陳宵瑜　綜述，楊長青　審校

肝纖維化發(fā)生機制研究新進展*

陳宵瑜綜述，楊長青審校

肝纖維化是一種肝內(nèi)彌漫性細胞外基質(zhì)（ECM）過度沉積的病理過程，是多種慢性肝臟疾病進展為肝硬化的共同反應。ECM主要來源于肝星狀細胞（HSC），且HSC的激活是肝纖維化發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)。本文主要探討了HSC的激活機制在肝纖維化發(fā)生過程中的作用，并結(jié)合肝實質(zhì)細胞、其他非實質(zhì)細胞以及各種促纖維化因子的作用對肝纖維化的發(fā)生機制進行了總結(jié)。本文還闡述了腸道菌群失調(diào)和微小RNA的異常表達在肝纖維化發(fā)生中的意義。

肝纖維化；發(fā)生機制；細胞外基質(zhì)；腸道菌群失調(diào)；微小RNA

【Abstract】Liver fibrosis is a pathological process characterized by intrahepatic diffuse excess deposition of extracellular matrix（ECM），which is also a common response occurred in the progression of varied chronic liver disease to cirrhosis.As ECM is mainly secreted by hepatic stellate cells（HSC）and its activation process is the central part of liver fibrosis development.In thisreview，wewillsummarizethemechanismofHSCactivationincombinationwiththerolesofhepatocytes，other non-parenchymal cells and various profibrogenic cytokines.This paper will also describe the significance of intestinal flora alteration and aberrant expression of microRNAs in the development of liver fibrosis.

【Key words】Liver fibrosis;Pathogenesis；Hepatic stellate cell；Extracellular matrix；Intestinal flora alteration；MicroRNAs

肝纖維化是各類致病因素引起肝臟發(fā)生損傷-修復反應的結(jié)果，其主要病理改變?yōu)楦蝺?nèi)彌漫性細胞外基質(zhì)（Extracellular matrix，ECM）的過度沉積，是多種慢性肝病向肝硬化進展的共同反應[1]。近幾十年來，相關研究已經(jīng)明確，肝纖維化甚至是早期肝硬化是可以逆轉(zhuǎn)的[2]。ECM合成與降解的穩(wěn)態(tài)失衡是肝纖維化時肝組織發(fā)生的主要可逆性病理改變[2]，在肝臟內(nèi)有多種促纖維化細胞，如肝星狀細胞（Hepatic stellate cell，HSC）、匯管區(qū)成纖維細胞（Portal fibroblasts，PF）以及血管平滑肌細胞（Vascular smooth muscle cells，VSMCs）等[3]，可分化為肌成纖維細胞（Myofibroblast，MFB），從而分泌大量膠原纖維，形成肝纖維化。其中，HSC已證實是ECM的主要來源，且HSC激活并轉(zhuǎn)化為MFB是肝纖維化發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)[1]。因此，本文主要探討HSC激活的分子機制，并結(jié)合肝實質(zhì)細胞、其他非實質(zhì)細胞以及各種致纖維化介質(zhì)的作用對肝纖維化的發(fā)生機制進行總結(jié)。此外，本文還闡述了腸道菌群失調(diào)和微小RNA（MicroRNAs，miRNAs）的異常表達在肝纖維化發(fā)生中的意義。

1　肝星狀細胞

在正常情況下，HSC處于靜息狀態(tài)或未激活狀態(tài)，在其核周圍有許多視黃醇脂滴，是星狀細胞未被激活的標志[4]。靜息狀態(tài)下的HSC不合成或合成少量的ECM，當各種致病因素造成肝臟損傷時，HSC中的視黃醇脂滴減少，細胞被激活分化為MFB[5]，具有可收縮性、促炎效應以及促纖維化的特性[6]，可以合成并分泌多種ECM成分，如α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin，α-sma），I型和III型膠原蛋白等[7]，并能正反饋調(diào)節(jié)肌纖維母細胞的增殖[8]。除了ECM，HSC還能合成降解ECM的基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMPs）以及能使其失活的組織金屬蛋白酶抑制劑（Tissue inhibitor of matrix metalloproteinases，TIMPs），這兩者之間的平衡是影響ECM沉積或降解的關鍵。研究發(fā)現(xiàn)，在肝纖維化過程中，TIMPs的表達量明顯增加，而TIMPs的持續(xù)表達可以抑制MMPs的活性[9，10]，這種變化使得膠原纖維的降解減少，最終導致細胞外基質(zhì)沉積。此外，TIMPs和MMPs在肝組織的不同部位可發(fā)生差異性表達，使膠原纖維的分布呈特征性改變[11，12]。

HSC至少有三種自分泌或旁分泌形式：①HSC被激活時可引起轉(zhuǎn)化生長因子-β1（Transforming growth factor-β，TGF-β1）的分泌和細胞自身的活化，TGF-β1又可刺激HSC產(chǎn)生更多的TGF-β1，使其轉(zhuǎn)化為肌纖維母細胞并分泌膠原纖維。此外，TGF-β1一方面與肝細胞膜上TGF-β受體結(jié)合促進肝細胞的凋亡，另一方面抑制HSC產(chǎn)生肝細胞生長因子，起到抑制生長的作用[13]；②血小板衍生因子（Platelet derived growth factor，PDGF）是目前發(fā)現(xiàn)的使肝星狀細胞增殖最有效的細胞因子[13]，由兩條高度同源的A鏈和B鏈組成，其中PDGF-BB對HSC的增殖作用最強。PDGF一方面能直接使HSC增殖分泌大量ECM，另一方面能夠促進TIMPs的合成以及抑制MMPs的活性[14]；③HSC的旁分泌包括其與肝竇血管內(nèi)皮細胞之間的相互作用。各種致病因素導致肝竇血管內(nèi)皮細胞受損后，后者可以分泌內(nèi)皮素（Endothelin，ET），與HSC表面的內(nèi)皮素受體結(jié)合并介導其收縮和擴散，刺激膠原蛋白的合成和分泌，從而促進纖維化的進展[15]。HSC的旁分泌作用表現(xiàn)為其受到ET刺激后本身也分泌ET，并反過來又刺激血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生ET。

HSC活化時主要信號通路的作用機制有TGF-β1/Smad途徑[1]。Smad蛋白是TGF-β1的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導分子，分為受體型、通用型和抑制型三類。受體型Smad蛋白可在HSC活化后被TGF-β1激活形成復合物，將其轉(zhuǎn)入核內(nèi)，與各種轉(zhuǎn)錄因子相結(jié)合，從而調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄活化。通用型Smad蛋白是TGF-β必要的信號中轉(zhuǎn)分子。抑制型Smad蛋白可與受體型蛋白競爭結(jié)合TGF-β1型受體，阻斷后者轉(zhuǎn)位進入細胞核內(nèi)的過程及信號轉(zhuǎn)導，從而起到抑制肝纖維化進展的作用。因此，通過上調(diào)抑制型Smad蛋白可以用于治療肝纖維化[16，17]。TGF-β1與各型Smad蛋白之間的相互作用，在正常狀態(tài)以及病理狀態(tài)下發(fā)揮了重要的生物學效應，深入探究其機制有望為治療肝纖維化提供更為有效的方法。

HSC活化時的信號通路還包括過氧化物酶體增殖物激活受體γ（Peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）通路、瘦素（Leptin）通路、整合素（Integrin）通路等。PPARγ是核激素受體超家族成員PPAR的一個亞型[18]，在多種生理病理過程（如脂代謝、糖代謝、炎癥反應等）中發(fā)揮重要作用[19，20]。研究發(fā)現(xiàn)，隨著HSC活化程度的增加，PPARγ的表達水平不斷下降[21-23]，PPARγ激動劑能抑制HSC增殖，并通過抑制抗凋亡因子Bcl-2的表達以及促進促凋亡因子Bax的表達來誘導HSC凋亡，從而降低α-SMA和I型膠原的表達量，延緩肝纖維化的進展。因此，激活PPARγ通路可能是治療肝纖維化的一個新的方向。瘦素是一類由脂肪細胞內(nèi)的肥胖基因編碼的激素，具有廣泛的生物學效應，參與了胰島素的釋放、脂肪的合成和分解、炎癥反應、腫瘤生長等過程[24～26]。在肝纖維化中，活化的HSC參與了瘦素的合成與分泌[27]，而瘦素又可以促進HSC的增殖并抑制凋亡，誘導HCS合成TIMP1，從而促進肝纖維化的發(fā)展。瘦素對HSC的作用可能是通過肝竇血管內(nèi)皮細胞和枯否細胞（Kupffer cells）來實現(xiàn)的[28]。

2　免疫細胞

肝臟內(nèi)的免疫細胞主要是肝巨噬細胞，即枯否細胞，位于內(nèi)皮細胞的竇腔面或游離于竇周間隙內(nèi)[29]。肝枯否細胞的免疫作用主要是抗細菌、內(nèi)毒素血癥及病毒感染，是防御抗原經(jīng)門脈系統(tǒng)進入宿主的第一道防線[29]。在肝纖維化的形成中，枯否細胞起到了調(diào)控組織和基質(zhì)修復，以及肝細胞和HSC增殖的作用。目前認為，肝臟受損后，肝細胞發(fā)生凋亡或壞死能激活枯否細胞，后者通過釋放多種細胞因子或炎性介質(zhì)（如TGF-β、白細胞介素（Interleukin，IL）、腫瘤壞死因子等），促進HSC的活化、增殖、遷移和存活等過程[30]，產(chǎn)生大量的ECM?？莘窦毎麑SC的旁分泌激活作用是肝纖維化形成的中心通路。枯否細胞還是活性氧（Reactive oxygen species，ROS）的重要來源，能促進HSC的活化以及膠原的合成[8]。此外，HSC活化時的整合素信號通路與枯否細胞有關[31]。肝竇血管內(nèi)皮細胞受損后使得靠近基底膜的ECM暴露，枯否細胞穿過肝竇內(nèi)皮細胞并借整合素的作用粘附于ECM上，這種粘附作用使其能向局部遷移并聚集于損傷部位。通過整合素信號傳導，枯否細胞被激活，從而釋放多種介質(zhì)激活HSC細胞。

肝臟內(nèi)的免疫細胞除枯否細胞外，T細胞、B細胞和樹突狀細胞（Dendritic cell，DC）也在肝纖維化形成過程中發(fā)揮了重要的生物學效應[8，30]。CD4+T細胞包括Th1（T helper 1）、Th2和Th17等。Th2細胞釋放的IL-4和IL-13具有促進肝纖維化形成的作用，而Th1細胞具有抗纖維化的效應[32，33]。Th17主要是通過分泌IL-17，一方面刺激枯否細胞釋放炎癥因子，另一方面可直接誘導HSC合成I型膠原。B細胞可能是通過分泌細胞因子或與其他細胞相互作用來促進纖維化形成[8]。DC在肝纖維化中可調(diào)控促纖維化細胞的數(shù)量和活化狀態(tài)，還能分泌MMPs，有助于其遷移至肝臟。

3　肝細胞和肝內(nèi)膽管上皮細胞

肝內(nèi)的上皮細胞包括肝細胞和肝內(nèi)膽管上皮細胞，兩者在肝纖維化過程中的作用與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial mesenchymal transition，EMT）有關[34]。研究發(fā)現(xiàn)，在TGF-β1的刺激下，小鼠肝細胞獲得了間質(zhì)細胞的表型[34-36]，表現(xiàn)為細胞內(nèi)的絲狀肌動蛋白（Filamentous actin，F(xiàn)A）發(fā)生極化和重排，E-鈣粘蛋白mRNA水平明顯降低，間質(zhì)細胞標志-成纖維細胞特異性蛋白1（Fibroblast-specific protein-1，F(xiàn)SP-1）和波形蛋白表達水平升高，I型膠原明顯增加，細胞形態(tài)向梭型改變，提示肝細胞EMT在肝纖維化形成中發(fā)揮了重要作用。此外，肝臟受到損傷后，肝細胞發(fā)生凋亡形成的凋亡小體可以激活枯否細胞以及促進TGF-β、PDGF等細胞因子的釋放，并可與內(nèi)皮細胞共同釋放氧自由基和炎癥因子，介導HSC的活化及增殖，促進肝纖維化的形成。受損的肝細胞也有可能是通過降低對HSC的接觸抑制而起到激活的作用。膽管上皮細胞在TGF-β1的刺激下也發(fā)生了E-鈣粘蛋白的表達下調(diào)，細胞表達FSP-1和波形蛋白等[37，38]。目前認為主要是TGF-β1的Smad信號通路介導EMT的發(fā)生[39，40]。經(jīng)證實，在TGF-β1刺激下，膽管上皮細胞內(nèi)磷酸化的受體型Smad蛋白水平顯著增高[38]。

4　腸道菌群失調(diào)

腸道菌群參與了人體的多種生理病理過程，如維生素合成、營養(yǎng)物質(zhì)吸收、免疫調(diào)節(jié)、解毒、抗衰老和抑癌等，在正常情況下對維持健康起著重要的作用，而一旦發(fā)生菌群失調(diào)，可引起或加重多種疾病[41]。腸道菌群失調(diào)與肝纖維化的發(fā)生發(fā)展密切相關[42]，一方面腸道菌群失調(diào)可促進肝纖維化的發(fā)生發(fā)展，另一方面肝纖維化也可加重菌群失調(diào)的程度。腸道菌群失調(diào)對肝纖維化的促進作用是通過直接和間接影響而實現(xiàn)的。直接作用表現(xiàn)為菌群失調(diào)時，正常的維生素合成、解毒作用、藥物代謝等功能減弱，導致肝臟損害加重，且腸道屏障功能受損后，菌群及其產(chǎn)物等可引起異常免疫反應，導致肝細胞凋亡壞死，都可直接促進肝纖維化的發(fā)展[43，44]。間接作用是指菌群失調(diào)后產(chǎn)生大量內(nèi)毒素可使肝細胞發(fā)生壞死，也可激活枯否細胞釋放炎癥因子[45-47]，引起HSC的活化及增殖，共同促進肝纖維化的形成。肝纖維化可加重腸道菌群失調(diào)的程度。研究發(fā)現(xiàn)，肝纖維化程度嚴重時，小腸血液灌流減少使腸道缺血蠕動減弱，易于致病菌繁殖[48]。此外，腸道的屏障功能受損，使得大量細菌及內(nèi)毒素進入組織內(nèi)，且枯否細胞功能減弱，不利于內(nèi)毒素的清除，從而形成惡性循環(huán)[49]。

5　微小RNA的異常表達

微小RNA是一類大小為20～24個核苷酸的內(nèi)源性非編碼單鏈RNA，通過與靶mRNA完全或不完全互補配對形成沉默復合體，引起mRNA降解或翻譯抑制，從而在轉(zhuǎn)錄后水平對靶基因進行負向調(diào)控[50]。研究發(fā)現(xiàn)，在肝纖維化過程中，有多種微小RNA與HSC的激活有關。其中，miR-9、miR-21、miR-27a、miR-27b、miR-125b、miR-128、miR-138、miR-140、miR-143、miR-181b、miR-193、miR-214-5p、miR-328、miR-349、miR-207、miR-501、miR-872和miR-874在HSC激活后表達上調(diào)，而miR-15b、miR-16、miR-19b、miR-20b-3p、miR-29、miR-92b、miR-122、miR-126、miR-146 a、miR-150、miR-194、miR-335、miR-341和miR-375表達下調(diào)。微小RNA對肝纖維化的影響包括促進和抑制兩方面。促進肝纖維化發(fā)生發(fā)展的微小RNA包括：miR-21可抑制TGF-β信號傳導通路中的抑制型Smad蛋白來促進纖維化[51]，也可抑制AKT激酶抑制劑PTEN（Phosphatase and tensin homolog）的表達，激活AKT激酶而促進HSC的活化；miR-27a和miR-27b通過下調(diào)視黃素X受體α（Retinoid X receptor α，RXRα），一類參與細胞增殖、分化信號通路的核受體，參與了HSC的激活過程，下調(diào)這兩種微小RNA的表達可使HSC從活化狀態(tài)向靜息狀態(tài)轉(zhuǎn)變；miR-181b通過調(diào)控細胞周期調(diào)節(jié)因子p27來促進HSC的增殖；miR-214-5p可以顯著上調(diào)MMP-2、MMP-9、α-SMA和TGF-β1 mRNA水平，起到促進肝纖維化發(fā)展的作用。抑制肝纖維化的微小RNA包括：miR-15b、miR-16通過抑制靶分子Bcl-2的表達，激活Caspases-3、8、9，從而誘導HSC凋亡；miR-19b可使HSC由活化狀態(tài)逆轉(zhuǎn)為靜息狀態(tài)，其調(diào)控HSC表型轉(zhuǎn)化的機制是下調(diào)TGF-β受體及受體型Smad蛋白的表達，從而抑制TGF-β的信號轉(zhuǎn)導通路；miR-29通過抑制多種ECM（如I型前膠原）的合成來抗纖維化[52]，也可調(diào)控HSC表型由活化狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)殪o息狀態(tài)[53]；miR-122參與正常情況下的肝臟穩(wěn)態(tài)維持，其表達水平降低時可引起脂肪性肝炎及纖維化。相反，過表達miR-122能抑制HSC的活化[54]；miR-146a可使激活后的HSC增殖減少、凋亡增加，并降低α-SMA的表達，其機制可能與通用型Smad蛋白有關；miR-335可抑制HSC的遷移，降低α-sma和I型膠原蛋白的表達，機制與其下調(diào)細胞黏合素C（Tenascin-C，TNC）有關。肝纖維化形成過程中產(chǎn)生的TGF-β可以調(diào)控微小RNA的表達，反過來微小RNA也可以調(diào)節(jié)TGF-β的信號轉(zhuǎn)導通路，從而影響肝纖維化的發(fā)生發(fā)展[55]。

6　展望

肝纖維化形成中除了有肝臟實質(zhì)細胞、非實質(zhì)細胞和免疫細胞的參與，還有多種細胞因子參與形成錯綜復雜的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，HSC的激活和增殖機制與涉及的信號轉(zhuǎn)導網(wǎng)絡之間的關系一直是肝纖維化發(fā)生機制的研究熱點。近年來，有關腸道菌群失調(diào)和微小RNA的異常表達在肝纖維化中的意義越來越受到重視，調(diào)節(jié)腸道菌群或干預微小RNA的表達可能成為肝纖維化防治的一種新策略。然而，肝纖維化的發(fā)生機制十分復雜，且不同病因的纖維化機制不同，目前的研究尚不能詳述其發(fā)生機制。只有全面地了解肝纖維化的發(fā)生機制，才能提供新的思路，幫助尋找更為安全、有效及有針對性的藥物，達到預防和治療肝纖維化的目的。

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（收稿：2015-10-30）

（本文編輯：陳從新）

Progress in the pathogenesis of liver fibrosis

Chen Xiaoyu，Yang Changqing.Division of Gastroenterology and Hepatology，
Digestive Disease Institute，Tongji Hospital，Tongji University School of Medicine，Shanghai，200065

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.01.035

國家自然科學基金資助項目（No.81370559）；上海市科技創(chuàng)新行動計劃項目（12431901002）；上海市重要疾病聯(lián)合攻關重大項目（2014ZYJB0201）；上海市新興前沿技術聯(lián)合攻關項目（SHDC 12014122）

200065上海市同濟大學附屬同濟醫(yī)院消化科/消化疾病研究所

陳宵瑜，碩士研究生。E-mail：chenxiaoyu_tj@163.com

楊長青，E-mail:cqyang@#edu.cn