶57-59.

［11］ 許立， 孫曉進(jìn)， 王志剛. 甘草海藻及其相伍用對小鼠肝藥酶的影響［J］. 遼寧中醫(yī)雜志，1998， 25（2）∶ 84-85.

［12］ 李居林， 段育華， 萊萌. 淺談中藥+八反實(shí)驗(yàn)與劑型的關(guān)系［J］. 長春中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 1995， 11（47）∶ 55.

［13］ 王宇光， 高月， 柴彪新. 人參、藜蘆合用對大鼠肝p450酶活性及mRNA表達(dá)的調(diào)控作用［J］. 中國中藥雜志， 2004， 29（4）∶ 366-370.

［14］ 肖成榮， 陳鵬， 王宇光. 半樓貝蘞及配伍烏頭對大鼠肝細(xì)胞色素P450酶含量的影響［J］. 天津中醫(yī)藥， 2004， 21（4）∶ 311-314.

［15］ 代方國， 羅仁， 王宇光. 甘遂配伍甘草對大鼠肝臟CYP2E1表達(dá)及活性的影響［J］. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)， 2005， 27（8）∶ 742-744.

［16］ 代方國， 羅仁， 王宇光. 甘遂配伍甘草對大鼠肝臟CYP3A2影響［J］. 第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)， 2005， 26（10）∶ 951-953.

中圖分類號：S853.91

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1007-1733（2016）06-0069-03

基金項(xiàng)目：山東省現(xiàn)代農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系家禽創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)建設(shè)項(xiàng)目（SDAIT-13-011-05）

*通訊作者

收稿日期：（2016-03-17）