張萍，張虹

(天津市南開醫(yī)院，天津300100)

利伐沙班在房顫患者抗凝治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展

張萍，張虹

(天津市南開醫(yī)院，天津300100)

心房顫動(dòng)(簡稱房顫)是臨床常見的心律失常，可引起血栓栓塞性并發(fā)癥，具有很高的致殘率和致死率，臨床治療指南強(qiáng)調(diào)中、高危房顫患者需行抗凝治療。傳統(tǒng)抗凝藥物華法林使用過程中出血風(fēng)險(xiǎn)高，影響因素多，個(gè)體差異大，需監(jiān)測凝血指標(biāo)，臨床應(yīng)用受到限制。利伐沙班為新型口服抗凝藥物，無需常規(guī)監(jiān)測凝血指標(biāo)，服用方便，已被全球多個(gè)國家批準(zhǔn)用于骨科術(shù)后靜脈血栓形成的防治、房顫患者腦卒中的預(yù)防和急性冠脈綜合征的治療。

利伐沙班；心房顫動(dòng)；導(dǎo)管消融；抗凝

心房顫動(dòng)(簡稱房顫)是臨床常見的心律失常，血栓栓塞性并發(fā)癥導(dǎo)致其具有很高的致殘率和致死率?；趯Τ鲅L(fēng)險(xiǎn)與缺血性事件風(fēng)險(xiǎn)的權(quán)衡，臨床上強(qiáng)調(diào)卒中風(fēng)險(xiǎn)分層的重要性。有中高危卒中風(fēng)險(xiǎn)的非瓣膜性房顫患者中長期應(yīng)用華法林可降低血栓栓塞性并發(fā)癥的發(fā)生率；但使用過程中需監(jiān)測凝血指標(biāo)，具有出血風(fēng)險(xiǎn)高、影響因素多、個(gè)體差異大等缺點(diǎn)，臨床應(yīng)用受到限制。利伐沙班是一種新型口服抗凝藥物，應(yīng)用時(shí)無需常規(guī)監(jiān)測凝血指標(biāo)，服用方便，其安全性與有效性已得到初步證實(shí)，成為房顫患者抗凝治療的新選擇[1]。本文就利伐沙班在房顫患者抗凝治療中的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

1 房顫患者抗凝治療原則

依據(jù)美國心臟協(xié)會(huì)/美國卒中協(xié)會(huì)(AHA/ASA)卒中一級預(yù)防指南[2]和卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者卒中預(yù)防指南[3]，CHADS2分層方案中規(guī)定充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲和糖尿病的評分各為1分，既往腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)史為2分。對于CHADS2評分≥2分者推薦給予抗凝治療，對于低風(fēng)險(xiǎn)患者(CHADS2=1分)抗血栓藥物有較多選擇，對于風(fēng)險(xiǎn)很低者(CHADS2=0分)推薦采用阿司匹林或不給予治療。此外，該指南中推薦房顫患者行射頻消融術(shù)前給予抗凝治療3周，射頻消融后至少給予抗凝治療2個(gè)月。對卒中高風(fēng)險(xiǎn)患者，特別是年齡≥75歲、有卒中史和(或)TIA史患者，射頻消融術(shù)后需長期給予抗凝治療[4]。

2 利伐沙班的作用機(jī)制和藥理學(xué)特點(diǎn)

Xa因子是內(nèi)源性和外源性凝血途徑共同通路的起始，能將凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，最終導(dǎo)致纖維蛋白凝塊的形成。利伐沙班為新型口服Xa因子抑制劑，能高度選擇性、競爭性地與Xa因子的活性位點(diǎn)結(jié)合，抑制游離和結(jié)合的Xa因子以及凝血酶原活性，從而抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成。

利伐沙班具有可預(yù)測的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)，其胃腸道吸收迅速，給藥后2～4 h達(dá)到血漿峰值濃度；給藥后2～3 h即能最大限度地抑制Xa因子活性，延長凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT)。健康人體內(nèi)利伐沙班的半衰期為5～9 h，老年患者體內(nèi)則長達(dá)11～13 h。該藥通過肝腎雙通道排泄，1/3以原型自尿液排出，2/3經(jīng)肝代謝，其中一半經(jīng)腎排出，另一半經(jīng)膽道排出，口服后的生物利用度可高達(dá)80%～100%。利伐沙班可直接口服，與食物和藥物的相互作用極小，具有起效迅速、劑量固定、無需監(jiān)測凝血指標(biāo)和調(diào)整劑量等優(yōu)點(diǎn)[5]。PT和內(nèi)源性凝血酶生成潛力可反映利伐沙班的治療效果；濃縮凝血酶原復(fù)合物可能會(huì)逆轉(zhuǎn)利伐沙班的作用，但目前缺乏對逆轉(zhuǎn)療效的相關(guān)臨床評估。血栓彈力圖可檢測房顫合并卒中患者應(yīng)用利伐沙班的抗凝效果，可能成為腦卒中急性期溶栓治療的監(jiān)測手段[6]。

3 利伐沙班在房顫患者抗凝治療中的應(yīng)用

3.1 在腦卒中預(yù)防中的應(yīng)用 房顫患者腦卒中發(fā)生率是非房顫患者的2～7倍，是房顫致殘致死的主要原因。合理抗凝治療對于改善房顫患者的生活質(zhì)量和預(yù)后具有重要意義[7]。Patel等[8]進(jìn)行了一項(xiàng)大規(guī)模、隨機(jī)、雙盲、臨床終點(diǎn)事件驅(qū)動(dòng)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，全球共入選14 264例非瓣膜性房顫患者，平均年齡73歲，女性占39.7%，平均CHADS2評分為3.5分；患者隨機(jī)分為兩組，接受每日一次20 mg利伐沙班或華法林治療，首要療效終點(diǎn)為腦卒中(缺血性或出血性)和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞，主要安全性終點(diǎn)為嚴(yán)重或不嚴(yán)重的臨床出血事件。該研究顯示，利伐沙班組腦卒中與非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞事件發(fā)生率降低了21%，血管性死亡、腦卒中與非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞發(fā)生率降低了14%(P=0.034)；患者心肌梗死與全因病死率也呈現(xiàn)下降趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。利伐沙班組和華法林組臨床出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但利伐沙班組顱內(nèi)出血和致命性出血的發(fā)生率均顯著低于華法林組。利伐沙班與華法林組轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率均較低，兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示利伐沙班安全性較高；而利伐沙班組胃腸道出血和輸血發(fā)生率較華法林組升高。

ROCKET AF試驗(yàn)亞組分析發(fā)現(xiàn)，無論患者是否合并腎功能不全[9](肌酐清除率30～49 mL/min)、心衰[10]、腦卒中、短暫腦缺血發(fā)作史[11]以及是否應(yīng)用過維生素K拮抗劑，利伐沙班均具有相同的療效，且出血發(fā)生率均低于華法林，該項(xiàng)研究支持利伐沙班替代華法林用于預(yù)防非瓣膜性房顫患者腦卒中和全身栓塞的發(fā)生。此外，收益-風(fēng)險(xiǎn)評估顯示，中度腎功能不全(肌酐清除率30～49 mL/min)患者的利伐沙班減量為15 mg/d，與應(yīng)用華法林相比，患者應(yīng)用利伐沙班后腦卒中和全身性栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高[9]。ROCKET AF試驗(yàn)中≥75歲且合并≥2個(gè)腦卒中危險(xiǎn)因素的老年房顫患者共6 229例，占納入總例數(shù)的44%；該項(xiàng)研究顯示，老年人發(fā)生腦卒中和主要出血事件的風(fēng)險(xiǎn)升高，但利伐沙班與華法林相比，其有效性和安全性在不同年齡組無顯著性差異，該項(xiàng)研究表明利伐沙班可以用于預(yù)防老年房顫患者腦卒中和血栓事件的發(fā)生[12]。

J-ROCKET AF[13]是一項(xiàng)日本的前瞻性隨機(jī)雙盲Ⅲ期安全性試驗(yàn)，該研究納入了來自165個(gè)中心的1 280例具有中到高危腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者，比較利伐沙班(15 mg/d)與劑量調(diào)整華法林(年齡<70歲，目標(biāo)INR為2.0～3.0；年齡≥70歲，目標(biāo)INR為1.6～2.6)的安全性。該研究發(fā)現(xiàn)，利伐沙班在主要和次要臨床相關(guān)出血等主要安全終點(diǎn)方面不遜于華法林，且腦卒中和全身性栓塞等主要療效終點(diǎn)事件、非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞和血管性死亡等次要療效終點(diǎn)事件以及腦出血發(fā)生率均明顯低于華法林。

Sardar等[14]對三項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，包含14 527例房顫患者,主要有效終點(diǎn)是缺血性腦卒中,主要安全終點(diǎn)是顱內(nèi)出血。該研究表明，在有腦卒中史和TIA發(fā)作的房顫患者中，直接口服利伐沙班和華法林在減少腦卒中(OR=0.86, 95%CI：0.73～1.01)、致殘和致死性腦卒中(OR=0.85, 95%CI：0.71～1.04)、全因死亡(OR=0.90, 95%CI：0.79～1.02)等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但直接口服利伐沙班致顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于華法林(OR=0.42, 95%CI：0.25～0.70)。

Ⅳ期非干預(yù)試驗(yàn)對于評估新藥在臨床應(yīng)用中的有效性和安全性具有至關(guān)重要的作用。正在進(jìn)行的XANTUS研究預(yù)計(jì)入選6 000例左右的非瓣膜性房顫患者，利伐沙班在臨床實(shí)踐中預(yù)防腦卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞發(fā)生的有效性結(jié)果值得期待[15]。

3.2 在導(dǎo)管消融術(shù)圍手術(shù)期的應(yīng)用 房顫導(dǎo)管消融術(shù)能夠使患者恢復(fù)并長期維持竇性心律，減少血栓栓塞性事件的發(fā)生，減輕或逆轉(zhuǎn)心房重構(gòu)，提高患者生存率。但由于消融的部位多，手術(shù)時(shí)間長，即使經(jīng)嚴(yán)格抗凝治療，患者術(shù)中及圍術(shù)期血栓栓塞并發(fā)癥的發(fā)生率仍超過10%，且抗凝治療的同時(shí)面臨增加出血事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。制定合理、有效、安全的抗凝策略是治療重點(diǎn)。

近年已有將利伐沙班用于心房顫動(dòng)導(dǎo)管消融圍手術(shù)期抗凝的相關(guān)報(bào)道[16]。Lakkireddy等[17]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、前瞻性、觀察性研究，該研究納入來自于北美洲8個(gè)醫(yī)學(xué)中心的642例接受房顫導(dǎo)管消融術(shù)患者，年齡(63±10)歲，69%為男性，51%為陣發(fā)性房顫，分別連續(xù)服用利伐沙班和華法林抗凝。該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，利伐沙班組和華法林組在第一個(gè)30天內(nèi)的主要出血并發(fā)癥、小出血并發(fā)癥和血栓栓塞發(fā)生率比較差異均無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明對于接受導(dǎo)管消融術(shù)的房顫患者，連續(xù)應(yīng)用利伐沙班與華法林在預(yù)防出血和血栓栓塞事件方面同樣安全有效。

苯丙香豆素和華法林同屬于香豆素類維生素K拮抗劑。Dillier等[18]入選544例接受左房導(dǎo)管消融的患者，年齡(63±10)歲，比較連續(xù)全程應(yīng)用利伐沙班15或20 mg/d與維生素K拮抗劑苯丙香豆素的安全性。該研究在患者術(shù)中給予肝素將活化凝血時(shí)間(ACT)控制在270～300 s，安全終點(diǎn)為各種出血、血栓栓塞事件和死亡。結(jié)果顯示兩組均未見血栓栓塞事件和死亡病例，主要出血并發(fā)癥和小出血并發(fā)癥發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明連續(xù)全程應(yīng)用利伐沙班與苯丙香豆素的安全性相似。

Winkle等[19]連續(xù)入選2 334例行導(dǎo)管消融術(shù)的房顫患者，在圍手術(shù)期分別給予口服抗凝藥物華法林、達(dá)比加群、利伐沙班、阿司匹林，術(shù)中均以普通肝素替代，結(jié)果發(fā)生心包填塞12例(0.51%)、腹股溝血腫12例(0.51%)，僅有5例(0.21%)需要輸血，導(dǎo)管消融后48 h內(nèi)共發(fā)生腦卒中2例(0.086%)，未見無癥狀性缺血性腦卒中發(fā)生。術(shù)后48 h～30 d內(nèi)又新發(fā)腦卒中3例(0.13%)，無癥狀性缺血性腦卒中2例(0.086%)，且患者應(yīng)用利伐沙班與達(dá)比加群、華法林后的出血并發(fā)癥和神經(jīng)系統(tǒng)事件發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，一項(xiàng)納入3 575例患者的Meta分析顯示，房顫患者導(dǎo)管消融術(shù)中應(yīng)用利伐沙班與華法林、達(dá)比加群后血栓栓塞和主要出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[20]，多項(xiàng)單中心研究也得出相似的結(jié)果[21]。

然而，也有一些學(xué)者的研究得出不同的結(jié)果。Sairaku等[22]將擬行導(dǎo)管消融術(shù)的房顫患者隨機(jī)分為兩組，分別口服利伐沙班15 mg(1次/d)和達(dá)比加群110 mg(2次/d)，分別于導(dǎo)管消融術(shù)當(dāng)日停服利伐沙班，導(dǎo)管消融術(shù)前一晚停服達(dá)比加群，并在穿刺點(diǎn)充分止血后恢復(fù)應(yīng)用。兩組在導(dǎo)管消融術(shù)后血清D-二聚體水平均上升，且利伐沙班組更顯著；穿刺點(diǎn)再出血發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示與達(dá)比加群比較，房顫患者導(dǎo)管消融圍手術(shù)期應(yīng)用利伐沙班可能會(huì)導(dǎo)致高凝狀態(tài)。

上述研究結(jié)果存在的差異提示，目前臨床上尚缺乏房顫患者導(dǎo)管消融術(shù)圍手術(shù)期應(yīng)用利伐沙班、達(dá)比加群等新型抗凝藥物的大樣本隨機(jī)對照研究，其合理劑量及用藥時(shí)機(jī)值得深入探討。

4 利伐沙班與華法林的成本效益比較

與華法林相比，利伐沙班是一項(xiàng)更具有成本與效益的替代品。Lee等[23]對ROCKET-AF和其他房顫抗凝研究中年齡65歲、CHADS2評分為3分的患者進(jìn)行匯總分析，結(jié)果顯示應(yīng)用利伐沙班的房顫患者平均生活質(zhì)量調(diào)整壽命年(QALY)明顯高于華法林，利伐沙班獲得的增量成本效益比(ICER)為27 498美元/QALY。2010年比利時(shí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)對利伐沙班與華法林用于中到高危房顫患者的成本效益比進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)利伐沙班的增量成本效益比為8 809歐元/QALY，87%的患者中利伐沙班的成本效益比優(yōu)于華法林，且可將預(yù)期花費(fèi)控制在35 000歐元/QALY。也有學(xué)者認(rèn)為，利伐沙班能否節(jié)約醫(yī)療花費(fèi)與房顫的危險(xiǎn)分層有關(guān)。Deitelzweig等[24]比較了在非瓣膜性房顫患者中應(yīng)用利伐沙班和華法林的臨床事件醫(yī)療花費(fèi)情況，結(jié)果顯示在中度腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的非瓣膜性房顫患者(CHADS2評分為2分)中，應(yīng)用利伐沙班比華法林每年多支出117美元/人，而在高度腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的非瓣膜性房顫患者(CHADS2評分≥3分)中，應(yīng)用利伐沙班比華法林每年可節(jié)省100美元/人，提示在高度腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的非瓣膜性房顫患者中應(yīng)用利伐沙班較華法林更為經(jīng)濟(jì)。Laliberté等[25]對因非瓣膜性房顫住院的患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)利伐沙班組住院時(shí)間顯著短于華法林組，且在住院第3天或更晚服用利伐沙班的患者，其住院時(shí)間亦顯著低于華法林組。

目前利伐沙班在房顫患者抗凝治療中的療效及安全性已得到多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，其具有安全性高、服用方便、無需常規(guī)監(jiān)測凝血指標(biāo)等優(yōu)點(diǎn)，具有較高的臨床推廣使用價(jià)值，但仍需要多中心大規(guī)模臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

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