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膽汁淤積性肝病診斷和治療共識(shí)(2015)*

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)

關(guān)鍵詞膽汁淤積性肝病；診斷；治療；共識(shí)

Consensus on the Diagnosis and Treatment of Cholestatic Liver Diseases

ChineseSocietyofHepatology,ChineseMedicalAssociation;ChineseSocietyofGastroenterology,ChineseMedicalAssociation;ChineseSocietyofInfectiousDiseases,ChineseMedicalAssociation.

Key wordsCholestatic Liver Diseases;Diagnosis;Treatment;Consensus

一、概述

膽汁淤積(cholestasis)是指肝內(nèi)外各種原因造成膽汁形成、分泌和排泄障礙，膽汁流不能正常流入十二指腸而進(jìn)入血液的病理狀態(tài)，臨床可表現(xiàn)為瘙癢、疲勞、尿色加深和黃疸等，早期常無(wú)癥狀，僅表現(xiàn)為血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma-glutamyl transferase, GGT)水平升高，病情進(jìn)展后可出現(xiàn)高膽紅素血癥，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝功能衰竭甚至死亡[1]。以各種原因使肝臟病變導(dǎo)致膽汁淤積為主要表現(xiàn)的肝膽疾病統(tǒng)稱為膽汁淤積性肝病，膽汁淤積本身也會(huì)進(jìn)一步加重肝臟的損害。膽汁淤積性肝病根據(jù)發(fā)生部位可分為肝內(nèi)膽汁淤積和肝外膽汁淤積。如膽汁淤積持續(xù)超過(guò)6個(gè)月，則稱為慢性膽汁淤積[2]。本共識(shí)主要介紹肝內(nèi)膽汁淤積性肝病。

為幫助我國(guó)臨床醫(yī)師規(guī)范診治膽汁淤積性肝病和開(kāi)展相關(guān)科研工作，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專家對(duì)膽汁淤積性肝病的定義、發(fā)生機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療原則以及相關(guān)疾病進(jìn)行了較為全面的描述，并根據(jù)循證醫(yī)學(xué)原則提出建議，形成了《膽汁淤積性肝病診斷和治療共識(shí)》一文。隨著我國(guó)膽汁淤積性肝病臨床資料的不斷積累和完善，本共識(shí)將適時(shí)更新。

本共識(shí)采用推薦分級(jí)的評(píng)估、制定和評(píng)價(jià)(GRADE)系統(tǒng)對(duì)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的質(zhì)量(表1)和推薦意見(jiàn)的級(jí)別(表2)進(jìn)行評(píng)估[3]。在形成推薦意見(jiàn)時(shí)，不僅考慮到證據(jù)的質(zhì)量，還應(yīng)權(quán)衡干預(yù)的利弊與負(fù)擔(dān)、患者偏好和價(jià)值觀的可變性以及資源的合理利用、推薦措施的公平性和可實(shí)施性等因素。

表1　GRADE 系統(tǒng)證據(jù)質(zhì)量及其定義

表2　GRADE系統(tǒng)推薦強(qiáng)度等級(jí)

二、流行病學(xué)

膽汁淤積性肝病的發(fā)生率目前尚無(wú)確切的數(shù)據(jù)，主要因其診斷標(biāo)準(zhǔn)未能統(tǒng)一，以致結(jié)果不甚一致。1992年Bortolini等[4]對(duì)初次診斷慢性肝病患者膽汁淤積的流行病學(xué)情況進(jìn)行了多中心調(diào)查，膽汁淤積的診斷標(biāo)準(zhǔn)為在排除機(jī)械性膽管梗阻和膽管手術(shù)史的情況下，血清總膽紅素>18 μmol/L、直接膽紅素>4 μmol/L和ALP>2 μkat/L(kat 是酶的國(guó)際活性單位)。結(jié)果顯示在2 520例初次診斷慢性肝病患者中，882例(35.0%)出現(xiàn)膽汁淤積。膽汁淤積更易出現(xiàn)在原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)/原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis)、原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)中，并發(fā)現(xiàn)黃疸較瘙癢在伴有膽汁淤積的患者中更常見(jiàn)。我國(guó)1 000 例病毒性肝炎患者膽汁淤積的橫斷面研究[5]顯示，56%慢性病毒性肝炎患者出院時(shí)，ALP 或GGT 仍高于正常值上限(ULN)，且在這些指標(biāo)異常的患者中肝纖維化和肝硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和病情嚴(yán)重程度顯著增加。曹旬旬等[6]以ALP水平高于1.5倍ULN，且GGT水平高于3倍ULN為診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)4 660例上海市住院慢性肝病患者膽汁淤積發(fā)生情況進(jìn)行研究，結(jié)果顯示總發(fā)生率為10.26%，慢性肝病患者膽汁淤積發(fā)生率隨年齡增加呈上升趨勢(shì)。在不同慢性肝病中，膽汁淤積發(fā)生率較高的為PSC(75.00%)、各種原因肝硬化(47.76%)和PBC(42.86%)，其他依次為肝腫瘤(35.97%)、自身免疫性肝炎(AIH)(30.77%)、藥物性肝病(28.31%)、酒精性肝炎(16.46%)、病毒性肝炎(5.22%)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)(2.70%)。

三、病因和分類

引起膽汁淤積的原因較多，常見(jiàn)病因主要有病毒、細(xì)菌、寄生蟲(chóng)、藥物和(或)毒物、自身免疫、乙醇、結(jié)石、腫瘤和遺傳代謝等，任何能引起肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞損害以及膽管系統(tǒng)梗阻的因素均可導(dǎo)致膽汁淤積的發(fā)生。肝細(xì)胞功能障礙或毛細(xì)膽管、細(xì)膽管(<15 μm，亦稱閏管或Hering 管)和小葉間膽管(15~100 μm)病變或阻塞所致膽汁淤積稱為肝內(nèi)膽汁淤積[2,7-8]；間隔膽管(>100 μm)、區(qū)域膽管(300~400 μm)、節(jié)段膽管(400~800 μm)、左右肝管、膽總管至壺腹部的病變或阻塞所致膽汁淤積稱為肝外膽汁淤積。大多數(shù)膽汁淤積性肝病是肝內(nèi)膽汁淤積，而PSC 可累及小和大肝內(nèi)膽管和(或)肝外膽管，因此部分患者可同時(shí)有肝內(nèi)和肝外部分病變[2,8]。

1. 肝內(nèi)膽汁淤積：根據(jù)細(xì)胞學(xué)損害的部位可分為肝細(xì)胞性和膽管細(xì)胞性[2]：①肝細(xì)胞性膽汁淤積主要病因有敗血癥和毒血癥、病毒性肝炎、酒精或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、藥物或胃腸外營(yíng)養(yǎng)、遺傳性疾病[如良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積(benign recurrent intrahepatic cholestasis, BRIC)、進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積(progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC)]、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積(intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP)、紅細(xì)胞生成性原卟啉癥、惡性浸潤(rùn)性疾病(如造血系統(tǒng)的霍奇金病和轉(zhuǎn)移性腫瘤)、良性浸潤(rùn)性疾病(如淀粉樣變性、肉芽腫性肝炎和肉芽腫病)、管壁發(fā)育異常(如先天性肝纖維化)、血管性疾病(如Budd-Chiari綜合征和靜脈閉塞性疾病)、肝硬化(各種原因)。②膽管細(xì)胞性膽汁淤積主要疾病和病因有PBC、PSC以及合并AIH重疊綜合征、特發(fā)性成人肝內(nèi)膽管缺失癥、管壁發(fā)育異常(如膽汁性錯(cuò)構(gòu)瘤和Caroli綜合征)、囊性纖維化、藥物性膽管病、移植物抗宿主病和繼發(fā)性硬化性膽管炎，后者包括各種膽石病、缺血性膽管病(遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎和其他類型的脈管炎)、獲得性免疫缺陷綜合征和其他類型的免疫抑制相關(guān)的感染性膽管炎等。肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞均有損害者稱為混合性膽汁淤積。

2. 肝外膽汁淤積：主要疾病和病因有PSC、膽管結(jié)石、先天性肝外膽管閉鎖、膽總管/Oddi 括約肌狹窄、膽管寄生蟲(chóng)病、膽總管囊腫、腫瘤性疾病(膽總管癌、肝細(xì)胞癌侵及膽管、壺腹部癌、膽總管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移壓迫)、胰腺疾病(胰腺癌、胰腺囊腫和慢性胰腺炎)等。

四、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查

除引起膽汁淤積原發(fā)疾病的相關(guān)臨床癥狀外，肝臟膽汁淤積本身可引起相關(guān)臨床癥狀以及因膽汁淤積而致的繼發(fā)性改變?；颊咴缙诳蔁o(wú)不適癥狀，可有疲勞、納差、惡心、上腹不適等非特異性癥狀，膽汁淤積相關(guān)的臨床表現(xiàn)主要有黃疸、皮膚瘙癢、疲勞、脂肪瀉、黃色瘤和骨質(zhì)疏松等。膽汁淤積引起的黃疸以直接膽紅素升高為主，肝細(xì)胞損害引起的黃疸因同時(shí)有攝取、結(jié)合、排泄的障礙，因此直接和間接膽紅素均可升高，但一般直接膽紅素升高的幅度較間接膽紅素大。血清ALP和GGT升高是膽汁淤積最具有特征性的早期表現(xiàn)，兩者升高提示出現(xiàn)膽汁淤積。ALP和GGT均表達(dá)于肝細(xì)胞血竇側(cè)和毛細(xì)膽管側(cè)以及膽管細(xì)胞微絨毛上，經(jīng)膽汁排入膽管系統(tǒng)。當(dāng)膽汁排泄不暢時(shí)，毛細(xì)膽管內(nèi)壓增高，可誘發(fā)ALP產(chǎn)生增多，加之膽汁酸憑借其表面活性作用，將ALP從脂質(zhì)膜上溶析出來(lái)，使血清ALP明顯增高[1,9]。除肝內(nèi)外膽汁淤積相關(guān)疾病外，妊娠、兒童生長(zhǎng)期、骨骼疾病以及部分腫瘤亦可出現(xiàn)ALP升高。GGT增高較其他血清酶出現(xiàn)得更早，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，在肝酶中敏感性最高，但特異性較低。血清GGT對(duì)膽汁淤積的診斷敏感性和特異性可能不低于甚至優(yōu)于ALP。在排除酗酒等其他肝損傷因素的情況下，若ALP和GGT同時(shí)升高，可確認(rèn)存在肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞損傷。若GGT升高而ALP正常，幾乎也可判定存在肝毛細(xì)膽管和膽管上皮細(xì)胞損傷。

若GGT正常而ALP升高，則應(yīng)考慮骨病等可能。在ALP升高的病例中，如不合并GGT升高，?？膳懦卧葱约膊　Ｐ枳⒁獾氖窃谝恍┨厥饽懼俜e性肝病如PFIC 1型和2型以及BRIC等，GGT可不增高。膽汁酸在肝內(nèi)合成、分泌，其血清水平升高是膽汁淤積敏感和早期特異性指標(biāo)。正常人肝臟合成的膽汁酸包括膽酸(cholic acid, CA)、鵝去氧膽酸(chenodeoxycholic acid, CDCA)和代謝中產(chǎn)生的脫氧膽酸(deoxycholic acid, DCA)，還有少量石膽酸(lithocholic acid, LCA)和微量熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)，合稱總膽汁酸(total bile acid, TBA)。血清膽汁酸的定量測(cè)定可作為檢測(cè)膽汁淤積的一種敏感且特異的方法。發(fā)生膽汁淤積時(shí)，膽汁分泌下降，并迅速改變膽汁酸貯存量的分布，使血清和尿液中的膽汁酸濃度顯著升高。血清膽汁酸對(duì)診斷膽汁分泌受損較血清膽紅素更為敏感，但對(duì)大多數(shù)膽汁淤積的敏感性不如ALP，且許多肝病如肝硬化、急慢性肝炎均可有膽汁酸升高。正?？崭鼓懼釣?.0~6.0 μmol/L，餐后2 h為 6.0~9.0 μmol/L。膽汁淤積時(shí)膽汁酸超過(guò)10 μmol/L。膽汁酸10~20 μmol/L為輕度增高，20~40 μmol/L為中度增高，40 μmol/L以上為重度增高[1]。此外，甘膽酸(一種甘氨酸結(jié)合型膽汁酸)檢測(cè)已進(jìn)入臨床應(yīng)用階段，動(dòng)態(tài)觀察有益于臨床發(fā)現(xiàn)膽汁淤積，特別是對(duì)ICP的判斷具有重要的臨床意義，但由于目前檢測(cè)方法缺乏標(biāo)準(zhǔn)致其臨床價(jià)值受限。膽汁酸和甘膽酸雖然均是反映膽汁淤積的敏感指標(biāo)，但檢測(cè)方法缺乏標(biāo)準(zhǔn)，加上干擾因素多、特異性欠佳等因素，故目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南中未將其列入檢測(cè)方法并細(xì)化判斷標(biāo)準(zhǔn)。膽汁淤積時(shí)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)一般不高，僅當(dāng)膽汁淤積引起肝細(xì)胞損害時(shí)才會(huì)出現(xiàn)ALT和AST升高，可伴有血清膽固醇、磷脂、三酰甘油均升高，血清脂蛋白異常。檢測(cè)血清中自身抗體如抗核抗體(ANA)、抗平滑肌抗體(SMA)、抗肝腎微粒體抗體(LKM)、抗肝細(xì)胞胞漿抗原1 型抗體(LC-1)、抗線粒體抗體(AMA)、抗Sp100抗體、抗可溶性肝抗原抗體(SLA/LP)等有助于進(jìn)一步明確膽汁淤積的病因。

五、影像學(xué)和內(nèi)鏡檢查

腹部超聲檢查通常用于了解肝內(nèi)外膽管是否阻塞擴(kuò)張。腹部CT檢查對(duì)膽管梗阻性病變的診斷有一定的價(jià)值。磁共振胰膽管造影(magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP)是膽管系統(tǒng)安全而又準(zhǔn)確的檢查，對(duì)膽管系統(tǒng)梗阻診斷的準(zhǔn)確性接近內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP)。內(nèi)鏡超聲(endoscopic ultrasonography, EUS)檢查在檢測(cè)膽管結(jié)石以及引起肝外膽管梗阻的病變方面的準(zhǔn)確性與MRCP相當(dāng)。診斷和治療肝外膽管梗阻的金標(biāo)準(zhǔn)為ERCP，但其具有創(chuàng)傷性。即使是經(jīng)驗(yàn)豐富的操作者仍可導(dǎo)致較多的并發(fā)癥，如手術(shù)相關(guān)胰腺炎、出血和膽管炎等。因此，在考慮肝外膽管梗阻且尚不確定是否需要內(nèi)鏡干預(yù)時(shí)，應(yīng)首先行MRCP或EUS，以避免不必要的ERCP。如上述檢查不能明確診斷，需行肝活組織病理學(xué)檢查以進(jìn)一步明確診斷。

六、組織病理學(xué)檢查

膽汁淤積的大體標(biāo)本呈黃綠色，穿刺標(biāo)本呈散在綠色斑點(diǎn)或通體深綠色。肝內(nèi)膽汁淤積的組織病理特征是膽汁從肝小葉第三區(qū)肝細(xì)胞開(kāi)始，表現(xiàn)為肝細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積，肝細(xì)胞呈羽毛狀變性，伴毛細(xì)膽管擴(kuò)張，膽栓形成。嚴(yán)重時(shí)以擴(kuò)張含膽栓的毛細(xì)膽管為中心，肝細(xì)胞呈腺泡樣排列，形成膽汁花環(huán)。肝竇內(nèi)增生肥大的Kupffer細(xì)胞吞噬膽汁，門(mén)管區(qū)小葉間膽管膽汁淤積伴膽栓形成。電鏡觀察顯示毛細(xì)膽管微絨毛水腫、變短，直至消失。肝外阻塞性膽汁淤積的組織病理學(xué)特征為門(mén)管區(qū)周邊肝內(nèi)膽汁湖伴膽汁肉芽腫形成，長(zhǎng)期肝外阻塞可引起肝內(nèi)繼發(fā)性膽汁淤積。膽汁淤積后期可引起門(mén)管區(qū)纖維化，甚至膽汁性肝硬化[7，10]。

七、診斷和鑒別診斷

1. 膽汁淤積性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)：目前尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以ALP和GGT作為診斷指標(biāo)尚有一些爭(zhēng)議。2009年歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)《膽汁淤積性肝病的處理臨床實(shí)踐指南》[2]建議：ALP超過(guò)1.5倍ULN且GGT超過(guò)3倍ULN可診斷膽汁淤積性肝病。鑒于我國(guó)現(xiàn)狀以及有利于國(guó)際交流，本共識(shí)仍推薦2009年EASL的指南作為膽汁淤積診斷標(biāo)準(zhǔn)。但需注意一些特殊膽汁淤積性肝病，如PFIC 1型和2型以及BRIC等，GGT可不升高。

2. 診斷步驟：診斷膽汁淤積性肝病分三個(gè)步驟。首先，確定膽汁淤積是否存在，可通過(guò)血清學(xué)方法確定；其次，影像學(xué)和內(nèi)鏡檢查確定是阻塞性還是非阻塞性；第三，綜合分析得出診斷[包括病因、肝組織病理學(xué)、ERCP和經(jīng)皮肝穿刺膽管造影(percutaneous transhepatic cholangiography, PTC)以及基因檢測(cè)等]。仔細(xì)詢問(wèn)病史和體格檢查對(duì)診斷很重要，包括職業(yè)、藥物史、飲酒史和家族史等。部分膽汁淤積性肝病僅見(jiàn)于某些特殊情況，如妊娠、兒童、肝移植、人類免疫缺陷病毒感染。腹部超聲檢查可了解有無(wú)肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張。膽總管擴(kuò)張且內(nèi)徑超過(guò)8 mm高度提示肝外梗阻。MRCP是檢查膽管系統(tǒng)的安全又準(zhǔn)確的方法。ERCP是顯示膽管和治療肝外膽管梗阻的金標(biāo)準(zhǔn)，但即使是有經(jīng)驗(yàn)的操作者，仍有較高的并發(fā)癥發(fā)生率(3%~5%發(fā)生胰腺炎；行括約肌切開(kāi)術(shù)時(shí)，2%合并出血，1%合并膽管炎，0.4%發(fā)生操作相關(guān)的死亡)[11]。因此，在考慮肝外膽管梗阻且尚不確定是否需行內(nèi)鏡干預(yù)時(shí)，應(yīng)首先行MRCP或EUS，然后再考慮ERCP[12]。排除肝外梗阻后，進(jìn)一步的檢查是檢測(cè)血清肝炎病毒標(biāo)記物、肝病相關(guān)的自身抗體如AMA。高滴度AMA(≥1/40)且ALP很高，并在缺乏其他解釋時(shí)，可診斷為PBC。對(duì)原因不明的膽汁淤積性肝病患者，如AMA陰性，下一步可行MRCP，必要時(shí)行ERCP。如診斷仍不明確，可行肝組織活檢。行組織學(xué)評(píng)估時(shí)，應(yīng)特別注意膽管病變；對(duì)于AMA 陰性和肝組織活檢未能確診的患者，有條件者可考慮基因檢測(cè)，如ABCB4等基因。膽汁淤積性肝病診斷流程見(jiàn)圖1[2]。

3. 與黃疸的鑒別和聯(lián)系：膽汁淤積與黃疸不完全等同，膽汁淤積是包括膽紅素在內(nèi)的全部膽汁成分淤積[1]。黃疸是血液膽紅素濃度增高，使鞏膜、皮膚等組織發(fā)生黃染的現(xiàn)象。有些疾病僅有膽紅素代謝障礙，而膽汁其他成分分泌和排泄正常，如遺傳性高膽紅素血癥(Gilbert 綜合征、Crigler-Najjar綜合征、Dubin-Johnson綜合征和Rotor綜合征等)和溶血性疾病，這些患者僅有膽紅素升高，而ALP、GGT和膽汁酸并不升高。膽汁淤積早期，僅有ALP、GGT和膽汁酸升高，不一定出現(xiàn)黃疸，通常僅當(dāng)膽紅素超過(guò)34.2 μmol/L時(shí)臨床上才顯現(xiàn)黃疸。因此黃疸患者需排除遺傳性高膽紅素血癥和血液系統(tǒng)疾病。

圖1　膽汁淤積性肝病的診斷流程圖

推薦意見(jiàn)

1. 血生化檢查發(fā)現(xiàn)ALP超過(guò)1.5倍ULN且GGT超過(guò)3倍ULN可診斷膽汁淤積性肝病(B1)。但在PFIC 1型和2型以及BRIC等，GGT可不升高(B2)。

2. 腹部超聲是區(qū)分肝內(nèi)和肝外膽汁淤積的首選影像學(xué)檢查方法，膽總管擴(kuò)張且內(nèi)徑超過(guò)8 mm提示肝外梗阻(C1)。當(dāng)腹部超聲檢查不能明確膽管擴(kuò)張時(shí)，推薦行MRCP 和(或)EUS檢查，并檢測(cè)病毒性肝炎標(biāo)記物和肝病相關(guān)自身抗體，如AMA等(C1)。

3. MRCP或EUS檢查不能明確診斷時(shí)可考慮行ERCP(A1)。

4. 對(duì)無(wú)法解釋的肝內(nèi)膽汁淤積且AMA陰性者應(yīng)考慮肝組織活檢(C1)。對(duì)AMA陰性和肝組織活檢未能確診者，有條件者可考慮基因檢測(cè)(C1)。

5. 膽汁淤積早期僅膽汁淤積相關(guān)酶學(xué)指標(biāo)(ALP和GGT)和膽汁酸升高，可不出現(xiàn)黃疸。黃疸患者需排除遺傳性高膽紅素血癥和血液系統(tǒng)疾病(B1)。

八、治療

1. 治療原則：去除病因和對(duì)癥治療。最有效的治療是病因治療，如手術(shù)或經(jīng)內(nèi)鏡取結(jié)石，手術(shù)切除腫瘤，對(duì)PBC和PSC可用UDCA，對(duì)藥物性和酒精性肝病(alcoholic liver disease, ALD)及時(shí)停用有關(guān)藥物和戒酒最為重要，乙型和丙型病毒性肝炎予抗病毒治療，AIH可用皮質(zhì)激素取得緩解。

2. 藥物治療：藥物治療的目的是改善由膽汁淤積所致的臨床癥狀和肝損傷。主要治療藥物為UDCA和S-腺苷蛋氨酸(S-adenosyl-L-methionine, SAM)。UDCA可用于治療PBC、PSC、ICP、囊性肝纖維化、肝移植術(shù)后膽汁淤積、藥物性膽汁淤積、PFIC和Alagille綜合征等[2,13-14]。UDCA一般劑量為 10~15 mg·kg-1·d-1，Byler病和Alagille綜合征可增至 45 mg·kg-1·d-1，囊性肝纖維化為 20~25 mg·kg-1·d-1。SAM可用于肝細(xì)胞性膽汁淤積、ICP和藥物性膽汁淤積。初始治療，肌內(nèi)或靜脈注射SAM，每日0.5~1.0 g，共2周。維持治療，口服SAM片，每日1.0~2.0 g[15-16]。免疫介導(dǎo)的膽汁淤積可考慮應(yīng)用腎上腺糖皮質(zhì)激素，但需充分權(quán)衡治療收益和可能的不良反應(yīng)。其他正在研究且有應(yīng)用前景的治療藥物包括奧貝膽酸和非諾貝特類藥物[17-18]。

3. 其他治療：重度黃疸或嚴(yán)重瘙癢經(jīng)積極內(nèi)科治療無(wú)效者可考慮應(yīng)用非生物型人工肝方法治療，主要包括血漿置換、膽紅素吸附、血漿濾過(guò)透析和分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)等，這些治療方法需有經(jīng)驗(yàn)的?？漆t(yī)師指導(dǎo)，并需患者和家屬知情同意；對(duì)于患者遠(yuǎn)期生存的影響尚需進(jìn)一步研究。經(jīng)藥物和上述治療無(wú)效且出現(xiàn)肝功能衰竭者可考慮肝移植。有膽管狹窄或梗阻者可行ERCP干預(yù)治療，如球囊擴(kuò)張、內(nèi)鏡下乳頭括約肌切開(kāi)以及支架置入。

推薦意見(jiàn)

6. UDCA和SAM可治療多種肝病所致的膽汁淤積，UDCA治療劑量為10~15 mg·kg-1·d-1(A1)。SAM初始療法為每日0.5~1.0 g肌內(nèi)或靜脈注射，共2周；維持治療為口服SAM片每日1.0~2.0 g(B1)。

7. 免疫介導(dǎo)的膽汁淤積需充分權(quán)衡治療收益和可能的不良反應(yīng)，可使用腎上腺糖皮質(zhì)激素(B1)。積極內(nèi)科治療無(wú)效時(shí)可考慮應(yīng)用非生物型人工肝方法治療(C1)，嚴(yán)重肝功能衰竭者可考慮肝移植(A1)。

九、常見(jiàn)膽汁淤積性肝病的診斷和治療

PBC、PSC、AIH和藥物性膽汁淤積見(jiàn)相關(guān)診治共識(shí)或指南，不再贅述。

(一)病毒性肝炎合并膽汁淤積

1. 診斷：各型病毒性肝炎均可引起膽汁淤積，可分為急性、慢性兩型。膽汁淤積型肝炎(或稱淤膽型肝炎)是病毒性肝炎的一個(gè)臨床類型，其臨床表現(xiàn)與肝外梗阻性黃疸相似，有些病例很難與之鑒別。該型肝炎起病時(shí)自覺(jué)癥狀常較輕，以戊型肝炎病毒感染多見(jiàn)，進(jìn)而可有皮膚瘙癢和疲勞，常有明顯肝臟腫大，除ALT、AST、GGT和ALP水平升高外，還可有膽紅素明顯升高，以結(jié)合膽紅素為主。慢性肝炎基礎(chǔ)上發(fā)生上述臨床表現(xiàn)者，可診斷為慢性淤膽型肝炎。急性淤膽型肝炎尚需與重型肝炎和妊娠急性脂肪肝相鑒別。妊娠急性脂肪肝發(fā)生于妊娠晚期，尿膽紅素往往陰性，尿膽原陽(yáng)性，超聲檢查示明顯脂肪肝，易與淤膽型肝炎區(qū)別。病毒性肝炎合并膽汁淤積者，若見(jiàn)“酶疸分離”現(xiàn)象，臨床上易誤診為重型肝炎，但兩者的處理和轉(zhuǎn)歸各異。重型肝炎黃疸加深常與肝功能損害平行發(fā)展，消化道癥狀也較明顯，尤其是凝血酶原活性呈進(jìn)行性下降，可進(jìn)行鑒別。診斷依據(jù)為病毒性肝炎血清標(biāo)記物陽(yáng)性，ALP和GGT升高，并排除其他原因所致者。

2. 治療：強(qiáng)調(diào)病因治療，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行保肝、改善膽汁淤積治療。慢性乙型和丙型病毒性肝炎的治療關(guān)鍵是抗乙型肝炎病毒(HBV)和抗丙型肝炎病毒(HCV)治療，只要有適應(yīng)證且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療[19-20]。抗HBV治療可予核苷(酸)類似物或干擾素，抗HCV治療可予干擾素聯(lián)合利巴韋林、直接抗病毒藥物(DAAs)蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑等藥物。急性病毒性肝炎多能自愈，無(wú)須特殊藥物治療，患者需適當(dāng)休息，平衡飲食。有些患者出現(xiàn)明顯肝功能異常甚至黃疸，可給予適當(dāng)?shù)乃幬镏委?。膽汁淤積明顯者可選用UDCA和(或)SAM。

推薦意見(jiàn)

8. 各型肝炎病毒感染均可引起膽汁淤積型肝炎，急性病毒性肝炎多能自愈，無(wú)須特殊藥物治療。慢性乙型和丙型肝炎治療上首選抗HBV和抗HCV的藥物，有膽汁淤積者可選用UDCA和(或)SAM(B1)。

(二)ALD合并膽汁淤積

1. 診斷：ALD是由長(zhǎng)期大量飲酒導(dǎo)致的中毒性肝損傷，初期為酒精性脂肪肝，進(jìn)而發(fā)展為酒精性肝炎、肝纖維化，最終導(dǎo)致肝硬化。各型ALD均可發(fā)生膽汁淤積。結(jié)合飲酒史(一般飲酒時(shí)間>5年，乙醇攝入量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d，或2周內(nèi)有大量飲酒史，乙醇攝入量>80 g/d)、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查?？擅鞔_ALD合并膽汁淤積的診斷[21]。肝組織活檢僅用于少數(shù)疑難病例，旨在探明病因、病變程度、判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療。如懷疑肝外膽管梗阻，則需進(jìn)一步行MRCP、ERCP 和(或)PTC 等檢查。

2. 治療：治療原則是戒酒和營(yíng)養(yǎng)支持治療，減輕ALD的嚴(yán)重程度，改善已存在的繼發(fā)性營(yíng)養(yǎng)不良和對(duì)癥治療酒精性肝硬化及其并發(fā)癥。應(yīng)用最廣泛的ALD治療藥物為激素，但需排除胰腺炎、消化道出血、腎功能衰竭或活動(dòng)性感染。對(duì)合并膽汁淤積的重癥病例，推薦使用腎上腺皮質(zhì)激素治療，如使用激素7 d黃疸無(wú)消退，提示無(wú)應(yīng)答，應(yīng)停用激素，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)(AASLD)的《酒精性肝病診療指南》[22]推薦的預(yù)后評(píng)估方法是Maddrey判別函數(shù)(Maddrey discriminant function, MDF)，MDF=4.6×(患者凝血酶原時(shí)間-對(duì)照凝血酶原時(shí)間)+總膽紅素(mg/dL)。激素使用的閾值(MDF評(píng)分≥32 定義為高風(fēng)險(xiǎn)病死率)可能存在一個(gè)最大限度，超過(guò)這個(gè)閾值，減少炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的內(nèi)科治療可能弊大于利。當(dāng)MDF評(píng)分>54時(shí)，使用激素者較未使用者有更高的病死率。AASLD指南建議激素治療的劑量和療程分別為40 mg/d和4周，然后減量維持2~4周或停藥觀察，同時(shí)給予UDCA和(或)SAM治療。

推薦意見(jiàn)

9. ALD合并膽汁淤積提示預(yù)后不良，戒酒是ALD最主要的治療措施，同時(shí)應(yīng)重視營(yíng)養(yǎng)支持治療(B1)。合并膽汁淤積的重癥病例，如MDF評(píng)分≥32，且排除胃腸道出血、細(xì)菌感染等激素禁忌證，推薦使用腎上腺皮質(zhì)激素40 mg/d治療4 周，然后減量維持2~4周或停藥，并應(yīng)用UDCA和(或)SAM(B1)。

(三)NAFLD合并膽汁淤積

1. 診斷：NAFLD可有臨床生化上的膽汁淤積表現(xiàn)以及組織學(xué)肝內(nèi)膽管病變，但這并不是NAFLD的特征性表現(xiàn)，而更常見(jiàn)于一些繼發(fā)于特殊病因的NAFLD，如全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、藥物/毒物、丙型肝炎、空-回腸旁路減肥術(shù)后和肝豆?fàn)詈瞬∽兊萚23]。膽汁淤積本身與這些致病因素相關(guān)。NAFLD發(fā)展到肝硬化、肝功能衰竭等終末期肝病階段，或合并其他類型的肝病時(shí)也可有膽汁淤積表現(xiàn)。部分NAFLD在單純性脂肪肝和NASH階段也有血清GGT、ALP和TBA輕中度升高。伴有ALP和GGT顯著升高的NAFLD患者有肝組織學(xué)肝細(xì)胞或膽管病變，NAFLD出現(xiàn)膽汁淤積可能提示肝損傷更嚴(yán)重。

2. 治療：去除病因和誘因，治療原發(fā)基礎(chǔ)疾病或伴隨疾病，改變生活方式，如節(jié)食、運(yùn)動(dòng)、禁酒、戒煙；發(fā)展至失代償期肝硬化和肝功能衰竭及其并發(fā)癥時(shí)肝移植可能是惟一有效的治療選擇。伴有膽汁淤積者選用UDCA和(或)SAM。

推薦意見(jiàn)

10. 首先去除病因和誘因，并以飲食、運(yùn)動(dòng)和行為糾正非藥物治療為主(C1)。同時(shí)根據(jù)患者代謝紊亂特點(diǎn)進(jìn)行個(gè)體化治療(如改善胰島素抵抗、降血脂和減重等)，可選用UDCA和(或)SAM(C1)。

(四)遺傳性膽汁淤積性肝病

1. 囊性纖維化相關(guān)的肝病(cystic fibrosis-associated liver disease, CFALD)：CFALD是一種常染色體隱性遺傳性疾病，由第7染色體長(zhǎng)臂上的跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白(CFTR)基因突變引起。表現(xiàn)為肝腫大、至少兩項(xiàng)肝功能檢查持續(xù)升高和超聲檢查異常，可伴有先天性膽汁淤積、肝脂肪變、局灶或多葉性肝硬化。CFALD 并發(fā)癥是囊性纖維化相關(guān)死亡第二常見(jiàn)的原因[24]。①診斷：CFALD 尚未有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。1/3患者有肝腫大，其可由CFALD或肺心病肝充血所致。ALP、ALT、AST、膽紅素和GGT持續(xù)異常超過(guò)1.5倍ULN時(shí)應(yīng)進(jìn)一步檢查(如凝血酶原時(shí)間、白蛋白)以嚴(yán)格評(píng)估肝損傷并排除其他原因的肝病(如藥物、毒素、感染、膽管閉鎖、膽石癥、抗胰蛋白酶缺乏癥、AIH、PSC或其他原因的膽管梗阻)。超聲檢查可見(jiàn)CFALD的征象，如肝腫大或膽管異常，肝臟內(nèi)見(jiàn)數(shù)量不等、大小不一的無(wú)回聲占位病變。CT檢查可見(jiàn)囊腫大小和殘存正常肝組織。由于許多患者伴有局灶性纖維化、肝硬化，肝組織活檢意義不大[25]。②治療：尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)CFALD預(yù)后有益的治療藥物。推薦優(yōu)化膽汁淤積患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，以避免維生素缺乏和營(yíng)養(yǎng)不良，但未被證明有效。予20~30 mg·kg-1·d-1UDCA可持續(xù)改善肝功能、刺激受損膽管分泌膽汁、改善組織學(xué)指標(biāo)(2年以上)和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)[26-27]。該病患者一般壽命長(zhǎng)，預(yù)后常取決于同時(shí)存在的腎囊腫的嚴(yán)重程度，極少癌變。本病很少需行手術(shù)治療，有急性癥狀時(shí)可在超聲指導(dǎo)下穿刺抽液，但囊液可重新產(chǎn)生。日常生活嚴(yán)重受限或終末期患者可考慮肝移植[28]。

推薦意見(jiàn)

11. 長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，CFALD可發(fā)生于1/3的囊性纖維化患者。肝腫大、肝功能異常和肝臟超聲檢查示數(shù)量不等、大小不一的無(wú)回聲占位病變可作出診斷(C2)。未證實(shí)對(duì)CFALD有長(zhǎng)期療效的治療方法(C2)。UDCA(20~30 mg·kg-1·d-1)可改善CFALD患者的肝功能和組織學(xué)指標(biāo)(C1)。日常生活嚴(yán)重受限或終末期患者應(yīng)考慮肝移植治療(B1)。

2. PFIC：PFIC是一種以慢性膽汁淤積為特征的常染色體隱性遺傳性疾病，由毛細(xì)膽管轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因ATP結(jié)合盒(ATP-binding cassette, ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因突變所致[29]。嬰兒期發(fā)病，通常在10年內(nèi)進(jìn)展至肝硬化[30]。①分型：PFIC分為3種類型， PFIC 1型，既往稱作Byler病，主要由ATP8B1基因突變所致。肝病的典型癥狀和體征見(jiàn)于新生兒期。相較于血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和膽汁酸升高而言，血清GGT較低(相較于膽管閉鎖和Alagille綜合征)。肝組織學(xué)檢查提示纖維化，但無(wú)膽管增生，大多數(shù)患者在12歲前進(jìn)展至終末期肝病。腹瀉、胰腺炎、發(fā)育障礙和聽(tīng)力缺失是ATP8B1基因突變的肝外表現(xiàn)。PFIC 2型既往稱作“Byler綜合征”，主要由ABCB11基因突變所致，ABCB11基因編碼膽汁酸鹽輸出泵蛋白(BSEP)。幼兒期臨床表現(xiàn)、生化檢查和進(jìn)展期肝病的癥狀類似于PFIC 1型，GGT水平較低。肝組織學(xué)檢查提示門(mén)靜脈炎癥和巨細(xì)胞肝炎。電鏡檢查顯示，PFIC 1型有粗顆粒膽汁而PFIC 2型有液狀膽汁。PFIC 3型由編碼毛細(xì)膽管磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)體ABCB4-MDR3的ABCB4基因突變所引起，與1 型和2型不同，PFIC 3型患者GGT通常明顯升高，肝組織學(xué)檢查除發(fā)現(xiàn)門(mén)靜脈炎癥和纖維化/肝硬化外，尚有彌漫性膽管增生。PFIC 3型可伴發(fā)肝內(nèi)膽石癥。②治療：未發(fā)現(xiàn)有對(duì)PFIC長(zhǎng)期預(yù)后有益的治療方法。對(duì)兒童患者，普遍推薦予補(bǔ)充中鏈三酰甘油和脂溶性維生素。UDCA可改善50% PFIC 3型患者的生化指標(biāo)，但對(duì)1型和2型無(wú)效[30]。利福平可緩解瘙癢。據(jù)報(bào)道，部分膽管分流和回腸曠置術(shù)可改善PFIC 1型和2型的癥狀和體征[31]。對(duì)晚期PFIC，建議肝移植治療。

推薦意見(jiàn)

12. PFIC 1、2 和3型均為少見(jiàn)的發(fā)生于幼兒和青少年期的慢性進(jìn)展性膽汁淤積性肝病。PFIC 1 型和2型以低GGT水平、嚴(yán)重瘙癢和各種肝外表現(xiàn)為特征。PFIC尚無(wú)有效的治療方法(C2)。UDCA可改善部分PFIC 3型患者血清肝功能指標(biāo)(C2)。部分膽汁分流對(duì)PFIC 1型和2型的臨床表現(xiàn)和生化指標(biāo)有益(C2)。晚期患者推薦行肝移植治療(B1)。

3. BRIC：以反復(fù)發(fā)作的自限性嚴(yán)重瘙癢、膽汁淤積和黃疸為特征，可持續(xù)數(shù)周至數(shù)月，常有數(shù)月或數(shù)年的無(wú)癥狀期。每次發(fā)作不會(huì)發(fā)生進(jìn)行性肝損傷和肝硬化。肝組織學(xué)檢查顯示，膽汁淤積伴膽管阻塞、門(mén)管區(qū)擴(kuò)張、單核細(xì)胞浸潤(rùn)和某些肝細(xì)胞變性。緩解期肝組織學(xué)和肝功能正常。BRIC 1型和2型為青少年和成人急性膽汁淤積性疾病，是PFIC 1型和2型的良性表現(xiàn)形式，主要由ATP8B1和ABCB11基因錯(cuò)義突變引起[32]。BRIC 1 型可伴有胰腺炎，而B(niǎo)RIC 2型可伴發(fā)膽石癥。BRIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[33]：①持續(xù)數(shù)月至數(shù)年的無(wú)癥狀間隔黃疸至少發(fā)作2次；②實(shí)驗(yàn)室檢查符合肝內(nèi)膽汁淤積；③GGT正?；騼H輕微升高；④繼發(fā)于膽汁淤積后的嚴(yán)重瘙癢；⑤肝組織學(xué)檢查證實(shí)小葉中心性膽汁淤積；⑥膽管造影術(shù)顯示肝內(nèi)或肝外膽管正常；⑦沒(méi)有已知的其他導(dǎo)致膽汁淤積的因素(如藥物和妊娠等)。診斷關(guān)鍵是至少6個(gè)月的無(wú)癥狀、間隔性、多次黃疸發(fā)作，且無(wú)藥物或毒性物質(zhì)接觸史或膽管疾病等誘因。因此BRIC與其他原因?qū)е碌穆阅懼俜e和瘙癢的鑒別診斷相對(duì)直接明了。BRIC病因不明，沒(méi)有預(yù)防和限制發(fā)作病程的特異性治療。治療的關(guān)鍵是緩解癥狀直至瘙癢和其他癥狀自然消退。膽汁淤積引發(fā)嚴(yán)重瘙癢的替代治療是利福平，次選苯巴比妥。予BRIC患者UDCA治療后增加了膽汁酸池，同時(shí)增加了UDCA在膽汁酸池中的比例，降低毒性疏水性膽汁酸在膽汁中的比例。治療PBC時(shí)，UDCA標(biāo)準(zhǔn)劑量為13~15 mg·kg-1·d-1，治療其他膽汁淤積肝病時(shí)，劑量可增至2倍。治療BRIC的適合劑量尚不明。有些報(bào)道提示UDCA可改善BRIC患者的瘙癢癥狀，縮短發(fā)作病程并預(yù)防再次發(fā)作?？紤]到BRIC患者發(fā)作病程的變化和無(wú)癥狀間隔期，很難確定是UDCA還是其他治療方法有效。SAM已被用于治療伴有妊娠、服用雌激素以及其他藥物所致的膽汁淤積，其作用機(jī)制尚不清楚。但在一項(xiàng)單盲交叉研究[34]中，BRIC患者靜脈注射SAM并未改善瘙癢癥狀，也未能改善生化指標(biāo)異常。有報(bào)道顯示鼻膽管引流可緩解BRIC[35]。反復(fù)發(fā)作的BRIC有發(fā)展為PFIC的可能。

推薦意見(jiàn)

13. BRIC以反復(fù)發(fā)作的自限性嚴(yán)重瘙癢、膽汁淤積和黃疸為特征，可持續(xù)數(shù)周至數(shù)月，常有數(shù)月或數(shù)年無(wú)癥狀期(C1)。尚無(wú)BRIC的有效治療方法，UDCA或鼻膽管引流治療處于試驗(yàn)階段(C2)。

4. Alagille綜合征：主要發(fā)生于兒童和青少年，表現(xiàn)為輕重不一的膽汁淤積。臨床表現(xiàn)以膽汁淤積伴瘙癢和小葉間膽管減少，心血管系統(tǒng)、眼、骨骼、面部異常為特征的多系統(tǒng)損害，其他少見(jiàn)的臨床表現(xiàn)有腎功能損害、神經(jīng)血管和胰腺異常等。病因是JAG1或Notch2基因缺失，包括整基因缺失、蛋白截短、剪接和錯(cuò)義突變。該基因編碼對(duì)細(xì)胞分化起重要作用的Notch信號(hào)通路的配體。病變?nèi)毕菘赡芪挥诘?0號(hào)染色體短臂[36]。診斷主要依據(jù)Alagille提出的標(biāo)準(zhǔn)[37]：①肝組織學(xué)檢查見(jiàn)小葉間膽管減少；②五大臨床特征(包括慢性膽汁淤積、心臟疾病、骨骼異常、眼睛異常和特征性面部異常)中至少存在三項(xiàng)；其他系統(tǒng)表現(xiàn)少見(jiàn)，主要侵犯腎臟和神經(jīng)血管系統(tǒng)。目前尚無(wú)有效的治療方法。有報(bào)道部分膽管分流可緩解嚴(yán)重的瘙癢癥狀[2]。

推薦意見(jiàn)

14. Alagille綜合征主要發(fā)生于兒童和青少年，由JAG1或Notch2基因缺失導(dǎo)致膽汁淤積伴瘙癢和小葉間膽管減少，心血管系統(tǒng)、眼、骨骼、面部異常為特征的多系統(tǒng)損害，尚無(wú)有效的治療方法，部分膽管分流可緩解嚴(yán)重的瘙癢癥狀(C2)。

(五)ICP

ICP 的發(fā)病機(jī)制涉及多種因素，遺傳、激素和環(huán)境因素起重要作用?；糏CP后，經(jīng)母體流向胎兒的膽汁酸增加，表現(xiàn)為膽汁酸在羊水、臍帶血和胎糞中升高。孿生妊娠時(shí)ICP發(fā)病率增高，大劑量服用避孕藥和孕酮可誘發(fā)ICP，支持激素在該病發(fā)生中起關(guān)鍵作用的觀點(diǎn)[38]。同一家族成員ICP發(fā)病率增加以及種族間差異說(shuō)明了遺傳因素的作用。最近遺傳學(xué)研究鑒定出毛細(xì)膽管轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因變異體(ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體B4=磷脂酰膽堿轉(zhuǎn)移酶，ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體B11=膽酸鹽輸出泵，ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體C2=結(jié)合型有機(jī)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體，ATP8B1=FIC1)和某些ICP患者調(diào)節(jié)物[膽酸鹽感受器法尼醇X受體(FXR)]。妊娠過(guò)程中，當(dāng)激素和其他底物超過(guò)毛細(xì)膽管轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)能力時(shí)，毛細(xì)膽管轉(zhuǎn)運(yùn)體輕度功能不全就能誘發(fā)膽汁淤積。目前，遺傳學(xué)檢測(cè)僅限于實(shí)驗(yàn)研究，并不用于診斷或危險(xiǎn)性分級(jí)。因此如產(chǎn)后膽汁淤積(伴有GGT 水平升高)持續(xù)存在，可考慮行ABCB4基因突變分析。

1. 診斷：ICP是病因不明的妊娠特發(fā)性、可逆的膽汁淤積性疾病，出現(xiàn)于妊娠晚期，分娩后自行迅速改善。其特征為：①妊娠期有嚴(yán)重瘙癢(多起始于妊娠第二或第三階段)；②血清ALT、空腹血清膽汁酸和甘膽酸升高；③產(chǎn)后(4~6周內(nèi))癥狀和體征自行緩解[38]。瘙癢導(dǎo)致孕婦不適和煩惱，ICP也增加早產(chǎn)和胎兒猝死風(fēng)險(xiǎn)。ICP一般預(yù)后較好，但黃疸久者，因缺乏維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ，生產(chǎn)時(shí)可發(fā)生大出血。本病對(duì)胎兒影響較大，發(fā)生胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)和死胎的危險(xiǎn)性相對(duì)較高。膽汁酸是妊娠肝內(nèi)膽汁淤積最敏感的指標(biāo)，可先于其他指標(biāo)出現(xiàn)異常。確診ICP可根據(jù)臨床表現(xiàn)結(jié)合血清甘膽酸和TBA水平，血清甘膽酸≥10.75 μmol/L或TBA≥10 μmol/L可診斷ICP[39]。妊娠期間膽汁酸水平≥40 μmol/L與胎兒并發(fā)癥增加相關(guān)。ABCB4基因變異的ICP患者GGT水平增高，否則GGT正常。10%~15%患者血清結(jié)合膽紅素中度升高，出現(xiàn)輕度黃疸。ICP診斷要求排除其他疾病，如皮膚疾病、肝膽系統(tǒng)疾病(肝炎病毒、EB病毒、巨細(xì)胞病毒和ABCB4基因缺陷癥等導(dǎo)致的肝損害以及自身免疫性肝病)，且通過(guò)產(chǎn)后隨訪作出最后診斷。超聲檢查有助于排除其他嚴(yán)重肝病和肝膽系統(tǒng)結(jié)石，肝組織活檢通常是非必需的。妊娠期血清肝功能檢查異常除ICP外，尚需考慮先兆子癇(HELLP綜合征)和妊娠急性脂肪肝[39]。HELLP綜合征以溶血、肝酶升高和血小板減少(常<50×109/L)為特點(diǎn)，是妊娠期高血壓的嚴(yán)重并發(fā)癥，多發(fā)生在產(chǎn)前，膽紅素多<5 mg/dL(<85 μmol/L)，影像學(xué)顯示肝壞死、血管瘤、肝破裂。妊娠急性脂肪肝是一種妊娠晚期的急性肝脂肪變，多累及年輕初產(chǎn)婦，在妊娠最后三個(gè)月或產(chǎn)后早期發(fā)生，起病急驟，預(yù)后兇險(xiǎn)，臨床表現(xiàn)如同急性重型肝炎，表現(xiàn)為急性肝功能衰竭，常伴有腎功能衰竭；影像學(xué)檢查顯示肝臟脂肪變。產(chǎn)后出現(xiàn)持續(xù)性異常應(yīng)考慮其他慢性肝病，如PBC、PSC、ABCB4基因缺失或慢性丙型肝炎，這些疾病可能在妊娠晚期出現(xiàn)瘙癢。

2. 治療：隨機(jī)臨床研究表明，UDCA(10~20 mg·kg-1·d-1)可作為治療ICP的一線藥物，可改善67%~80% ICP患者的瘙癢和血清肝功能指標(biāo)[40-41]。但有研究顯示，由于胎兒并發(fā)癥發(fā)病率低，分別應(yīng)用UDCA和安慰劑治療的患者的并發(fā)癥降低率并無(wú)差異。SAM療效遜于UDCA，但可能有附加效果[15-16]。如經(jīng)數(shù)天UDCA標(biāo)準(zhǔn)治療后瘙癢無(wú)減輕，可選擇SAM或根據(jù)個(gè)體情況考慮使用利福平。局部搽劑是安全的，但療效不清楚。藥物治療的同時(shí)，還需注意產(chǎn)科情況。強(qiáng)調(diào)治療過(guò)程中加強(qiáng)胎兒監(jiān)護(hù)，把握終止妊娠的時(shí)機(jī)，對(duì)降低圍生兒死亡率具有重要意義。妊娠35周后，若出現(xiàn)病情進(jìn)展、宮縮不能抑制、胎動(dòng)異常、胎心率變異或應(yīng)激試驗(yàn)無(wú)反應(yīng)、羊水胎糞污染等，應(yīng)把握時(shí)機(jī)，積極終止妊娠[42-43]。

推薦意見(jiàn)

15. ICP診斷依據(jù)：①妊娠期瘙癢；②血清ALT 水平以及空腹TBA和甘膽酸水平升高；③除外其他原因的肝功能異常或瘙癢。產(chǎn)后肝功能完全正常后，可確診ICP(B2)。

16. ICP 產(chǎn)婦自發(fā)性或醫(yī)源性早產(chǎn)率增加(B1)。UDCA和SAM可用于妊娠第二或第三期膽汁淤積且有癥狀的患者，緩解瘙癢并能改善血清肝功能指標(biāo)(B1)，但缺乏有關(guān)胎兒保護(hù)和并發(fā)癥減少的數(shù)據(jù)(C2)。凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)時(shí)應(yīng)補(bǔ)充維生素K(C2)。分娩時(shí)間應(yīng)根據(jù)個(gè)體情況決定(C2)。

十、肝外表現(xiàn)和處理

(一)瘙癢

瘙癢是膽汁淤積的并發(fā)癥之一，是一種僅有皮膚不適感覺(jué)而無(wú)原發(fā)性皮膚損害的癥狀，這種感覺(jué)無(wú)論在性質(zhì)、持續(xù)性和定位上均不同于觸覺(jué)和痛覺(jué)。膽汁淤積性瘙癢的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚[44]，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為瘙癢可能與血清自分泌運(yùn)動(dòng)因子(autotaxin)活性增加和溶血磷脂酸形成有關(guān)。此外，膽汁酸鹽、內(nèi)源性阿片肽、5-羥色胺(5-HT)、感覺(jué)神經(jīng)元過(guò)度興奮、雌激素和孕激素、肝腸瘙癢原改變、遺傳因素(如ICP)等也可能與瘙癢有關(guān)[45]。瘙癢的嚴(yán)重度評(píng)分有下列三種：①視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analogue scale, VAS)：瘙癢的嚴(yán)重度按皮膚抓痕分為：抓痕、斑塊、結(jié)節(jié)和(或)瘢痕，根據(jù)輕、中、重度分別評(píng)分0~3(4)分，總分從0分無(wú)瘙癢到10分嚴(yán)重瘙癢[46]；②瘙癢嚴(yán)重程度量表(itch severity scale, ISS)：包括頻率、睡眠、心情、性欲、性功能、李克特量表(Likert scale)評(píng)估瘙癢強(qiáng)度、瘙癢涉及的體表面積7項(xiàng)，總評(píng)分范圍可從0分無(wú)瘙癢到21分最嚴(yán)重的瘙癢[47]；③半定量評(píng)估瘙癢：根據(jù)瘙癢頻率分為4個(gè)階段：偶爾瘙癢、無(wú)臨床癥狀的每天間斷性瘙癢、出現(xiàn)臨床癥狀的每天間斷性瘙癢和持續(xù)性瘙癢[48]。

多種藥物可單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用治療膽汁淤積性肝病瘙癢，包括考來(lái)烯胺(消膽胺)、抗組胺藥、孕烷X受體激動(dòng)劑、阿片受體拮抗劑、5-HT受體拮抗劑，但具體的治療機(jī)制仍未明確?？紒?lái)烯胺是一種具有降低血清膽固醇水平作用的不吸收陰離子交換樹(shù)脂，可減低膽汁酸腸肝循環(huán)，從而降低血清膽汁酸水平，減輕瘙癢。治療瘙癢推薦劑量為 4 g/d，不超過(guò)16 g/d。考來(lái)烯胺有異味，并可引起消化道癥狀，如便秘、腹脹等，因而耐受性較差，長(zhǎng)期用藥可加重脂肪瀉，致脂溶性維生素缺乏。UDCA和SAM在治療膽汁淤積過(guò)程中對(duì)瘙癢癥狀也有改善作用。一項(xiàng)納入84例ICP瘙癢患者的隨機(jī)研究[48]顯示，分別使用UDCA、考來(lái)烯胺治療瘙癢14 d，UDCA組癥狀改善有效率達(dá)66.6%，顯著高于考來(lái)烯胺組(19.0%，P<0.05)，且UDCA組瘙癢評(píng)分的改善顯著優(yōu)于考來(lái)烯胺組。對(duì)46例ICP患者分別給予UDCA、SAM口服治療的研究[16]顯示，瘙癢評(píng)分均有不同程度的改善。孕烷X受體激動(dòng)劑利福平也可改善瘙癢，可作為治療藥物[49-50]。利福平一般以150 mg/d 單劑口服，有效后繼續(xù)服用。如無(wú)效，可隔周遞增至600 mg/d。利福平可改善繼發(fā)于PBC的膽汁淤積性瘙癢，其確切機(jī)制尚未闡明。但有研究顯示，用利福平治療美沙酮(一種鎮(zhèn)痛藥)成癮患者時(shí)可引起阿片戒斷反應(yīng)，因此利福平可能存在阿片拮抗作用，進(jìn)而緩解膽汁淤積性瘙癢。值得注意的是，使用利福平后患者尿色變紅，還可出現(xiàn)中毒性腎損害，偶有溶血發(fā)生。同時(shí)，治療瘙癢劑量的利福平可有肝臟毒性，因此用藥期間必須隨訪肝功能。此外，利福平可通過(guò)干擾維生素D的吸收而加重骨質(zhì)軟化；通過(guò)超敏反應(yīng)引發(fā)膽汁淤積性肝炎，甚至發(fā)生膽汁淤積性瘙癢等并發(fā)癥。事實(shí)上，由于利福平潛在的不良反應(yīng)，膽汁淤積性肝病瘙癢的治療應(yīng)慎用?？诜⑵荏w拮抗劑納曲酮25 mg/d 可用于治療瘙癢，少數(shù)患者可有惡心、嘔吐、輕度疼痛等不良反應(yīng)。納曲酮有一定程度的肝臟毒性，使用時(shí)需監(jiān)測(cè)肝功能。納曲酮的代謝產(chǎn)物可在失代償期肝病患者體內(nèi)積聚，因此這些患者使用時(shí)需謹(jǐn)慎[50]。這類藥物應(yīng)先小劑量使用，再逐漸提高劑量，以免引起類似麻醉藥的戒斷反應(yīng)。如上述藥物均無(wú)效可應(yīng)用選擇性5-HT再攝取抑制劑舍曲林治療，初始劑量建議50 mg/d，數(shù)周后可增至100 mg/d[51]。近年來(lái)，紫外線照射、血漿置換、體外白蛋白透析和鼻膽管引流也用于改善膽汁淤積性瘙癢，并獲得較好的療效。肝移植可用于藥物和其他方法療效不佳的患者。

推薦意見(jiàn)

17. 考來(lái)烯胺治療瘙癢的推薦劑量是4 g/d，不超過(guò)16 g/d，與UDCA和其他藥物服用的間隔至少4 h(B1)。

18. 阿片受體拮抗劑納曲酮治療瘙癢先小劑量口服25 mg/d，無(wú)效再逐漸提高至 50 mg/d，以免引起類似麻醉藥的戒斷反應(yīng)(C1)。舍曲林治療瘙癢初始劑量為50 mg/d，數(shù)周后可增至100 mg/d(C2)。

19. 利福平治療瘙癢一般以150 mg/d 單劑口服，有效后繼續(xù)服用。如無(wú)效，可隔周遞增至600 mg/d，用藥期間須隨訪肝功能。由于利福平潛在的不良反應(yīng)，對(duì)于其在膽汁淤積性肝病患者瘙癢的治療中應(yīng)慎用(B2)。

20. 上述治療無(wú)效者可考慮選用紫外線照射、血漿置換、體外白蛋白透析和鼻膽管引流等，可改善膽汁淤積性瘙癢(C2)。藥物和其他方法療效不佳的患者可考慮肝移植(C2)。

(二)疲勞

膽汁淤積患者常有疲勞癥狀，尤其是PBC。疲勞是一個(gè)復(fù)雜的癥狀，包括持續(xù)的衰竭感覺(jué)、正常工作能力缺失、心理和生理功能下降。由于非特異性且缺乏客觀的評(píng)估方法，因此疲勞至今仍被忽視。目前對(duì)疲勞的發(fā)病機(jī)制及其治療仍不清楚[52]，尚無(wú)有效改善膽汁淤積性肝病患者疲勞癥狀的治療方法。需注意的是，治療前需排除貧血、糖尿病、甲狀腺功能減退、腎和腎上腺功能不全、抑郁等。目前可能的治療藥物有選擇性5-HT3受體拮抗劑，如昂丹司瓊、阿片受體拮抗劑和中樞神經(jīng)興奮藥莫達(dá)非尼等治療，莫達(dá)非尼起始劑量為 100 mg/d，根據(jù)患者耐受情況和對(duì)藥物的反應(yīng)劑量逐漸增至 200 mg/d，但其療效有待進(jìn)一步研究證實(shí)[53-54]。UDCA是治療PBC的有效藥物，可延緩疾病進(jìn)程，延長(zhǎng)移植前的生存時(shí)間，然而對(duì)伴隨的疲勞癥狀無(wú)明顯改善作用。肝移植不能降低疲勞的發(fā)生，甚至在移植1 年后，疲勞仍是使患者痛苦的癥狀，但程度減輕。避免刺激，提倡健康的生活方式，包括足夠的睡眠、規(guī)律鍛煉、戒酒和戒咖啡等均有好處。抗抑郁藥可部分減輕抑郁患者的疲勞。

推薦意見(jiàn)

21. 排除貧血、糖尿病、甲狀腺功能減退、腎和腎上腺功能不全、抑郁等，足夠的睡眠、規(guī)律鍛煉、戒酒和晚上戒咖啡等對(duì)患者改善疲勞癥狀有益(C2)。

22. 昂丹司瓊、阿片受體拮抗劑和莫達(dá)非尼(100~200 mg/d)等的療效有待證實(shí)，抗抑郁藥可部分減輕抑郁患者的疲勞(C2)。肝移植對(duì)疲勞改善無(wú)明顯作用(C1)。

(三)骨質(zhì)疏松

骨質(zhì)疏松以單位體積骨組織總量減少為特征，骨松質(zhì)表現(xiàn)為骨小梁明顯減少、變薄，骨密質(zhì)表現(xiàn)為骨皮質(zhì)變薄、疏松。骨質(zhì)疏松可引起骨折，尤其易發(fā)生在椎體、髖骨和前臂。終末期肝病和重度膽汁淤積患者骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)增加，發(fā)生率為9%~60%，可能與維生素D缺乏、營(yíng)養(yǎng)不良等有關(guān)。骨質(zhì)疏松治療包括健康的生活方式、補(bǔ)充鈣劑和維生素D以及藥物干預(yù)。應(yīng)堅(jiān)持健康的生活方式，包括攝入富含維生素D、鈣、低鹽和適量蛋白質(zhì)的均衡膳食，避免嗜煙、酗酒，慎用影響骨代謝的藥物，進(jìn)行適度的肌力鍛煉和康復(fù)治療。國(guó)外推薦劑量為元素鈣1 500 mg/d，維生素D 800 IU/d。我國(guó)營(yíng)養(yǎng)協(xié)會(huì)推薦成人每日鈣攝入量800 mg(元素鈣)；絕經(jīng)后婦女和老年人每日鈣攝入推薦量為1 000 mg。維生素D的成年人推薦劑量為200 IU/d；老年人因缺乏日照以及攝入和吸收障礙，故推薦劑量為 400~800 IU/d。維生素D 用于治療骨質(zhì)疏松時(shí)，劑量應(yīng)為800~1 200 IU/d。流行病學(xué)資料支持補(bǔ)鈣(1 000~1 200 mg/d)和增加維生素D(400~800 IU/d)的攝入，可減少或逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)自然丟失的速度，但無(wú)支持或反對(duì)的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。激素替代療法對(duì)絕經(jīng)后的女性有效[55]。由于存在誘發(fā)肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)，男性患者應(yīng)避免使用睪酮。研究證據(jù)支持使用二膦酸鹽類如阿侖膦酸鈉(10 mg/d)治療骨質(zhì)疏松[56]，支持雷洛昔芬和氟化鈉的數(shù)據(jù)有限[57]。骨礦密度測(cè)量可用于骨質(zhì)疏松的治療和隨訪[58]。

推薦意見(jiàn)

23. 建議患者補(bǔ)充鈣和維生素D預(yù)防骨質(zhì)疏松。成人每日鈣攝入量800 mg ；絕經(jīng)后婦女和老年人每日鈣攝入推薦量為1 000 mg。維生素D的成年人推薦劑量為200 IU/d ；老年人推薦劑量為400~800 IU/d(C1)。支持阿侖膦酸鈉(10 mg/d)治療骨質(zhì)疏松，支持雷洛昔芬和氟化鈉的數(shù)據(jù)有限(C2)。每年骨礦密度測(cè)量可用于骨質(zhì)疏松的治療和隨訪(C2)。

(四)脂溶性維生素缺乏

膽汁淤積時(shí)肝臟分泌膽汁至小腸發(fā)生障礙，腸內(nèi)膽鹽減少，可出現(xiàn)脂溶性維生素缺乏和脂肪瀉，因此需適當(dāng)補(bǔ)充脂溶性維生素[2]。如凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，肌內(nèi)注射維生素K1(10 mg/d)直至正常。因維生素A缺乏所致的夜盲，可口服維生素A 25 000~50 000 IU/d。維生素E缺乏少見(jiàn)，可口服予以補(bǔ)充。建議測(cè)定血液脂溶性維生素水平以指導(dǎo)其補(bǔ)充，但目前尚未得到普遍使用和推廣。

推薦意見(jiàn)

24. 凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，肌內(nèi)注射維生素K1(10 mg/d)直至正常。維生素A缺乏所致的夜盲，可口服維生素A 25 000~50 000 IU/d。維生素E缺乏少見(jiàn)，可口服10~100 mg/d予以補(bǔ)充。維生素D補(bǔ)充 400~800 IU/d(C2)。

十一、待解決的問(wèn)題

盡管近年來(lái)在膽汁淤積性肝病的診斷和治療方面有不少進(jìn)展，但該領(lǐng)域仍面臨諸多問(wèn)題和挑戰(zhàn)。有關(guān)膽汁淤積的發(fā)生機(jī)制，尤其是分子機(jī)制尚未闡明；膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白遺傳和變異對(duì)膽汁淤積性肝病發(fā)生和發(fā)展的影響、膽汁淤積中膽汁酸的成分及其對(duì)肝臟和全身的影響有待進(jìn)一步研究；膽汁淤積性肝病診斷標(biāo)記物和診斷標(biāo)準(zhǔn)需進(jìn)一步完善和驗(yàn)證；治療上尚需尋找更有效的藥物和方法等。

參加本共識(shí)撰寫(xiě)和討論的專家名單(排名不分先后，按姓氏漢語(yǔ)拼音為序)：

陳成偉成軍竇曉光段鐘平范建高

傅青春高春芳韓濤韓英侯金林

胡和平胡錫琪黃建榮賈繼東劉玉蘭

陸倫根馬雄茅益民南月敏牛俊奇

邱德凱任紅尚佳唐紅王貴強(qiáng)

王吉耀王建設(shè)王磊王宇明魏來(lái)

謝青謝渭芬許建明徐銘益徐小元

楊長(zhǎng)青楊云生尤紅曾民德張文宏

張躍新周新民莊輝鄒曉平

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(2015-12-28收稿)

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.01.009

*本文通信作者，陸倫根，Email: lungenlu1965@163.com