徐　巖，馬　健

?

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與高血壓相關性研究進展

徐巖，馬健

[摘要]阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是以睡眠時反復出現(xiàn)間斷性的上氣道阻塞引起一組癥狀的呼吸系統(tǒng)疾病。研究表明，OSAHS可能與患者的高血壓有相關性，為給臨床診治提供依據，筆者僅就OSAHS可能誘發(fā)高血壓的機制、并發(fā)高血壓的危險因素，以及并發(fā)高血壓的診斷治療等方面的研究進展做一綜述。

[關鍵詞]阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；高血壓；相關性

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）是以睡眠時反復出現(xiàn)間斷性的上氣道阻塞引起打鼾、呼吸暫停及呼吸淺慢、睡眠中斷、白天嗜睡為主要表現(xiàn)的一種呼吸系統(tǒng)常見疾病，臨床主要特點為反復缺氧、復氧和高碳酸血癥，其每晚睡眠過程中呼吸暫停反復發(fā)作30次以上或睡眠呼吸暫停低通氣指數（apnea-hypopnea index，AHI）≥5次/h。AHI常用于OSAHS的分度：AHI 5～15次/h為輕度；15～30次/min為中度；＞30次/min為重度[1]。呼吸暫停是指睡眠過程中口鼻呼吸氣流消失或明顯減弱（較基線幅度下降≥90％）持續(xù)時間≥10 s；低通氣是指睡眠過程中口鼻氣流較基線水平降低≥30％并伴有SaO2下降≥4％，持續(xù)時間≥10 s，或者口鼻氣流較基線水平降低≥50％并伴有SaO2下降≥3％，持續(xù)時間≥10 s[2]?？v向研究分析顯示，高血壓危險性增加與睡眠呼吸暫停嚴重性的增加呈劑量反應性相關，與對照組比較，具有中等程度的睡眠呼吸暫停者，4年后患高血壓的風險增加3倍[3]。在AHI＞30時，超過60％阻塞性睡眠呼吸暫?；颊咄瑫r患有高血壓，40％高血壓患者同時患有阻塞性睡眠呼吸暫停[4]。但目前關于OSAHS與高血壓相關性的研究國內外文獻較少，所以OSAHS是否是高血壓發(fā)生的一個直接病因有待研究。近幾年，OSAHS與高血壓關系成為研究的熱點[5]，了解OSAHS和高血壓之間關系有助于加深對這兩種疾病的認識及提高對這兩種疾病治療的認識；對于某些因OSAHS伴有高血壓的患者，在積極正確治療原發(fā)病后，血壓可以恢復正常而無須繼續(xù)口服降壓藥物，這可以減輕社會負擔、提高患者生存質量?，F(xiàn)就目前相關研究進展進行綜述。

1　OSAHS誘發(fā)高血壓發(fā)生的機制

OSAHS是高血壓發(fā)展的獨立危險因素[6]。國外文獻報道50％～60％的OSAHS患者伴發(fā)有高血壓[7]。因此，深入研究OSAHS與高血壓的關系對于治療高血壓尤其是一些頑固性高血壓有重要意義。在頑固性高血壓患者中約80％有阻塞性睡眠呼吸暫停[8]。不斷有證據表明認識OSAHS和高血壓關系與聯(lián)合治療該兩種疾病要求一樣，在碰到患有頑固性高血壓的患者時更應充分考慮到OSAHS的可能性[9]。在臨床工作中，遇到頑固性高血壓患者[10]，在尋找其原因的同時，不應忽視OSAHS合并高血壓的可能，要從以下方面考慮。

1.1上呼吸道解剖因素上呼吸道部分區(qū)域缺乏骨性結構的支持，易受氣道負壓的影響而塌陷?？梢园焉虾粑揽醋魇且桓姿莸墓艿?，將其分為三個部分：易塌陷部上端、易塌陷部、易塌陷部下端。塌陷部氣道內氣體流速為0時的壓力為臨界閉合壓（critical closing pressure，Pcrit），主要受咽部擴張肌的收縮力、氣道順應性和氣道周圍組織壓的影響；塌陷部上端壓力（Pus）在氣道開放時與大氣壓相當；塌陷部下端壓力（Pds）與氣管內壓相關[11]。吸氣時氣管內負壓增加，當Pds低于Pcrit時，氣流受限，其受阻程度取決于Pds下降的程度，此時咽腔有部分塌陷。Pcrit的測量可以說明上氣道阻塞的演變過程：正常呼吸時Pcrit＜-10 cmH2O；打鼾時Pcrit 在-10～-5 cmH2O之間；阻塞性睡眠低通氣時Pcrit 在-5～0 cmH2O之間；阻塞性睡眠呼吸暫停時Pcrit則高于0 cmH2O[12]。

1.2間斷性低氧血癥因素由于反復出現(xiàn)間斷性上氣道阻塞，因此OSAHS時易發(fā)生間斷性的低氧血癥，相關機制：（1）反復間歇性的低氧刺激中樞和心血管化學感受器，引起交感神經興奮，一方面可以收縮外周血管，另一方面增強心功能，使心排血量增加，都可導致血壓升高；（2）反復低氧血癥通過改變細胞的氧化還原狀態(tài)，進行誘導與細胞缺氧反應有關因子（如vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達。OSAHS患者血VEGF水平升高，并且與冠心病、高血壓等多種循環(huán)系統(tǒng)疾病的發(fā)生有關[13]。缺氧時，VEGFmRNA的穩(wěn)定性增加，使其在缺氧狀態(tài)下仍可能夠保護性的進行VEGFmRNA的蛋白翻譯。VEGF可促進成纖維細胞、內皮細胞的生長、合成和分泌膠原，并具有促血管形成活性；而與血管內皮細胞生長因子受體結合后則可以增加毛細血管后靜脈和小靜脈的通透性，引起血管內膜增厚、彈性下降，血管腔硬化狹窄，最終促進了高血壓的形成和發(fā)展[14]。間斷性低氧血癥既可通過神經調節(jié)引起交感神經興奮導致血壓升高；也可通過基因水平的調節(jié)導致血管腔硬化狹窄，這些因素都導致OSAHS患者易于發(fā)生高血壓。

1.3神經調節(jié)紊亂因素OSAHS患者因反復發(fā)作的低氧血癥：（1）激活化學感受器和壓力感受器反射，觸發(fā)交感神經興奮性升高，而副交感神經興奮性降低，這些因素可以引起血壓反復升高；（2）反復低氧血癥可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，引起血漿腎素活性升高，繼而引起血漿醛固酮濃度升高，最終引起體內鈉水潴留，導致高血壓的發(fā)生[15]。Pratt-Ubunama等[16]研究報道，醛固酮與阻塞性睡眠呼吸暫停的嚴重性存在正相關。

1.4血管內皮機制血管內皮素與NO是血管分泌的一對相互拮抗的血管活性物質；內皮素是目前所知的收縮血管最強的物質，在生理情況下，血管內皮素的水平很低，一般只起到局部調節(jié)的作用。當機體處于慢性的缺氧等情況下，內皮細胞分泌的內皮素會增多[17]。內皮素長期高于正常水平，刺激血管內皮，導致血管收縮、血管內皮的增厚等變化，長期可導致血管內皮功能障礙，引起動脈血管壁僵硬，從而引起血壓升高[18]血管內皮損傷標記物包括C-反應蛋白（C-RP）、血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）、內皮細胞黏附分子（ICAM-1），Maria等[19]研究證實OSAHS患者血管內皮損傷標記物升高。其中CRP是炎癥反應的重要標記，是誘發(fā)心血管病的重要危險因素，詳細的作用機制尚需進一步研究證實。

1.5反復大腦皮質覺醒正常情況下，覺醒可以使上氣道運動神經元興奮，增強膈肌的收縮力，改善通氣。OSAHS患者從睡眠中覺醒的機制目前仍不明確?，F(xiàn)在有兩種理論解釋覺醒對呼吸系統(tǒng)的影響：（1）呼吸力度增加激活位于上氣道、肺、呼吸肌上的感受器，調節(jié)腦干中的覺醒中樞導致患者覺醒；（2）通氣受阻激活脊髓中的呼吸神經元，直接和控制睡眠的神經元形成突觸連接引起覺醒，無須傳入刺激[20]。覺醒睡眠結構改變，可以通過興奮交感神經系統(tǒng)，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，導致夜間睡眠及醒后血壓升高，長期慢性作用引起血管平滑肌增生肥厚，最終導致高血壓的形成[21]。具體機制尚需研究證實。

OSAHS患者因上述因素綜合作用，使其在睡眠中反復出現(xiàn)呼吸暫停、通氣不足，導致出現(xiàn)間歇性低氧、高碳酸血癥、pH失代償和睡眠結構紊亂，刺激中樞和心血管化學感受器，引起交感神經興奮、內皮細胞功能失調等神經、內分泌系統(tǒng)的變化，心輸出量增加，外周血管收縮，導致夜間血壓升高，并且失去血壓的晝夜節(jié)律性。最終，這種變化會導致血管結構改變引起持續(xù)性高血壓[22]。但由于目前有關OSAHS與高血壓相關性的前瞻性研究國外文獻較少，國內僅停留于橫斷面的研究，所以OSAHS是否是高血壓發(fā)病的一個獨立直接病因尚需進一步的研究證實。

2　OSAHS患者并發(fā)高血壓的危險因素

從目前研究看，主要有肥胖、AHI、飲酒及年齡等因素促使OSAHS患者罹患高血壓。

2.1肥胖體重超過標準體重的20％或以上，體重指數≥25 kg/m2。高血壓與超重密切相關，并且體重減輕后血壓下降，在超重和肥胖的高血壓患者中建議減輕體重以控制危險因素[10]。這與Elmasry等的報道一致：肥胖是OSAHS患者高血壓患病率增加的相關因素[23]。體重指數與夜間最低動脈血氧含量呈負相關，與晨起舒張壓呈正相關[24]，提示OSAHS患者調整日常飲食、避免高脂飲食及適當運動以控制體重是十分重要的。

2.2AHI威斯康星隊列研究顯示：AHI≥15次/h與高血壓獨立相關，使發(fā)生高血壓的風險增加3倍。AHI＜60次/h時，隨著AHI次數的增加，日間血壓逐漸增高[25]。因此，AHI是OSAHS患者發(fā)生高血壓的一個危險因素，且與OSAHS患者伴發(fā)高血壓的嚴重程度有關。

2.3長期大量飲酒飲酒、血壓水平和高血壓患病率之間呈線性關系。適當飲酒可能無害，但從適量過渡到過量飲酒就與血壓升高和卒中危險增加相關。

2.4長期吸煙吸煙可引起血壓和心率的急性增高，吸完1支煙后可刺激交感神經系統(tǒng)的中樞水平和神經末梢持續(xù)15min以上，已有研究顯示血漿兒茶酚胺和血壓的同步改變，以及壓力感受器受損，這些都與吸煙有關[22]。

2.5年齡研究76例OSAHS患者，分為高血壓組、非高血壓組，應用統(tǒng)計學方法證實年齡是OSAHS患者同時伴有高血壓的一個獨立危險因素。

OSAHS患者若同時伴有上述1種或多種危險因素，那么同時患有高血壓的概率會增加。以上危險因素已經得到證實，由于目前研究所限，其他危險因素尚不確切。

3　OSAHS并發(fā)高血壓的診斷與治療

流行病學研究數據顯示45％～48％的OSAHS患者存在高血壓，約39％的原發(fā)性高血壓患者并存OSAHS，而一般人群中原發(fā)性高血壓患病率為10％ ～20％。OSAHS患者并發(fā)高血壓，此時并發(fā)的高血壓有些屬于頑固性高血壓。黃玉芳等研究顯示：頑固性高血壓患者中84.6％屬于原發(fā)性高血壓，繼發(fā)性高血壓占12.8％；在繼發(fā)性高血壓中腎實質高血壓占第一位，OSAHS占第二位，原發(fā)性醛固酮增多癥占第三位[26]。因此，應當重視OSAHS引起的頑固性高血壓。由于高血壓患病率受多方面因素的影響，上述的數據僅反應某一地區(qū)或更加局限的說僅是反應該研究的人群，對于OSAHS伴有頑固性高血壓所占的比例，國內外尚缺乏統(tǒng)一結論。但是，上述研究的結果可以在一定程度上反應高血壓治療的現(xiàn)狀。因此，在臨床上遇到難治性高血壓患者，若患者具備患有OSAHS的高危因素，則要仔細詢問患者夜間睡眠情況，必要時可以考慮行多導睡眠圖檢查以確定診斷。確定診斷為OSAHS后，目前首選的治療方法是持續(xù)呼吸道正壓通氣（continuous positive airway pressure ventilation，CPAPV）。同時，CPAPV也是治療OSAHS合并高血壓的有效治療手段[27，28]，給之以正確、積極、有效、持續(xù)地治療，不僅可以減少呼吸暫停發(fā)作次數，升高夜間血氧飽和度，改善睡眠結構，消除夜間反復覺醒，同時降低OSAHS患者合并高血壓的日間血壓。若OSAHS病史不長，沒有引起血管壁的病理變化，有些患者在積極治愈OSAHS后，血壓可以恢復正常而無須繼續(xù)口服降壓藥物。但若OSAHS病史較長，已經引起動脈管壁發(fā)生增生重構，則需在進行CPAPV治療的同時，需要服用少量降壓藥物使血壓維持在正常范圍。

綜上所述，對于OSAHS患者，早期及時干預、及時治療原發(fā)病，干擾甚至阻斷其病理進程，減少高血壓的發(fā)生率，對于提高患者的生存質量，改善疾病預后及減輕患者經濟負擔有重要意義。但由于目前有關OSAHS與高血壓相關性的前瞻性研究國外文獻較少，國內僅停留于橫斷面的研究，所以OSAHS是否是高血壓發(fā)病的一個獨立直接病因尚需進一步的研究證實。

參考文獻

[1]Parati G，Lombardi C. Recommendations for the management of patients with obstructive sleep apnoea and hypertension[J]. European Respiratory Journal，2013，41（5）：523-538.

[2]中華醫(yī)學會呼吸病學分會睡眠呼吸障礙學組.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南：2011年修訂版[J].中華結核和呼吸雜志，2012，35（1）：9-12.

[3]陳桂英，周立君，田野.睡眠呼吸暫停與心血管疾病的研究進展[J].中國循環(huán)雜志，2010，25（5）：397-399.

[4]Calhoun DA. Obstructive sleep apnea and hypertension[J]. Curr Hypertension Rep，2010，12（2）：189-195.

[5]O'Connor GT，Newman AB. Prospective study of sleep-disordered breathing and hypertension[J]. Am J Respir Crit Care Med，2009，179（1）：1159-1164.

[6]Alajmi M，Mulgrew AT，F(xiàn)ox J，et al. Impact of continuous positive airway pressure therapy on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea hypopnea：a meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Lung，2007，185（2）：67-72.

[7]Good friend TL，Calhoun DA. Resistant hypertension，obesity，sleep apnea，and aldosterone：theory and therapy[J]. Hypertension，2004，43（3）：518-524.

[8]Logan AG，Perlikowski SM，Mente A，et al. High prevalence of unrecognized sleep apnea in drug-resistant hypertension[J]. Hypertension，2001，19（12）：2217-2277.

[9]Mancia G，Laurent S，Gabiti-Rosei E，et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management：a European Society of Hypertension Task Force document[J]. Hypertensions，2009，27（12）：1221-1258.

[10]Mancia G，F(xiàn)agard R，Narkiewicz K，et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the Management of Arterial Hypertension[J].European Heart Journal，2013，34（28）：2159-2219.

[11]Backer WDE. Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome[J]. Panminerva Medica，2013，55（2）：191-195.

[12]Gleadhill IC，Schwartz AR，Schubert N，et al. Upper airway collapsibility in snorers and in patients with obstructive hypopnea and apnea[J]. Am Rev Respir Dis，1991，143（12）：1300-1303.

[13]Ma J，Xu Y，Zhang Z，et al.Serum level of vascular endothelial growth factor in patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome[J]. Huazhong Univ Sci Technolog Med Sxi，2007，27（2）：157-160.

[14]林其昌，時玲燕，黃建釵，等.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血管內皮生長因子的表達及其意義[J].中華老年醫(yī)學雜志，2010，29（11）：908-911.

[15]Somers VK，White OB，Amin R，et al. Sleep apnea and cardiovoascular disease[J]. Circulation，2008，118（10）：1080-1111.

[16]Pratt-Ubunama MN，Boedefeld RL. Plasma aldosterone is related to severity of obstructive sleep apnea in subjects with resistant hypertension[J]. Chest，2007，131（2）：453-459.

[17]Melamed N，Klinger G，Tenenbaum-Gavish K，et al. Short-term neonatal outcome in low-risk，spontaneous，late preterm deliveries[J]. Obstet Gynecol，2009，114（2）：253-260.

[18]Vennelle M，Mckillo G，Kiha RL，et al. Arterial stiffness and endothelial function in obstruction sleep apnoea / hypopnoea syndrome[J]. Sleep Medicine，2013，14（5）：428-432.

[19]Maria Wilczynska Samuel Rice Gareth Davies，Keir E Lewis. Endothelial injury markers before and after nasal continuous positive airway pressure treatment for obstructive sleep apnoea hypopnea syndrome[J]. Sleep & Breathing，2014，18（3）：599-607.

[20]Younes M. Role of respiratory control mechanisms in the pathogenesis of obstructive sleep disorders[J]. Appl Physiol，2008，105（13）：1389-1405.

[21]Cooper VL，Bowker CM，Pearson SB，et al. Effects of simulated obstructive sleep apnoea on the human carotid barorectorvascular resistance reflex[J]. Physiol，2004，557（10）：1055-1065.

[22]林其昌，黃瑞強，黃建釵，等.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與高血壓的前瞻性研究[J].國際呼吸雜志，2010，30（17）：1038-1041.

[23]Elmasry A，Janson C，Lindberg E，et al. The role of habitual snoring and obesity in the development of diabetes：a 10-year follow-up study in a male population[J]. Intern Med，2000，248（1）：13-20.

[24]Wolk R，Shamsuzzanan AS，Somer VK，et al. Obesity sleep apnea and hypertension[J]. Hypertension，2003，42（6）：1067-1074.

[25]Quan-ying HE，Jing FWNG. Relationship of daytime blood pressure and severity of obstructive sleep apnea among Chinese：a multi-center investigation in China[J]. Chinese Medical Journal，2010，123（1）：18-22.

[26]黃玉芳，鄒德奇.難治性高血壓156例臨床分析[J].吉林醫(yī)學，2013，35（35）：7547-7548.

[27]李莉，吳海英，劉力生.睡眠呼吸暫停綜合征與高血壓治療[J].中華心血管病雜志，2004，32（1）：30-32.

[28]劉東亮，董艷彩.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與臨床高血壓關系[J].實用診斷與治療雜志，2005，19（2）：137-138.

[2015-11-16收稿，2015-12-12修回]

[本文編輯：韓仲琪]

Research progress on the relativity of OSAHS and hypertension

XV Yan①，MA Jian.①Dentistry Dept. of the General Hospital of Jinan Military Region，Jinan，Shandong 250031，China

[Abstract]Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrom（OSAHS）is a respiratory disease predominanted by recurrently appeared and intermittently during sleep and resulting in a series of symptoms such as snoring，apnea or superficial and slow breath，heath interupt，as well as day-lethargy，etc. Researches show OSAHS may be related to hypertension，in order to provide the basis for clinical diagnosis & treatment of OSAHS related hyperbension，this study reviewes current research for the possible mechanism of OSAHS inducing hypertension，the risk factor resulting in complicated hypertension，as well the diagnosis & treatment of the complicated hypertension，and so on.

[Key words]OSAHS；Hypertension；Relativity

[中圖分類號]R544.1：R563

[文獻標志碼]A

DOI：10.14172/j.issn1671-4008.2016.05.033

[作者單位]250031山東濟南，濟南軍區(qū)總醫(yī)院口腔科（徐巖）；266071山東青島，解放軍401醫(yī)院干部一科（馬健）