王一，韓婧，邢慶菲

(天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，天津300211)

代謝綜合征及其相關(guān)因素與膀胱癌關(guān)系的研究進(jìn)展

王一，韓婧，邢慶菲

(天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，天津300211)

代謝綜合征是心血管疾病和2型糖尿病等一系列危險因素的綜合，包括中心性肥胖、糖耐量異常、高血壓等。大量流行病學(xué)調(diào)查顯示，代謝綜合征及代謝相關(guān)因素與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。本文分析了代謝綜合征及其相關(guān)因素與膀胱癌的關(guān)系。

膀胱癌；代謝綜合征；糖尿病；肥胖

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，基因突變、環(huán)境因素及飲食等在其發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要作用[1，2]。代謝綜合征是指人體蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物等發(fā)生代謝紊亂的病理狀態(tài)，是一組復(fù)雜的代謝紊亂癥候群，近年來其發(fā)病率逐年升高，而其代謝相關(guān)因素(肥胖、糖尿病、血脂異常、高血壓等)已成為當(dāng)前威脅人類健康的公共衛(wèi)生問題之一[3]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，代謝綜合征及其相關(guān)因素與多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，如前列腺癌、肝癌、直腸癌等[4～6]。研究發(fā)現(xiàn)，上述因素亦可增加膀胱癌的發(fā)病風(fēng)險[7]，近年來受到廣泛關(guān)注。本文結(jié)合文獻(xiàn)就代謝綜合征及其相關(guān)因素與膀胱癌關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

1 代謝綜合征的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)

代謝綜合征是以中心性肥胖、糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損、高血壓、血脂異常為主要臨床表現(xiàn)，以胰島素抵抗為共同病理生理基礎(chǔ)，以多種代謝性疾病合并出現(xiàn)為臨床特征的一組臨床癥候群。代謝綜合征最早在1988年被Reaven等描述為“X綜合征”，其最基本的特征是胰島素抵抗。近年來隨著對代謝綜合征研究的深入，發(fā)現(xiàn)其發(fā)病涉及多種機(jī)制，如胰島素及胰島素受體信號通路、胰島素樣生長因子-1及其受體與胰島素樣生長因子-1結(jié)合蛋白相互作用、胰高血糖素介導(dǎo)的激素樣作用等，但中心環(huán)節(jié)是胰島素抵抗所致的高胰島素血癥。由于胰島素抵抗臨床不易被監(jiān)測，故腹部肥胖、血脂異常、高血壓以及葡萄糖調(diào)節(jié)異常等都被納入其診斷標(biāo)準(zhǔn)中[8]。1998年WHO對其診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂：葡萄糖調(diào)節(jié)異常和(或)超高胰島素血癥(空腹血糖≥110 mg/dL；餐后血糖>140 mg/dL)，合并以下兩項及以上即可診斷為代謝綜合征：①血壓≥140/90 mmHg；②TG≥150 mg/dL，HDL-C男性<35 mg/dL、女性<39 mg/dL；③腹部肥胖，腰臀比男性>0.90、女性>0.85和(或)BMI≥30；④尿微量蛋白≥20 μg/min。

2 代謝綜合征與膀胱癌的關(guān)系

越來越多的研究表明，代謝綜合征與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，如肝癌、胰腺癌、胃癌等。有研究發(fā)現(xiàn)，異常代謝狀態(tài)及其產(chǎn)生的一系列細(xì)胞因子，在腫瘤細(xì)胞的形成及惡性轉(zhuǎn)換過程中發(fā)揮重要作用[6～8]。但目前關(guān)于代謝綜合征與膀胱癌關(guān)系的研究較少。Haggstrom等[9]研究表明，代謝綜合征能夠增加男性罹患膀胱癌的風(fēng)險，但并不增加女性的患病風(fēng)險。邢慶菲等[10]研究證實，膀胱癌組織病理分級和分期與代謝綜合征有關(guān)，而糖尿病、肥胖亦與膀胱癌組織病理分級、分期有關(guān)。目前關(guān)于代謝綜合征相關(guān)因素與膀胱癌關(guān)系的研究較少，其具體作用機(jī)制尚未闡明或存在爭議。

2.1 肥胖與膀胱癌的關(guān)系 BMI是衡量肥胖等級的常用指標(biāo)，WHO分級標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為，BMI≥30即為肥胖。流行病學(xué)調(diào)查顯示，肥胖與心血管疾病、糖尿病和其他疾病密切相關(guān)。近年研究還發(fā)現(xiàn)，肥胖與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有關(guān)。目前，肥胖相關(guān)腫瘤的生物學(xué)機(jī)制并不十分明確。脂肪組織增多可導(dǎo)致血漿VEGF、FGF2水平升高，刺激上皮細(xì)胞增殖；脂肪組織還可分泌瘦素，促進(jìn)血管生成，亦能促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[11]。肥胖促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展可能與胰島素抵抗、胰島素樣生長因子1上調(diào)有關(guān)。胰島素樣生長因子1能夠刺激細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡，繼而形成惡性腫瘤[12]。Kluth等[13]報道，肥胖的膀胱癌患者腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展及病死率均高于體型正常患者。Wyszynski等[14]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖的膀胱癌患者復(fù)發(fā)率是體型正?；颊叩?倍。一項涉及38 072例膀胱癌患者的Meta分析顯示，肥胖與膀胱癌的發(fā)生呈線性相關(guān)，但肥胖與膀胱癌臨床分期及預(yù)后的確切關(guān)系尚不清楚，需進(jìn)一步或更大樣本量研究證實[15]。目前的研究表明，肥胖與膀胱癌的復(fù)發(fā)存在一定聯(lián)系，但其在膀胱癌發(fā)生、發(fā)展中的作用及機(jī)制尚不十分明確。

2.2 糖尿病與膀胱癌的關(guān)系 糖尿病是世界范圍內(nèi)的健康問題，可引起許多嚴(yán)重的急慢性并發(fā)癥。許多研究證實，2型糖尿病可增加各種癌癥的發(fā)病風(fēng)險[16]；2型糖尿病與腫瘤的關(guān)系可能與高血糖相關(guān)的高胰島素血癥、胰島素抵抗、慢性炎癥和氧化應(yīng)激等有關(guān)。但目前血糖控制不佳及糖尿病相關(guān)性異常(如高胰島素血癥引起的胰島素抵抗等)能否導(dǎo)致腫瘤發(fā)生尚不清楚。腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)是卡介苗抑制膀胱腫瘤的直接效應(yīng)分子，能夠選擇性地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，而對正常細(xì)胞無毒副作用。張濤等[17]研究證實，二甲雙胍可增強(qiáng)膀胱癌5637細(xì)胞對TRAIL誘導(dǎo)凋亡的敏感性，其機(jī)制可能與二甲雙胍下調(diào)c-FLIPL的表達(dá)有關(guān)。有學(xué)者報道，2型糖尿病與膀胱癌的發(fā)生密切相關(guān)，是膀胱癌進(jìn)展的獨(dú)立危險因素，且與腫瘤組織病理分期及患者預(yù)后相關(guān)[18]。有研究還發(fā)現(xiàn)，合并糖尿病的男性膀胱癌患者病死率明顯升高[19]。最近的一項Meta分析顯示，糖尿病與膀胱癌的病死率相關(guān)[20]?？傊?，糖尿病與膀胱癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，但其如何參與膀胱癌的病理生理過程目前尚不完全清楚。

2.3 高血壓與膀胱癌的關(guān)系 有研究表明，高血壓和腫瘤存在一定聯(lián)系。ROS系統(tǒng)引起的DNA損傷被認(rèn)為是引起腫瘤的主要因素。高血壓可通過氧化應(yīng)激介導(dǎo)的凋亡通路引起DNA損傷，繼而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，但其具體機(jī)制尚不完全清楚或存在爭議。Stocks等[21]研究發(fā)現(xiàn)，血壓升高可增加腫瘤的發(fā)生風(fēng)險，這種關(guān)系在男性中更明顯。多種降壓藥的應(yīng)用亦可增加癌癥的發(fā)病風(fēng)險，但這些研究樣本量小、隨訪時間短或存在病例選擇偏倚，結(jié)論不一定可信。Bangalore等[22]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，不同降壓藥物對癌癥發(fā)生或死亡風(fēng)險的影響并無不同。Deckers等[23]研究亦發(fā)現(xiàn)，高血壓并不增加患者罹患癌癥的風(fēng)險，二者無相關(guān)性。高血壓或降壓藥物對膀胱癌的發(fā)生和死亡的影響目前亦不明確且存在爭議。總之，二者的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究闡明。

2.4 血脂異常與膀胱癌的關(guān)系 血脂異常是脂質(zhì)代謝障礙的主要表現(xiàn)，可導(dǎo)致冠心病及其他動脈粥樣硬化性疾病。近年研究發(fā)現(xiàn)，膽固醇水平與癌癥相關(guān)。Strohmaier等[24]研究證實，總膽固醇水平與某些腫瘤的發(fā)生風(fēng)險降低有關(guān)，如肝癌、胰腺癌等。目前，血脂異常與膀胱癌關(guān)系的報道較少。Zhang等[25]研究表明，長期使用他汀類藥物與膀胱癌的發(fā)病風(fēng)險增加有關(guān)。也有研究認(rèn)為，他汀類藥物并不增加膀胱癌的發(fā)生風(fēng)險。肌層浸潤性膀胱癌根治性切除后，應(yīng)用他汀類藥物并未增加疾病復(fù)發(fā)率及病死率。因此，血脂異常是否與膀胱癌有關(guān)尚需進(jìn)一步研究。

總之，我們認(rèn)為代謝綜合征可能與膀胱癌的發(fā)生有關(guān)，但二者的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究證實。目前對代謝相關(guān)因素與膀胱癌的關(guān)系往往是單獨(dú)評估，結(jié)論存在爭議，有待于進(jìn)一步研究論證。

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