邱月，楊春喜，李威利，朱裕昌

(同濟(jì)大學(xué)附屬上海第十人民醫(yī)院，上海200072)

全膝、全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后應(yīng)用FXaI與LMWH導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析

邱月，楊春喜，李威利，朱裕昌

(同濟(jì)大學(xué)附屬上海第十人民醫(yī)院，上海200072)

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(TKA)和全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)(THA)后應(yīng)用FXa抑制劑(FXaI)與低分子肝素(LMWH)抗凝治療導(dǎo)致出血的風(fēng)險(xiǎn)。方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、Obvid、Elsevier、the Cochrane Library中關(guān)于TKA和THA后應(yīng)用FXaI與LMWH抗凝治療導(dǎo)致出血的隨機(jī)對(duì)照研究(分別為FXaI組、LMWH組)，檢索時(shí)限2004年1月～2014年6月。采用Review Manager5.2軟件對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入10篇研究，F(xiàn)XaI組12 311例，LMWH組12 486例。FXaI組與LMWH組大出血發(fā)生率分別為0.58%、 0.58%；臨床相關(guān)性非大出血發(fā)生率分別為3.08%、3.04%；小出血發(fā)生率分別為4.68%、5.06%；總出血發(fā)生率分別為7.87%、8.08%；兩組比較P均>0.05。結(jié)論 TKA和THA后應(yīng)用FXaI與LMWH抗凝治療均可導(dǎo)致出血發(fā)生，但其出血風(fēng)險(xiǎn)比較并無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

關(guān)節(jié)置換術(shù)；低分子肝素；FXa抑制劑；出血；Meta分析法

全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(TKA)和全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)(THA)后需行抗凝治療以降低深靜脈血栓形成(DVT)的發(fā)生。低分子肝素(LMWH)是臨床常用的抗凝藥物，但其應(yīng)用后出血風(fēng)險(xiǎn)較高[1]。近年來(lái)，以利伐沙班和阿哌沙班為代表的新型口服抗凝藥FXa抑制劑(FXaI)逐漸用于臨床[2，3]，目前其應(yīng)用后導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)的研究相對(duì)較少，而且尚無(wú)與LMWH的對(duì)比研究[4]。本文對(duì)TKA、THA后應(yīng)用FXaI與LMWH導(dǎo)致的出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行系統(tǒng)分析，以期為TKA、THA后抗凝藥物的選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、Obvid、Elsevier、the Cochrane Library，英文檢索詞：total knee replace， total knee arthroplasty， TKA， anticoagulation， anticoagulant， low molecular weight heparin， LMWH， factor Xa inhibitor， FXaI。檢索時(shí)限2004年1月～2014年6月。

1.2 文獻(xiàn)篩選 通過(guò)閱讀標(biāo)題、摘要進(jìn)行初步篩選，對(duì)潛在的合格文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀以確認(rèn)是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象年齡>18歲；②進(jìn)行TKA或THA者；③對(duì)FXaI和LMWH進(jìn)行對(duì)比分析的國(guó)外臨床研究(分別作為FXaI組、LMWH組)；④結(jié)果中至少包括一項(xiàng)出血指標(biāo)，即大出血(明顯的急性、臨床相關(guān)性出血，并伴隨以下至少一個(gè)指征：Hb水平在24 h內(nèi)降低≥2 g/dL；輸注不少于2個(gè)單位的濃集紅細(xì)胞；顱內(nèi)、椎管內(nèi)、眼內(nèi)、心包內(nèi)或腹膜后等重要部位出血；出血進(jìn)入手術(shù)關(guān)節(jié)內(nèi)，需要額外的手術(shù)處理或治療；肌肉內(nèi)出血伴隨骨筋膜室綜合征；致命性出血)、臨床相關(guān)性非大出血(明顯的急性、臨床相關(guān)性出血，如傷口血腫、挫傷或瘀斑、胃腸道出血、咯血、血尿、鼻出血等，但沒(méi)有達(dá)到大量出血的標(biāo)準(zhǔn))、小出血(明顯的臨床相關(guān)性出血，但沒(méi)有達(dá)到大出血或臨床相關(guān)性非大量出血的標(biāo)準(zhǔn))及總出血(包含以上三種出血)；⑤前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究；⑥靜脈造影明確無(wú)靜脈血栓。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②非隨機(jī)對(duì)照研究；③非TKA或THA后抗凝對(duì)比研究；④無(wú)原始出血數(shù)據(jù)；⑤不符合統(tǒng)計(jì)學(xué)分析原則。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 由1名評(píng)價(jià)者獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，2名評(píng)價(jià)者進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),如遇分歧則討論解決。數(shù)據(jù)提取包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、藥物類型、藥物用法用量、出血類型等。質(zhì)量評(píng)價(jià)采用改良Jadad評(píng)分量表，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)。1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Revman5.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Mantel-Haenszel，chisquared test法；I2≤50%，P≥0.05表明同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果以危險(xiǎn)比(RR)和95%可信區(qū)間(95%CI)表示，通過(guò)漏斗圖檢驗(yàn)有無(wú)發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)基本情況 按照檢索策略初次檢索到412篇文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀標(biāo)題、摘要及全文，最終納入10篇[5～14]，共計(jì)24 797例患者，其中FXaI組12 311例、LMWH組12 486例。2篇文獻(xiàn)Jadad評(píng)分為4分，其余均為5分。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 大出血發(fā)生率 納入10篇文獻(xiàn)報(bào)道術(shù)后大出血發(fā)生率[5～14]，F(xiàn)XaI組為0.58%(72/12 311)，LMWH組為0.58%(72/12 486)。各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.19)，采用固定效應(yīng)模型；結(jié)果顯示，兩組大出血發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.01，95%CI為0.73～1.40，P=0.93)。

2.2.2 臨床相關(guān)性非大出血發(fā)生率 納入10篇文獻(xiàn)報(bào)道術(shù)后臨床相關(guān)性非大出血發(fā)生率[5～14]，F(xiàn)XaI組為3.08%(379/12 311)，LMWH組為3.02%(377/12 486)。各研究間無(wú)異質(zhì)性差異(P=0.17)，采用固定效應(yīng)模型；結(jié)果顯示，兩組臨床相關(guān)性非大出血發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.01，95%CI為0.88～1.16，P=0.88)。

2.2.3 小出血發(fā)生率 納入6篇文獻(xiàn)報(bào)道術(shù)后小出血發(fā)生率[9～14]，F(xiàn)XaI組為4.68%(287/6 128)，LMWH組為4.99%(314/6 286)。各研究間無(wú)異質(zhì)性差異(P=0.98)，采用固定效應(yīng)模型；結(jié)果顯示，兩組小出血發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.92，95%CI為0.79～1.08，P=0.31)。

2.2.4 總出血發(fā)生率 納入10篇文獻(xiàn)報(bào)道術(shù)后總出血發(fā)生率[5～14]，F(xiàn)XaI組為7.87%(969/12 311)，LMWH組為8.02%(1 002/12 486)。各研究間無(wú)異質(zhì)性差異(P=0.22)，采用固定效應(yīng)模型；結(jié)果顯示，兩組總出血發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.97，95%CI為0.89～1.06，P=0.51)。

2.2.5 發(fā)表偏倚 漏斗圖基本對(duì)稱，納入的文獻(xiàn)完整地出現(xiàn)在漏斗圖上， 說(shuō)明納入研究不存在發(fā)表偏倚。

3 討論

LMWH和FXaI已在TKA或THA后抗凝治療中得到廣泛使用，其主要不良反應(yīng)均為出血。LMWH臨床應(yīng)用時(shí)間較久，是采用酶或化學(xué)方法將肝素降解而成，需要皮下注射使用，臨床應(yīng)用過(guò)程中不需要監(jiān)測(cè)調(diào)節(jié)使用劑量[15，16]。但研究表明，無(wú)論術(shù)前還是術(shù)后預(yù)防使用LMWH，均會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)[17]。FXaI作為一種新近出現(xiàn)的選擇性凝血因子X(jué)a抑制劑，其術(shù)后抗凝的效果亦得到臨床認(rèn)可[18～22]。FXaI可以直接口服，并與其他藥物、食物的相互作用較少，患者使用依從性較高。

本研究結(jié)果顯示，兩組總出血、大出血、臨床相關(guān)性非大出血和小出血發(fā)生率比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明TKA和THA后應(yīng)用FXaI與LMWH抗凝治療均可導(dǎo)致出血，但其出血風(fēng)險(xiǎn)比較并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與Russel等[23]研究結(jié)果相似。因此，臨床應(yīng)用這兩種藥物的安全性相當(dāng)。從經(jīng)濟(jì)效益方面考慮，F(xiàn)XaI的價(jià)格高于LMWH，需結(jié)合患者的經(jīng)濟(jì)狀況選擇用藥。

本Meta分析的不足之處在于僅從出血方面衡量?jī)烧叩陌踩?，沒(méi)有對(duì)其他不良反應(yīng)進(jìn)行比較，尤其是對(duì)肝腎功能的影響；考慮到10篇文獻(xiàn)中在此方面的數(shù)據(jù)不完整且統(tǒng)計(jì)方法不一，故未能將其納入分析。其次，在統(tǒng)計(jì)小出血數(shù)據(jù)時(shí)，納入文獻(xiàn)的患者例數(shù)較少，可能對(duì)該Meta分析結(jié)果產(chǎn)生一定影響。

總之，TKA和THA后應(yīng)用FXaI與LMWH抗凝治療的出血風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但臨床上仍需更多大規(guī)模、前瞻性臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

[1] Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, et al. Prevention of venous thromboembolism[J]. Chest, 2008,133(6 Suppl):381-453.

[2] Weitz JI, Hirsh J, Samama MM. New antithrombotic drugsAmerican college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines[J]. Chest, 2008,133(6 suppl):234-256.

[3] Ufer M. Comparative efficacy and safety of the novel oral anticoagulants dabigatran, rivaroxaban and apixaban in preclinical and clinical development[J]. Thromb Haemost, 2010,103(3):572.

[4] Hull RD, Yusen R, Bergqvist D. Assessing the safety profiles of new anticoagulants for major orthopedic surgery thromboprophylaxis[J]. Clin Appl Thromb Hemost, 2009，15(4):377-388.

[5] Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty[J]. N Engl J Med, 2008,358(26):2765-2775.

[6] Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE, et al. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial[J]. Lancet, 2008,372(9632):31-39.

[7] Lassen MR, Ageno W, Borris LC, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty[J]. N Engl J Med, 2008,358(26):2776-2786.

[8] Turpie AG, Lassen MR, Davidson BL, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD4): a randomisedtrial[J]. Lancet, 2009,373(9676):1673-1680.

[9] Lassen MR, Raskob GE, Gallus A, et al. Apixaban or enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement[J]. N Engl J Med, 2009,361(6):594-604.

[10] Lassen MR, Raskob GE, Gallus A, et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement (ADVANCE-2): a randomised double-blind trial[J]. Lancet, 2010,375(9717):807-815.

[11] Lassen MR, Gallus A, Raskob GE, et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement[J]. N Engl J Med, 2010,363(26):2487-2498.

[12] Eriksson BI, Borris L, Dahl OE, et al. Oral, direct factor Xa inhibition with BAY 59-7939 for the prevention of venous thromboembolism after total hip replacement[J]. J Thromb Haemost, 2006,4(1):121-128.

[13] Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE, et al. A once-daily, oral, direct Factor Xa inhibitor, rivaroxaban (BAY 59-7939), for thromboprophylaxis after total hip replacement[J]. Circulation, 2006,114(22):2374-2381.

[14] Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE, et al. Dose-escalation study of rivaroxaban (BAY 59-7939)-an oral, direct Factor Xa inhibitor-for the prevention of venous thromboembolism in patients undergoing total hip replacement[J]. Thromb Res, 2007,120(5):685-693.

[15] Cosmi B, Hirsh J. Low molecular weight heparins[J]. Curr Opin Cardiol, 1994,9(5):612-618.

[16] Horlocker TT. Low molecular weight heparin and neuraxial anesthesia[J]. Thromb Res, 2001,101(1):141-154.

[17] Stern SH, Wixson RL, O′Connor D. Evaluation of the safety and efficacy of enoxaparin and warfarin for prevention of deep vein thrombosis after total knee arthroplasty[J]. J Arthroplasty, 2000,15(2):153-158.

[18] Westrich GH, Haas SB, Mosca P, et al. Meta-analysis of thromboembolic prophylaxis after total knee arthroplasty[J]. J Bone Joint Surg Br, 2000,82(6):795-800.

[19] 王煒，翁習(xí)生，林進(jìn)，等.單側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后依諾肝素與利伐沙班抗凝效果的隨機(jī)對(duì)照研究[J].中國(guó)骨與關(guān)節(jié)外科，2012，5(3)：198-202.

[20] 王倩，王臻，郭征，等.切/刮除膝關(guān)節(jié)周圍原發(fā)骨腫瘤置入假體或鋼板后抗凝：利伐沙班的效果[J].中國(guó)組織工程研究，2014，18(22)：3456-3462.

[21] Lassen MR, Davidson BL, Gallus A, et al. 口服Xa因子直接抑制劑阿哌沙班預(yù)防全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者血栓形成的效果和安全性[J].中華關(guān)節(jié)外科雜志(電子版)，2013，7(4)：98-102.

[22] 余楠生.阿哌沙班vs依諾肝素用于膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓預(yù)防：隨機(jī)雙盲試驗(yàn)[J].中華關(guān)節(jié)外科雜志(電子版)，2013，7(1)：129.

[23] Russell RD, Huo MH. Apixaban and rivaroxaban decrease deep venous thrombosis but not other complications after total hip and total knee arthroplasty[J]. J Arthroplasty, 2013,28(9):1477-1481.

朱裕昌(E-mail： 1170510913@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.24.036

R687.4

B

1002-266X(2016)24-0094-03

2015-10-16)