劉伶俐，蘇曉靈

(1青海大學(xué)，西寧810001；2青海省人民醫(yī)院)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征誘發(fā)心血管疾病機(jī)制的研究進(jìn)展

劉伶俐1，蘇曉靈2

(1青海大學(xué)，西寧810001；2青海省人民醫(yī)院)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是一種臨床常見(jiàn)的累及全身各系統(tǒng)的睡眠障礙性疾病。OSAHS是高血壓、冠心病、心律失常等心血管疾病的危險(xiǎn)因素，該病引起的自主神經(jīng)改變、胸腔內(nèi)壓力變化、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、內(nèi)皮損傷、糖脂代謝異常及纖溶系統(tǒng)失衡均與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，其作用機(jī)制為目前研究的熱點(diǎn)。

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；間歇性缺氧；心血管疾病

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是一種由于上呼吸道部分或完全阻塞，引起睡眠期間呼吸暫停和(或)氣流減少，造成以間歇性缺氧(IH)為特點(diǎn)的潛在致死性疾病。我國(guó)OSAHS發(fā)病率約為4%，隨著人口老年化及肥胖發(fā)病率的升高，OSAHS發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[1，2]。本文對(duì)OSAHS誘發(fā)心血管疾病機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

1 自主神經(jīng)功能失衡

OSAHS可造成IH，直接作用于交感神經(jīng)調(diào)節(jié)中樞[3]，增加外周化學(xué)感受器的敏感性，引起交感神經(jīng)興奮，使外周動(dòng)脈收縮；而呼吸暫停中止后，心臟射血量增多，作用于原來(lái)已處于收縮狀態(tài)的外周動(dòng)脈，導(dǎo)致動(dòng)脈壓驟升，心率加快，心臟耗氧量增加，心室負(fù)荷加大；且長(zhǎng)期處于亢奮狀態(tài)的交感神經(jīng)可促進(jìn)血液中兒茶酚胺的釋放。上述因素的綜合作用可引起難治性高血壓、心肌重塑、心力衰竭等疾病的發(fā)生。OSAHS患者呼吸暫停期時(shí)迷走神經(jīng)興奮性升高，可出現(xiàn)緩慢性心律失常；而在呼吸恢復(fù)時(shí)迷走神經(jīng)被抑制，其阻抑惡性心律失常的作用變小，交感活性卻增加，容易出現(xiàn)快速性心律失常。OSAHS患者夜間可發(fā)生竇性心動(dòng)過(guò)緩、房室傳導(dǎo)阻滯、室性心動(dòng)過(guò)速等各類心律失常，甚至白天靜息狀態(tài)下，QT間期可出現(xiàn)顯著延長(zhǎng)，可能也與自主神經(jīng)的失衡有關(guān)[4，5]。

2 胸腔內(nèi)壓力變化

OSAHS患者出現(xiàn)睡眠呼吸暫停時(shí)，機(jī)體為對(duì)抗上呼吸道的阻塞，使得胸內(nèi)負(fù)壓和左心室跨壁壓增大，進(jìn)而增加了心臟后負(fù)荷；胸內(nèi)負(fù)壓的增大可增加靜脈回心血量，引起右心室擴(kuò)張、室間隔左移，從而限制左心室的充盈并降低其順應(yīng)性，因此心臟前負(fù)荷減少。左心室后負(fù)荷增大、前負(fù)荷減小則會(huì)影響患者的心輸出量，使冠脈血流相應(yīng)減少，造成心肌缺血。另外，胸腔內(nèi)壓力反復(fù)變化、回心血量的波動(dòng)可刺激頸動(dòng)脈竇和主動(dòng)脈體壓力感受器，引起交感神經(jīng)興奮；反復(fù)長(zhǎng)期心肌缺血、交感神經(jīng)興奮可引發(fā)或加重心衰進(jìn)程。心衰患者常伴有阻塞性與中樞性的睡眠呼吸暫停，肺的化學(xué)感受器敏感性升高，可使呼吸暫停從阻塞性向中樞性轉(zhuǎn)換，而心衰并發(fā)中樞性呼吸暫停則預(yù)示著極高的心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)[6]。Nakamura等[7]研究發(fā)現(xiàn)，伴有睡眠障礙的慢性心衰患者病死風(fēng)險(xiǎn)是普通心衰患者的1.66倍。在阻止心衰進(jìn)展中，匹配壓力支持伺服通氣比持續(xù)正壓通氣效果更佳。此外，由于胸腔內(nèi)壓力變化，反復(fù)牽拉已處于缺血狀態(tài)的心肌，加上交感神經(jīng)的刺激，心肌易出現(xiàn)纖維化、接合素失調(diào)、傳導(dǎo)異常、組織重構(gòu)，可引起房顫。研究顯示，OSAHS是發(fā)生房顫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可顯著延長(zhǎng)房顫持續(xù)的時(shí)間，大大降低房顫射頻消融治療的成功率[8]。

3 氧化應(yīng)激反應(yīng)

OSAHS患者IH引起的氧化應(yīng)激過(guò)程中，循環(huán)中的單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞被還原型輔酶Ⅱ氧化酶(NOX)激活，在其接受持續(xù)正壓通氣治療后，血液中激活NOX的關(guān)鍵亞基p22phox mRNA表達(dá)和血清NOX標(biāo)記物(可溶性NOX2衍生肽)水平均明顯下降[9，10]。OSAHS患者NOX激活后可釋放出大量氧自由基，氧自由基過(guò)度產(chǎn)生可增加脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸的過(guò)氧化。脂質(zhì)過(guò)氧化形成的硫代巴比妥酸反應(yīng)物質(zhì)可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成，8-異前列腺素由體內(nèi)花生四烯酸過(guò)氧化后形成，可促進(jìn)血管收縮[11]。而OSAHS患者體內(nèi)抗氧化物質(zhì)超氧化物歧化酶、對(duì)氧磷酶、維生素A等水平明顯降低，從而加速了高血壓、AS的進(jìn)程。另外，在氧化應(yīng)激狀態(tài)下，超氧陰離子自由基與NO結(jié)合增加，內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)的輔助因子四氫生物蝶呤降解速率升高，抑制eNOS形成的非對(duì)稱二甲基精氨酸增加，從而降低NO水平[12]。而NO水平的下降，可影響患者對(duì)血管流速、流量及阻力的調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而促進(jìn)血小板聚集、黏附，也與AS形成有關(guān)。

4 炎癥反應(yīng)

OSAHS患者存在選擇性炎癥通路的激活[13]。IH條件下，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)低氧誘導(dǎo)因子(HIF)α和β兩亞基轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)結(jié)合成HIF；HIF在低氧應(yīng)答啟動(dòng)子協(xié)助下，誘導(dǎo)NF-κB和Toll樣受體基因的轉(zhuǎn)錄。氧化應(yīng)激作用下，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的NF-κB調(diào)節(jié)因子被IκB激酶復(fù)合體激活，釋放出亞基P50和P60，并轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核內(nèi)，二者結(jié)合成活化的 NF-κB[14]。而氧化應(yīng)激中產(chǎn)生的ROS可上調(diào)NF-κB途徑，介導(dǎo)大量炎癥介質(zhì)的表達(dá)[15]，進(jìn)而激活B、T淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞等，引起低水平的全身系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)。

OSAHS患者血漿中TNF-α、IL-6、CRP等炎癥介質(zhì)水平明顯升高，可直接或間接損傷心血管系統(tǒng)[16，17]。TNF-α在細(xì)胞壞死或凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用，并與白天過(guò)度嗜睡、夜間睡眠障礙相關(guān)。IL-6可促進(jìn)中性粒細(xì)胞與心肌細(xì)胞之間的黏附，釋放ROS，從而加重心肌細(xì)胞損害；也可通過(guò)NO的介導(dǎo)，使心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)鳥(niǎo)苷酸水平升高，Ca2+濃度下降，降低心肌收縮力。IL-8由巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌，能夠促進(jìn)中性粒細(xì)胞溶酶體酶活性和吞噬作用，從而增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)[18]。過(guò)量的IL-8刺激動(dòng)脈管壁細(xì)胞的過(guò)度增殖，使管壁增厚、管腔狹窄，促進(jìn)AS形成。CRP是肝細(xì)胞受到IL-6刺激時(shí)產(chǎn)生的一種炎癥標(biāo)記物，與心絞痛等心血管疾病的發(fā)生緊密相關(guān)，也是正常人心源性死亡的危險(xiǎn)因素。CRP可促使內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞間黏附分子-1、血管細(xì)胞黏附分子-1和單核細(xì)胞趨化因子-1，誘導(dǎo)各種炎癥細(xì)胞黏附至受損血管壁，擴(kuò)大炎癥反應(yīng)[17]。研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS并發(fā)高血壓患者CRP 的CT型基因(rs3091244)和CC型基因(rs1205)表達(dá)增強(qiáng)，二者可能通過(guò)升高血清中CRP水平引發(fā)機(jī)體炎癥，繼而促進(jìn)高血壓形成[19]。然而，因CRP與肥胖的顯著關(guān)聯(lián)性，減弱了其作為OSAHS相關(guān)心血管風(fēng)險(xiǎn)的特異性炎性標(biāo)記物的可信度。

5 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活

OSAHS引起的交感神經(jīng)興奮，氧化應(yīng)激下脂肪酸的形成，以及血液中胰島素水平的上升均可激活RAAS。RAAS的持續(xù)激活可增加血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)及其下游醛固酮的生成，增加心臟的前后負(fù)荷。醛固酮可通過(guò)減少NO的釋放，引起內(nèi)皮功能障礙，促進(jìn)心肌及血管平滑肌的重塑，導(dǎo)致血管外周阻力增加，繼而引起持續(xù)性高血壓。此時(shí)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、醛固酮拮抗劑等藥物均可作為首選降壓藥。RAAS的激活也可使肺動(dòng)脈阻力增加、痙攣，繼而引起肺動(dòng)脈壓升高。研究表明，這種肺動(dòng)脈壓力的升高幅度并不大，但當(dāng)并發(fā)慢性阻塞性肺疾病即重疊綜合征時(shí)，其嚴(yán)重的低氧和高碳酸血癥可引起慢性肺源性心臟病。唐一平等[20]研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS并發(fā)高血壓患者的腎素、AngⅡ水平較單純高血壓患者低，可能與OSHAS胸內(nèi)壓變化引起的假性血容量增加、機(jī)體作出的適應(yīng)性反應(yīng)有關(guān)，當(dāng)然也不排除遺傳因素的影響。

6 內(nèi)皮損傷

OSAHS作用下產(chǎn)生的炎癥因子AngⅡ、內(nèi)皮素和TNF-α等均可損傷內(nèi)皮細(xì)胞。Sen等[21]發(fā)現(xiàn)，炎癥因子可通過(guò)誘導(dǎo)miR-138下調(diào)人類微血管內(nèi)皮細(xì)胞S100A1的表達(dá)，使S100A1活化eNOS的作用減弱，從而減少NO的生成。長(zhǎng)期的炎癥刺激可減少循環(huán)中內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量，影響損傷內(nèi)皮的修復(fù)。氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮損傷及代謝異常等綜合作用，可加劇AS進(jìn)展，大大增加冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，冠心病的發(fā)生與OSAHS的嚴(yán)重性呈正相關(guān)，一般表現(xiàn)為單支血管病變，主要侵犯左前降支及右冠主干[22]。冠心病伴OSAHS患者冠脈搭橋術(shù)后近期預(yù)后與普通患者雖無(wú)明顯差異，但遠(yuǎn)期主要心血管事件的發(fā)生率高達(dá)35%[23]。此類患者夜間?？砂l(fā)生猝死，常規(guī)藥物治療效果不佳，而持續(xù)正壓通氣治療可以減少其猝死發(fā)生率。研究報(bào)道，大蒜素可使冠心病合并OSAHS患者血液NO水平升高、內(nèi)皮素-1水平降低，內(nèi)皮功能得到明顯改善，心血管風(fēng)險(xiǎn)也明顯降低[24]。

7 糖脂代謝異常

研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者血漿IL-6、TNF-α等炎癥介質(zhì)水平明顯升高，可以引起胰島素抵抗和高胰島素血癥；睡眠呼吸紊亂可影響胰腺β細(xì)胞功能，減弱胰島素敏感性。高胰島素血癥可引起交感神經(jīng)系統(tǒng)亢奮，同時(shí)使機(jī)體抗氧化能力下降，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，造成動(dòng)脈管壁尤其是冠脈血管的破壞。OSAHS患者常伴有血脂異常，可通過(guò)誘發(fā)炎癥反應(yīng)及內(nèi)皮損傷，促進(jìn)高血壓、冠心病的發(fā)生，而這種脂質(zhì)代謝異?？赡芘c血清脂蛋白脂肪酶水平降低有關(guān)。

8 纖溶系統(tǒng)失衡

IH誘導(dǎo)血細(xì)胞生成增多，生理纖溶平衡被擾亂，造成血流動(dòng)力學(xué)改變，使受損內(nèi)膜表面血小板易于聚集形成小血栓。若此時(shí)交感神經(jīng)興奮，引起冠脈痙攣，血栓脫落，則可導(dǎo)致急性心肌梗死。

綜上所述，OSAHS可通過(guò)上述多種機(jī)制促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展。OSAHS患者體內(nèi)的炎癥介質(zhì)在一定意義上可以預(yù)測(cè)其心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。持續(xù)正壓通氣是目前OSAHS的最佳治療方法，但是其恒定的持續(xù)正壓通氣會(huì)引起部分患者的不適，導(dǎo)致其依從性降低。未來(lái)通過(guò)細(xì)胞分子水平上的進(jìn)一步研究，如抑制氧化應(yīng)激、拮抗炎癥介質(zhì)、促進(jìn)血管內(nèi)皮修復(fù)等，可能會(huì)阻礙OSAHS進(jìn)程，減少患者心血管事件的發(fā)生。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)麻醉學(xué)分會(huì).中國(guó)麻醉學(xué)指南與專家共識(shí)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2014：142.

[2] Stiefel P, Sánchez-Armengol MA, Villar J, et al. Obstructive sleep apnea syndrome, vascular pathology, endothelial function and endothelial cells and circulating microparticles[J]. Arch Med Res, 2013,44(6):409-414.

[3] Sunderram J, Androulakis IP. Molecular mechanisms of chronic intermittent hypoxia and hypertension[J]. Crit Rev Biomed Eng, 2012,40(4):265-278.

[4] Shamsuzzaman A, Amin RS, van der Walt C, et al. Daytime cardiac repolarization in patients with obstructive sleep apnea[J]. Sleep Breath，2015,19(4):1135-1140.

[5] 門(mén)小茜,汪亞坤,李靜,等.阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者夜間心律失常的臨床特征[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2013,93(46):3655-3658.

[6] 涂學(xué)平,向鑫,覃亦雯,等.睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與心血管疾病之間的關(guān)系[J].醫(yī)學(xué)綜述,2014,20(19):3562-3564.

[7] Nakamura S, Asai K, Kubota Y, et al. Impact of sleep-disordered breathing and efficacy of positive airway pressure on mortality in patients with chronic heart failure and sleep-disordered breathing: a meta-analysis[J]. Clin Res Cardiol, 2015,104(3):208-216.

[8] Szymanski FM, Filipiak KJ, Platek AE, et al. Presence and severity of obstructive sleep apnea and remote outcomes of atrial fibrillation ablations a long term prospective, cross-sectional cohort study[J]. Sleep Breath, 2015,19(3):849-856.

[9] Liu HG, Liu K, Zhou YN, et al. Relationship between reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase subunit p22phox gene polymorphism and obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome in the Chinese Han population[J]. Chin Med J(Engl)，2009,122(12):1369-1374.

[10] Del Ben M, Fabiani M, Loffredo L, et al. Oxidative stress mediated arterial dysfunction in patients with obstructive sleep apnoea and the effect of continuous positive airway pressure treatment[J]. BMC Pulmonary Medicine, 2012,23(12):36.

[11] Kim YS, Kwak JW, Lee KE, et al. Can mitochondrial dysfunction be a predictive factor for oxidative stress in patients with obstructive sleep apnea[J]. Antioxid Redox Signal, 2014,21(9):1285-1288.

[12] Eisele H, Markart P, Schulz R. Obstructive sleep apnea， oxidative stress， and cardiovascular disease: evidence from human studies[J]. Oxid Med Cell Longev， 2015,2015:608438.

[13] Nacher M， Farre R， Montserrat JM， et al. Biological consequences of oxygen desaturation and respiratory effort in an acute animal model of obstructive sleep apnea[J]. Sleep medicine， 2009,10(8):892-897.

[14] Eltzschig HK, Carmeliet P. Hypoxia and inflammation[J]. N Engl J Med, 2011,364(7):656-665.

[15] Yamauchi M, Kimura H. Oxidative stress in obstructive sleep apnea: putative pathways to the cardiovascular complications[J]. Antioxid Redox Signal, 2008,10(4):755-768.

[16] Chuang LP, Chen NH, Lin SW, et al. Increased C-C chemokine receptor 2 gene expression in monocytes of severe obstructive sleep apnea patients and under intermittent hypoxia[J]. PLoS One, 2014,9(11):113304.

[17] Pak VM, Grandner MA, Pack AI. Circulating and cardiovascular disease[J]. Sleep Med Rev, 2014,18(1):25-34.

[18] Aukrust P, Halvorsen B, Yndestad A, et al. Chemokines and cardiovascular risk[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008,28(11):1909-1919.

[19] 錢(qián)小順,劉偉,孫靜,等.C反應(yīng)蛋白單核苷酸多態(tài)性與睡眠呼吸暫停綜合征患者合并高血壓的關(guān)系[J].中華老年多器官疾病雜志,2015,14(1):46-49.

[20] 唐一平,薛穎,余振球,等.男性高血壓合并阻塞性睡眠暫停綜合征患者動(dòng)脈彈性與血漿腎素-血管緊張素-醛固酮活性改變的研究[J].心肺血管病雜志,2014,33(5):683-687.

[21] Sen A, Most P, Peppel K. Induction of micro RNA-138 by pro-inflammatory cytokines causes endothelial cell dysfunction[J]. FEBS Lett, 2014,588(6):906-914.

[22] 孫彬,劉靜,黃定,等.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者冠狀動(dòng)脈病變特點(diǎn)及其影響因素研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2014,17(33):3913-3917.

[24] 聶曉敏,蘇利霄,周雅婧,等.大蒜素對(duì)冠心病合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血管內(nèi)皮功能的影響[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2014,94(28):2184-2187.

青海省科學(xué)技術(shù)廳(應(yīng)用)基礎(chǔ)研究計(jì)劃項(xiàng)目(2014-ZJ-741)。

蘇曉靈(E-mail： 1677329234@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.16.039

R766

A

1002-266X(2016)16-0101-03

2015-08-02)