徐國強， 張尤歷， 袁英雪， 王文兵

(1. 江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院消化科, 鎮(zhèn)江 212002； 2. 江蘇大學(xué) 生命科學(xué)研究院， 鎮(zhèn)江 212002)

胃內(nèi)微生態(tài)與胃癌關(guān)系研究進展

徐國強1， 張尤歷1， 袁英雪1， 王文兵2

(1. 江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院消化科, 鎮(zhèn)江 212002； 2. 江蘇大學(xué) 生命科學(xué)研究院， 鎮(zhèn)江 212002)

摘要胃癌是世界范圍內(nèi)常見的消化系統(tǒng)腫瘤。幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori，Hp)感染相關(guān)性胃炎是胃癌發(fā)生的主要危險因素。Hp感染人群中胃癌發(fā)生的風(fēng)險受胃內(nèi)微生物菌群、免疫功能和環(huán)境等因素的影響。近年來研究發(fā)現(xiàn)，胃腸微生態(tài)與胃癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。從以下幾個方面對胃內(nèi)微生態(tài)與胃癌關(guān)系進行綜述，即Hp與胃癌的關(guān)系、胃內(nèi)微生態(tài)在胃癌中的改變、胃內(nèi)微生態(tài)在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用以及其與Hp之間的相互作用、微生物制劑對胃癌的預(yù)防。探討微環(huán)境在胃癌發(fā)生中的作用，為該病的臨床治療提供借鑒。

關(guān)鍵詞胃癌；幽門螺旋桿菌；胃內(nèi)微生態(tài)

胃癌是腫瘤相關(guān)死亡的第二大原因[1]，是我國最常見的惡性腫瘤之一，每年大約有40萬新增胃癌病例，死亡約30萬人[2]。胃癌的發(fā)生、發(fā)展是一個多因素、多步驟的復(fù)雜過程，慢性幽門螺桿菌感染是胃癌發(fā)生的主要危險因素。人體的胃腸道菌群構(gòu)成一個龐大、復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，參與物質(zhì)代謝、促進機體免疫系統(tǒng)的發(fā)育和抑制病原菌定植等生理作用。研究發(fā)現(xiàn)，胃腸道微生態(tài)在胃癌的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。腸道菌群平衡的慢性改變可以促進很多疾病的發(fā)生，其中包括腫瘤。本文就胃內(nèi)微生態(tài)與胃癌關(guān)系研究進展作一綜述。

1Hp與胃癌

Hp為長期定植在人胃黏膜的革蘭染色陰性、微需氧致病菌，與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌的發(fā)生密切相關(guān)[3]，并且世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究中心將Hp列為胃癌的Ⅰ類致癌因子[4]。在“慢性胃炎→胃黏膜萎縮→腸化生→異型增生→胃癌”這個癌變模式中，Hp可能發(fā)揮先導(dǎo)作用[5]。Hp主要通過致病因子細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A(CagA)和空泡毒素相關(guān)蛋白A(VagA)參與胃癌的發(fā)生發(fā)展。Teng等[6]研究表明Hp與胃癌細(xì)胞共培養(yǎng)，可以引起let-7b表達(dá)下調(diào)，TLR4表達(dá)上調(diào)，NF-κB蛋白活化，COX-2和CyclinD1表達(dá)增加，let-7b在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)TLR4表達(dá)，通過MyD88依賴途徑抑制NF-kB活化，表明Hp感染可以引起宿主細(xì)胞復(fù)雜的免疫應(yīng)答信號傳導(dǎo)。Hp可以通過CagA依賴的方式抑制miR-320表達(dá)，上調(diào)抗凋亡蛋白Mcl-1表達(dá)，從而減少凋亡發(fā)生，增加了胃癌發(fā)生的風(fēng)險[7]。Hayashi[8]等研究發(fā)現(xiàn)Hp cagA可以通過上調(diào)c-myc，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶和Zeste homologue 2基因增強子(enhancer of zeste homologue 2, EZH2) 表達(dá)，進而引起組蛋白和DNA甲基化引起let-7表達(dá)的減少，從而激活了Ras信號通路，參與胃癌的發(fā)生發(fā)展。

2胃內(nèi)微生態(tài)在胃癌中改變

胃癌是癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，晚期胃癌的治療仍未取得任何有效的突破，胃癌患者仍將面臨較差的預(yù)后。胃癌發(fā)展的分子機制仍未完全闡明胃癌患者預(yù)后不佳的主要原因。明確胃癌發(fā)生發(fā)展的具體機制將為胃癌診斷治療提供新的視野。目前胃內(nèi)復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)引起了廣大研究者的注意。在發(fā)生疾病或者藥物治療時，胃的生理條件發(fā)生改變有利于一些外來細(xì)菌的胃內(nèi)定植。Bik等[9]通過基因測序發(fā)現(xiàn)，胃內(nèi)菌群共有128個種系型，分屬于8個門，其中優(yōu)勢菌群占5個門，分別是擬桿菌門、厚壁菌門、梭桿菌門、放線菌門和變形菌門。Dicksved等[10]通過對10名胃癌患者的癌旁胃黏膜組織和5名消化不良患者的正常胃黏膜組織基因序列分析，共發(fā)現(xiàn)102個種系型，這些細(xì)菌被歸為5個門：厚壁菌門、擬桿菌門、梭桿菌門、變形菌門和放線菌門，并且菌群構(gòu)成在胃癌患者和消化不良患者之間無明顯差異，但胃癌患者胃黏膜中Hp數(shù)量較少，主要菌群為鏈球菌、乳桿菌，韋榮球菌和普氏菌。Aviles-Jimenez等[11]通過基因芯片比較非萎縮性胃炎、腸上皮化生和腸型胃癌中胃內(nèi)微生物差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在胃癌患者胃黏膜中卟啉單胞菌屬、奈瑟氏菌屬、鏈球菌屬減少，乳酸菌(Lactobacilluscoleohominis)、綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa)和毛螺菌(LachnospiraBryantandSmall)增加，表明這些細(xì)菌可能在由胃炎→腸上皮化生→胃癌這一過程中發(fā)揮作用。

3胃內(nèi)微生態(tài)在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用

胃腸道菌群在人體的健康和疾病過程中發(fā)揮著重要的作用。胃腸道微生態(tài)系統(tǒng)失調(diào)會引起很多疾病的發(fā)生，如腸易激綜合征、炎癥性腸病、肥胖癥、Ⅰ型糖尿病及胃腸道惡性腫瘤。目前研究表明，胃內(nèi)微生態(tài)改變與胃癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。乳酸桿菌在體內(nèi)和體外都可以發(fā)揮抗胃腸上皮細(xì)胞增殖作用，并且Orlando等[12]研究發(fā)現(xiàn)，鼠李糖乳桿菌菌株GG(L.rhamnosusstrainGG, L. GG)細(xì)胞質(zhì)提取液可以明顯抑制胃癌細(xì)胞HGC-27株和結(jié)腸癌細(xì)胞DLD-1株增殖，表明乳酸桿菌主要依靠細(xì)胞質(zhì)發(fā)揮抗腫瘤增殖作用。Cousin等[13]研究發(fā)現(xiàn)，由費氏丙酸桿菌(Propionibacteriumfreudenreichii)發(fā)酵形成的發(fā)酵乳可以促進人胃癌細(xì)胞株HGT-1凋亡，發(fā)酵牛奶的上清液可以誘導(dǎo)典型的細(xì)胞凋亡過程，包括染色體聚集、凋亡小體形成、細(xì)胞凋亡蛋白酶活化、細(xì)胞色素C釋放、DNA降解、細(xì)胞周期停滯和活性氧積聚，并且該發(fā)酵乳提高了胃癌化療藥物喜樹堿的細(xì)胞毒性。該研究表明乳酸桿菌制劑可能在腫瘤預(yù)防和治療中發(fā)揮重要的作用。Hwang等[14]使用干酪乳酸桿菌(L.casei)提取液刺激胃癌細(xì)胞株KATO3，檢測增殖和細(xì)胞凋亡，結(jié)果顯示干酪乳酸桿菌提取液可以通過失活NF-κB啟動子活性抑制胃癌細(xì)胞株KATO3增殖，誘導(dǎo)其凋亡。進一步分子機制研究發(fā)現(xiàn)干酪乳酸桿菌提取液可以減少NF-κB和IκB表達(dá)，進而mTOR信號通路中一些分子如PI3K，Akt和p70S6激酶磷酸化減少，促進了細(xì)胞凋亡的發(fā)生。應(yīng)用嗜酸乳酸桿菌74-2、雙歧桿菌-420刺激原發(fā)性人胃癌細(xì)胞AGS和轉(zhuǎn)移性人胃癌細(xì)胞NCI-N87細(xì)胞株，PT-PCR檢測環(huán)氧合酶-1( COX-1)、COX-2、COX-1-IR表達(dá)，結(jié)果顯示乳酸桿菌刺激NCI-N87細(xì)胞后COX-1表達(dá)增加，提示乳酸桿菌可通過誘導(dǎo)具有細(xì)胞保護作用的COX-1產(chǎn)生，從而抑制轉(zhuǎn)移性胃癌細(xì)胞生長[15]。

體內(nèi)動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，長期使用含雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌的酸奶可減輕蒙古沙鼠Hp感染誘發(fā)的炎癥反應(yīng)和抑制腸化生，可能機制為益生菌可以誘導(dǎo)IL-10表達(dá)升高和TNF-α表達(dá)降低[16]。Ziebarth等[17]研究發(fā)現(xiàn)有些從口腔定植到胃內(nèi)的細(xì)菌，通過一系列化學(xué)反應(yīng)可以將硝酸鹽或者亞硝酸鹽轉(zhuǎn)化成致癌物N-亞硝基化合物，這可能是胃內(nèi)菌群導(dǎo)致胃癌發(fā)生的可能機制之一，但需要進一步的實驗證實。

4胃內(nèi)微生態(tài)與Hp

持續(xù)Hp慢性感染引起的胃黏膜炎癥是胃癌發(fā)生的主要危險因素，但其導(dǎo)致胃癌發(fā)生的具體分子機制目前不是很清楚，研究表明Hp可以與其他微生物相互作用參與胃癌的發(fā)生與發(fā)展。研究表明在可自發(fā)胃癌的INS-GAS小鼠中，Hp加速了胃上皮內(nèi)瘤變的發(fā)生，在Hp感染8周給予抗Hp抗生素治療與Hp感染12周和22周后給予抗Hp抗生素治療相比，早期抗生素治療更能明顯降低腫瘤發(fā)生。更重要的是，在相同年齡無Hp感染的小鼠中，給予相似的抗生素治療同樣可以明顯延遲腫瘤的發(fā)生。在Hp感染或者無Hp感染的小鼠中早期使用抗生素治療都能預(yù)防腫瘤的發(fā)生，可能與抗生素可以抑制一些促進腫瘤發(fā)生的微生物有關(guān)[18]。Rolig等[19]發(fā)現(xiàn)，胃內(nèi)微生物可能是梭菌屬(Clostridiumspp.)可以通過影響CD4+T細(xì)胞的聚集改變Hp感染后疾病的發(fā)展。Lofgren等[20]研究表明，無菌INS-GAS小鼠與無特定病原體的INS-GAS小鼠相比，發(fā)展為萎縮性胃炎和上皮內(nèi)瘤變更緩慢。Hp感染促進了小鼠萎縮性胃炎和上皮內(nèi)瘤變的發(fā)生，但Hp感染小鼠同時感染其他復(fù)雜的微生物加重了胃炎的程度，促進了腫瘤的發(fā)生。Mowat等[21]研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染患者胃內(nèi)pH值與無感染相比較高，并且胃內(nèi)非Hp細(xì)菌明顯增多，其中包括在胃內(nèi)可以把亞硝酸鹽和其他含氮化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橹掳┪颪-亞硝基化合物的細(xì)菌，這可能是胃內(nèi)微生物導(dǎo)致胃癌發(fā)生的可能機制。這些研究結(jié)果表明Hp與胃內(nèi)微生物相互作用參與了胃癌的發(fā)生發(fā)展，為胃內(nèi)微生物可以促進胃癌發(fā)生提供了證據(jù)。

Lertpiriyapong等[22]研究發(fā)現(xiàn)，無菌INS-GAS小鼠感染梭菌屬、擬桿菌屬、乳酸桿菌可以促進胃自身炎癥、上皮增生和異性增生的發(fā)生，并且在Hp INS-GAS小鼠模型中，感染變異瓊脂細(xì)菌(AlteredSchaedler′sflora，ASF)或者腸道菌群的雄性小鼠較高水平表達(dá)促炎癥因子和腫瘤相關(guān)基因。這些結(jié)果進一步表明，Hp可能和胃內(nèi)的微生物發(fā)生協(xié)同作用促進腫瘤的發(fā)生，多種細(xì)菌的共同感染可能增加了腫瘤發(fā)生的風(fēng)險。研究發(fā)現(xiàn)，羅伊氏乳桿菌、約氏乳桿菌和鼠乳桿菌3種乳酸菌在體外可以抑制Hp的生長，表明胃內(nèi)一些微生物可能可以預(yù)防Hp感染[23]。動物模型試驗研究發(fā)現(xiàn)，Hp長期感染可以破壞蒙古沙鼠胃內(nèi)微生物平衡，檢測發(fā)現(xiàn)Hp感染蒙古沙鼠的胃黏膜中乳酸桿菌、擬球梭菌、柔嫩梭菌數(shù)量增多，奇異菌數(shù)量減少，此種胃內(nèi)微生態(tài)的變化可能對Hp感染具有抑制作用，但其具體機制需要進一步研究。

5微生物制劑與胃癌

飲食和藥物治療可以影響胃內(nèi)微生物數(shù)量和類型。目前主要微生物制劑包括益生菌、益生元和合成元。益生菌是由生理性活菌或死菌組成，可以提高機體的非特異性免疫，可以預(yù)防或治療胃腸道腫瘤，是目前的研究熱點。益生菌治療的機制可能是這些微生物可以增強免疫反應(yīng)和減弱胃黏膜對Hp感染的炎癥反應(yīng)[24]。

王克檢等[25]通過胃癌患者術(shù)后給予微生態(tài)腸內(nèi)營養(yǎng)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與其他對照組相比，微生態(tài)腸內(nèi)營養(yǎng)組血清腫瘤壞死因子明顯降低，外周血淋巴細(xì)胞水平增加，內(nèi)毒素水平降低，術(shù)后第一次排便菌群失調(diào)患者例數(shù)明顯減少，表明微生態(tài)腸內(nèi)營養(yǎng)可以增強胃惡性腫瘤患者術(shù)后機體免疫和降低感染的概率。目前研究發(fā)現(xiàn)，乳酸菌可以抑制胃癌細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)其凋亡發(fā)生[26]，費氏丙酸桿菌發(fā)酵乳可以提高胃癌化療藥物喜樹堿的細(xì)胞毒性[13]，在飲食中添加這些微生物制劑可能對胃癌的預(yù)防和治療發(fā)揮作用。

6結(jié)論

胃癌是我國常見的消化道系統(tǒng)腫瘤，目前研究表明，胃內(nèi)微生態(tài)與胃癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。隨著對胃內(nèi)微生物菌群的特征、不同菌群間的作用、菌群與宿主的相互作用及其致病機制深入的研究，微生態(tài)在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用將得到明確。

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Progress of the relationship between microbial flora and gastric cancer

XU Guo-qiang1， ZHANG You-li1， YUAN Ying-xue1， WANG Wen-bing2

(1. Department of Gastroenterology, Affiliated Hospital of Jiangsu University, Zhenjiang 212002； 2. Institute of Life Sciences， Jiangsu University， Zhenjiang 212002, China)

AbstractGastric cancer is a common digestive system cancer worldwide. Helicobacter pylori (Hp) infection-related gastritis is a major risk factor for gastric cancer occurence. The risk of gastric cancer occuring in Hp infection is related to the factors of microbial flora in the stomach, immune function and environment. In recent years, studies found that gastrointestinal micro-ecology is closely associated with gastric cancer development. In this paper, the following several aspects to gastric cancer were discussed， including the relationship between Hp and cancer of the stomach, the stomach micro ecological change in cancer, roles of the stomach micro ecology in the cancer development, as well as with the interaction between Hp and probiotics for the cancer prevention. The roles of microenvironment in gastric cancer were analyzed for reference for the clinical treatment of the disease.

Key wordsgastric cancer； Helicobacter pylori； microbial flora

收稿日期：2015-07-20；修回日期：2015-07-28

基金項目：國家自然科學(xué)基金資助(81472333)

作者簡介：徐國強，主治醫(yī)師，研究方向為內(nèi)科學(xué)； 通信作者：張尤歷，博士，教授，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向為內(nèi)科消化系統(tǒng)疾病，E-mail：zjyouli1957@163.com。

中圖分類號R735.2

文獻(xiàn)標(biāo)識碼A

文章編號2095-1736(2016)03-0080-03

doi∶10.3969/j.issn.2095-1736.2016.03.080