劉丹，孫洪勝

(1山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南 250355；2山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院)

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青蒿素及其衍生物的抗腫瘤作用研究進(jìn)展

劉丹1，孫洪勝2

(1山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南 250355；2山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院)

青蒿素是具有過(guò)氧基團(tuán)的倍半萜內(nèi)酯類(lèi)化合物，其衍生物主要包括雙氫青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚和蒿乙醚等。青蒿素及其衍生物對(duì)肝癌、肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌等多種腫瘤細(xì)胞具有增殖抑制或殺傷作用，且具有安全、高效、不良反應(yīng)少、對(duì)多藥耐藥細(xì)胞有效等優(yōu)點(diǎn)。

青蒿素；雙氫青蒿素；青蒿琥酯；蒿甲醚；蒿乙醚；腫瘤細(xì)胞

青蒿素是從菊科植物黃花蒿中提取分離出的一種具有過(guò)氧基團(tuán)的倍半萜內(nèi)酯類(lèi)化合物[1]。以往研究發(fā)現(xiàn)其是治療瘧疾的有效藥物，后續(xù)抗血吸蟲(chóng)、抗病毒、抗心律失常等用途也相繼被發(fā)現(xiàn)[2～5]。近年來(lái)，據(jù)國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道青蒿素在抗炎、抗孕、抗腫瘤等方面也具有較好效果。尤其在抗腫瘤方面，青蒿素及其衍生物對(duì)多種腫瘤細(xì)胞都有顯著抑制或殺傷作用，且耐受性好，不良反應(yīng)少[6～8]?，F(xiàn)綜述如下。

1　青蒿素及其衍生物對(duì)肝癌的抗腫瘤作用

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，青蒿素及其衍生物對(duì)肝癌HepG2細(xì)胞、SMMC-7721細(xì)胞、H22細(xì)胞均有明顯抑制作用。黃俊玲等[9]取處于對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的 HepG2細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，分別給予不同濃度的青蒿素，采用MTT法檢測(cè)青蒿素對(duì)HepG2細(xì)胞作用后的增殖抑制率，用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)藥物作用HepG2后的細(xì)胞周期及細(xì)胞凋亡，結(jié)果顯示青蒿素對(duì)HepG2具有增殖抑制作用，其抑制率呈劑量、時(shí)間依賴效應(yīng)，可使HepG2細(xì)胞周期阻滯于G0/S期，并誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞發(fā)生凋亡。

潘雷等[10]將人肝癌細(xì)胞株SMMC-7721接種于小鼠腰部皮下，制成小鼠荷瘤動(dòng)物模型，給予青蒿素對(duì)荷瘤小鼠進(jìn)行干預(yù)，觀察小鼠腫瘤的體積變化，并用TUNEL法檢查腫瘤細(xì)胞的凋亡。結(jié)果顯示，青蒿素對(duì)SMMC-7721具有明顯腫瘤抑制作用和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。盛慶壽等[11]研究不同劑量雙氫青蒿素含藥血清對(duì)SMMC-7721細(xì)胞的作用，結(jié)果顯示雙氫青蒿素含藥血清濃度在30 mg/kg以上時(shí)具有明顯抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用。鄧小榮等[12]取生長(zhǎng)狀態(tài)良好的小鼠肝癌H22細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，采用臺(tái)盼藍(lán)染液染色細(xì)胞計(jì)數(shù)法檢測(cè)不同濃度青蒿素對(duì)H22的細(xì)胞活力和生長(zhǎng)曲線的影響，并利用MTT比色法對(duì)處于對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的H22細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞生長(zhǎng)抑制實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明青蒿素能有效抑制H22的細(xì)胞活力、細(xì)胞增殖，并能影響其生長(zhǎng)曲線。

青蒿素抗肝癌細(xì)胞的作用機(jī)制與Fe2+濃度有關(guān)。鐵是細(xì)胞內(nèi)的重要元素，尤其在增殖旺盛的癌細(xì)胞中含量尤為豐富，并且在一定條件下高價(jià)態(tài)的鐵可轉(zhuǎn)變成亞鐵。Fe2+在惡性腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)程中作為合成去氧核糖的原料，在癌細(xì)胞表面存在大量的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白受體，且鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白受體只存在于惡性腫瘤的表面[9]。肝癌細(xì)胞中的Fe2+水平較正常肝細(xì)胞高很多，利用青蒿素與癌細(xì)胞表面的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白受體結(jié)合，可起到靶位定向作用，以提高藥物在肝癌細(xì)胞中的濃度而達(dá)到殺傷作用[13]。

2　青蒿素及其衍生物對(duì)肺癌的抗腫瘤作用

在臨床試驗(yàn)及體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中均發(fā)現(xiàn)青蒿素及其衍生物對(duì)肺癌細(xì)胞具有殺傷、抑制作用。雙氫青蒿素可誘導(dǎo)人肺腺癌細(xì)胞ASTC-a-1凋亡，并呈一定的劑量和時(shí)間依賴性[14]。鄭紹琴等[15]通過(guò)建立肺癌動(dòng)物模型，對(duì)C57BL /6J小鼠常規(guī)接種Lewis肺癌，分別給予高、中、低劑量組處理，測(cè)算各組小鼠的抑瘤率，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明青蒿素能顯著抑制小鼠肺癌，對(duì) Lewis 肺癌有明顯的抑瘤作用。郭燕等[16]通過(guò)接種Lewis肺癌細(xì)胞建立C57BL/6J小鼠Lewis肺癌移植瘤模型，探討青蒿素對(duì)Lewis肺癌生長(zhǎng)和淋巴管生成的作用，連續(xù)灌胃一定劑量青蒿素之后，觀察荷瘤小鼠的存活率。結(jié)果顯示，青蒿素治療組與對(duì)照組相比，小鼠存活率明顯增加。證實(shí)青蒿素通過(guò)抑制Lewis肺癌淋巴管生成和肺轉(zhuǎn)移來(lái)提高荷瘤小鼠的存活率，從而起到抗癌的功效。Zhou等[17]研究表明，雙氫青蒿素對(duì)Lewis肺癌小鼠肺癌生長(zhǎng)具有一定的抑制作用，并且可提高化療藥物對(duì)肺癌的療效。廖奎等[18，19]通過(guò)CCK-8法測(cè)定雙氫青蒿素對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株H1299和A549細(xì)胞增殖的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)青蒿素能明顯抑制細(xì)胞增殖。

青蒿素能夠誘導(dǎo)不同的細(xì)胞停滯于不同的周期位點(diǎn)，通過(guò)抑制 DNA 的正常合成而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[20]。左占杰等[21]研究表明，二氫青蒿素對(duì)肺腺癌細(xì)胞GLC-8有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，并認(rèn)為其作用機(jī)制可能是使 GLC-8細(xì)胞生長(zhǎng)停滯在 G0/G1期而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，使處于 S 期的細(xì)胞比例減少，從而達(dá)到抗腫瘤作用。

3　青蒿素及其衍生物對(duì)胃癌的抗腫瘤作用

胃癌是最常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其發(fā)病率位于我國(guó)各種腫瘤之首位[22～24]，且病死率也一直居高不下，所以胃癌的治療仍是腫瘤治療界的一大難點(diǎn)。近幾年大量體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，青蒿素及其衍生物對(duì)人胃癌細(xì)胞具有較強(qiáng)抑制或殺傷作用。牛高華[25]將人胃癌細(xì)胞株SGC-7901作為研究對(duì)象，通過(guò)在裸鼠體內(nèi)種植胃癌細(xì)胞株設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，建立人胃癌細(xì)胞株裸鼠皮下移植瘤模型，以灌胃給藥的方式用不同劑量的青蒿素對(duì)小鼠進(jìn)行藥物干預(yù)，檢測(cè)細(xì)胞抑瘤率和凋亡率，結(jié)果顯示青蒿素對(duì)人胃癌細(xì)胞株SGC-7901裸鼠皮下移植瘤具有明顯的抑制和殺傷作用。另外，牛高華在實(shí)驗(yàn)中證實(shí)青蒿素抗胃癌作用機(jī)制是通過(guò)活化Caspase-3，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而發(fā)揮抗腫瘤作用。Caspase家族的激活在細(xì)胞凋亡過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，而Caspase-3在Caspase家族中的作用至關(guān)重要[26]，它作為細(xì)胞凋亡中最關(guān)鍵的酶，其活化將引起細(xì)胞凋亡的不可逆性，是細(xì)胞凋亡的標(biāo)志[27]。李遐方等[28]以人胃癌細(xì)胞株SGC-7901為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，建立人胃癌裸鼠移植瘤模型，觀察其對(duì)移植瘤生長(zhǎng)的抑制作用。通過(guò)采用MTT法檢測(cè)不同濃度蒿甲醚對(duì)SGC-7901抑制作用的結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，蒿甲醚對(duì)SGC-7901細(xì)胞也具有明顯殺傷作用，且中、高劑量蒿甲醚對(duì)其裸鼠移植瘤的生長(zhǎng)抑制效果最顯著，抑瘤率分別為34.5%和41.0%。

郭曉姝等[29]采用細(xì)胞培養(yǎng)、Transwell小室法和沖刷實(shí)驗(yàn)觀察不同濃度青蒿素對(duì)人胃癌細(xì)胞株BGC-823的生長(zhǎng)侵襲、黏附和趨化運(yùn)動(dòng)能力的變化，結(jié)果顯示青蒿素對(duì)BGC-823細(xì)胞株的生長(zhǎng)、侵襲和趨化運(yùn)動(dòng)能力有顯著抑制作用。

4　青蒿素及其衍生物對(duì)結(jié)直腸癌的抗腫瘤作用

在我國(guó)大腸癌的發(fā)病率呈逐年增高趨勢(shì)，其病死率也一直居高不下，已成為最常見(jiàn)惡性腫瘤之一。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，青蒿素及其衍生物在抗結(jié)腸癌方面療效顯著，極有可能成為臨床腫瘤治療的一個(gè)重要突破。黃燕[30]將培養(yǎng)好的人結(jié)直腸癌LOVO細(xì)胞接種于裸小鼠，建立移植瘤裸鼠模型，測(cè)定瘤重抑制率，考察雙氫青蒿素抗結(jié)直腸癌活性。結(jié)果顯示雙氫青蒿素具有較強(qiáng)的抗結(jié)直腸癌活性，并認(rèn)為其作用機(jī)制為通過(guò)抑制抗凋亡基因Bcl-2的表達(dá)，從而誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞的凋亡。

汪溪等[31]采用MTT法觀察雙氫青蒿素在不同濃度和時(shí)間對(duì)處于對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的人結(jié)直腸癌HCT116細(xì)胞的增殖抑制作用，測(cè)定細(xì)胞凋亡率。結(jié)果顯示相比于對(duì)照組，雙氫青蒿素能有效抑制HCT116 細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡。其作用機(jī)制可能是通過(guò)下調(diào)HCT116 細(xì)胞中uPA蛋白的表達(dá)而發(fā)揮抗腫瘤作用。肖鳳春等[32]以人結(jié)直腸癌高轉(zhuǎn)移細(xì)胞株SW620和低轉(zhuǎn)移細(xì)胞株SW480作為研究對(duì)象，應(yīng)用MTT法檢測(cè)青蒿琥酯對(duì)細(xì)胞增殖活性的影響，采用流式細(xì)胞術(shù)測(cè)定結(jié)直腸癌細(xì)胞的凋亡。結(jié)果表明，青蒿琥酯對(duì)細(xì)胞株SW620和SW480都具有明顯抑制增殖作用，并隨作用時(shí)間的延長(zhǎng)和濃度的增加，其抑制作用也隨之增加。另外，推測(cè)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及降低細(xì)胞VEGF mRNA表達(dá)可能是青蒿琥酯抗腫瘤作用的相關(guān)機(jī)制。

5　青蒿素及其衍生物對(duì)卵巢癌的抗腫瘤作用

卵巢癌大多發(fā)病隱匿，發(fā)現(xiàn)時(shí)常已發(fā)展為晚期，且治療效果差，易復(fù)發(fā)[33]。卵巢癌的化學(xué)治療多采用以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，而腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性和化療藥物的不良反應(yīng)，常導(dǎo)致化療的失敗。青蒿素及其衍生物與傳統(tǒng)腫瘤化療藥物不同，不產(chǎn)生交叉耐藥性，并可對(duì)抗腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性，且不良反應(yīng)少。

李娜等[34]以人卵巢癌細(xì)胞SKOV3和耐藥細(xì)胞SKOV3/CDDP為對(duì)象，采用MTT法觀察雙氫青蒿素及順鉑對(duì)SKOV3及SKOV3/CDDP細(xì)胞的體外影響。結(jié)果顯示，雙氫青蒿素對(duì)人卵巢癌順鉑耐藥細(xì)胞SKOV3/CDDP具有體外抑制作用，對(duì)順鉑具有化療增敏的作用，并能逆轉(zhuǎn)SKOV3/CDDP對(duì)順鉑的耐藥。杜玉丹等[35]研究了雙氫青蒿素誘導(dǎo)卵巢癌SKOV3細(xì)胞的凋亡，結(jié)果顯示用雙氫青蒿素處理SKOV3細(xì)胞后，24、28、72 h的IC50值分別為117、35.677、23.382 μmol/L，對(duì)卵巢癌SKOV3細(xì)胞有明顯的增殖抑制效應(yīng)，能促進(jìn)其凋亡，并且可能是通過(guò)下調(diào)Bcl-2、上調(diào)Bax基因表達(dá)而促進(jìn)細(xì)胞的凋亡。

6　青蒿素及其衍生物對(duì)其他腫瘤的抗腫瘤作用

青蒿素及其衍生物除了可以抑制或殺傷以上幾種癌細(xì)胞外，還可對(duì)抗多種癌細(xì)胞。Chen等[36]研究了雙氫青蒿素對(duì)宮頸癌Hela細(xì)胞株、子宮絨毛膜癌JAR細(xì)胞株的體外抗腫瘤活性，其IC50為8.5～32.9 mmol/L。Efferth等[37]在研究了青蒿琥酯對(duì)55種癌細(xì)胞株的抗癌活性后發(fā)現(xiàn)，青蒿琥酯對(duì)白血病細(xì)胞具有很強(qiáng)的抗癌活性。Singh等[38]研究發(fā)現(xiàn)雙氫青蒿素對(duì)人乳腺癌細(xì)胞具有很強(qiáng)的殺傷能力。李靜等[39]建立了人乳腺癌 MDA-MB-231 細(xì)胞裸鼠移植瘤模型，測(cè)定不同濃度雙氫青蒿素對(duì)裸鼠的抑瘤率，結(jié)果顯示雙氫青蒿素高劑量組對(duì)移植瘤的抑制率達(dá)到46.20%，發(fā)揮出較好的體內(nèi)抗瘤效應(yīng)。另外，雙氫青蒿素還能誘導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞的凋亡[40]。

目前，我國(guó)腫瘤發(fā)病率日益攀升，病例數(shù)相當(dāng)龐大，據(jù)資料顯示其占全世界病例總數(shù)的55%，所以對(duì)抗腫瘤藥物的研發(fā)工作是醫(yī)藥界研究的重中之重[41]。青蒿素在從發(fā)現(xiàn)至今不到40年的時(shí)間里，作為我國(guó)第一個(gè)真正意義上走向世界的中藥，已經(jīng)引起了世界的廣泛關(guān)注。青蒿素及其衍生物在瘧疾治療中取得卓越成效后，在抗腫瘤方面又帶來(lái)無(wú)限商機(jī)和前景?？鼓[瘤新藥的研究是一項(xiàng)長(zhǎng)期且艱巨的任務(wù)，但青蒿素及其衍生物抗腫瘤活性的發(fā)現(xiàn)，對(duì)將來(lái)惡性腫瘤治療的研究指出了新的方向。青蒿素及其衍生物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)正常細(xì)胞的毒性較小，具有廣譜抗腫瘤細(xì)胞的作用，但其機(jī)制仍尚未完全明確，還有待于進(jìn)一步地深入研究，挖掘更深層次的抗癌機(jī)制，使其成為具有臨床應(yīng)用價(jià)值的高效、低毒的抗癌新藥，以造福人類(lèi)。

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孫洪勝(E-mail:：shs7777@163.com)

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A

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2016-03-30)