孫各琴 李斌飛 葉 子 李素芬 楊皓程 馮雪琴 嚴(yán)海忠 羅錫華 慕月晶

體外膜肺氧合支持治療患者的感染危險(xiǎn)因素分析

孫各琴 李斌飛 葉 子 李素芬 楊皓程 馮雪琴 嚴(yán)海忠 羅錫華 慕月晶

目的 分析體外膜肺氧合（ECMO）支持患者的醫(yī)院感染因素。方法 收集廣東省中山市人民醫(yī)院2009年1月至2014年3月行ECMO支持患者的醫(yī)院感染資料，并進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果75例患者中發(fā)生醫(yī)院感染20例，感染率26．7%。分離病原菌58株，其中革蘭陰性菌43株（74．1%），革蘭陽性菌15株（25．9%）。多重耐藥菌株高度集中，以鮑曼不動(dòng)桿菌（21株，36．2%）、銅綠假單胞菌（18株，31．0%）和凝固酶陰性葡萄球菌（11株，20．0%）為主。感染組平均住院時(shí)間為36．5d，顯著長于非感染組的7．0d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝－2．090，P＜0．05）；感染組ECMO支持時(shí)間＞48h者占95．0%，顯著高于非感染組的52．7%，差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝11．375，P＝0．001）。ECMO支持時(shí)間延長會(huì)延長住院時(shí)間，但未增加病死率；高水平乳酸增加患者的病死率（Z＝－2．598，P＜0．05）。結(jié)論

體外膜肺氧合； 感染因素； 醫(yī)院感染； 藥敏； 耐藥表型

體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）生命支持需要直接在患者血管中插管，加上其他各種重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）介入性管道，導(dǎo)致患者容易出現(xiàn)經(jīng)血行感染等感染并發(fā)癥，該并發(fā)癥會(huì)進(jìn)一步威脅患者的生命。因此，需要對(duì)ECMO感染危險(xiǎn)因素進(jìn)行探索，從而有目的的預(yù)防，提高患者的生存率。國內(nèi)外有對(duì)ECMO感染危險(xiǎn)因素的報(bào)道［19］。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院監(jiān)護(hù)室閆曉蕾等［10］分析了ECMO支持治療患者醫(yī)院感染的發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)影響ECMO支持感染并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)因素主要是ECMO支持持續(xù)時(shí)間。上海市胸科醫(yī)院李欣等［11］回顧性分析了上海市胸科醫(yī)院ECMO病例血培養(yǎng)陽性報(bào)告和患者轉(zhuǎn)歸，對(duì)其心肺支持中繼發(fā)血行感染的后果與防控措施等進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。Hsu等［12］選擇了2001年至2007年接受ECMO支持治療超過72h的患者為研究對(duì)象，探討接受ECMO支持治療患者繼發(fā)醫(yī)院感染的發(fā)病率和感染危險(xiǎn)因素，記錄患者ECMO常規(guī)數(shù)據(jù)以及感染相關(guān)臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)ECMO支持時(shí)間和ICU滯留時(shí)間是感染危險(xiǎn)因素，且ECMO支持時(shí)間是唯一獨(dú)立危險(xiǎn)因素。上述文獻(xiàn)雖從臨床資料等分析了ECMO支持感染患者的危險(xiǎn)因素，但均少見從耐藥表型、蛋白水平等多水平進(jìn)行分析。隨著時(shí)間的推移和醫(yī)學(xué)水平的發(fā)展，醫(yī)院感染的危險(xiǎn)因素、病原菌等逐漸發(fā)生變化，危險(xiǎn)因素有時(shí)間和地域差異。中山市人民醫(yī)院還沒有關(guān)于這方面的研究報(bào)道，因此本文回顧我院從2009年1月至2014年4月滿足納入條件的75例接受ECMO治療的患者資料，研究其相關(guān)感染危險(xiǎn)因素。

資料與方法

一、一般資料

收集中山大學(xué)附屬中山市人民醫(yī)院2009年1月至2014年3月期間使用ECMO支持治療的75例患者的臨床資料及檢驗(yàn)結(jié)果?；颊呒{入條件：ECMO支持時(shí)間＞24h；年齡＞18歲。75例患者中，男性44例（58．7%），女性31例（41．3%）。

二、方法

1．診斷和定義：醫(yī)院感染的診斷參照衛(wèi)生部2001頒布的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）》。院內(nèi)感染（nosocomial infections）為患者在住院期間發(fā)生的感染，住院前獲得的感染、住院時(shí)正值潛伏期或于住院后發(fā)病者不作為院內(nèi)感染；反之，住院期內(nèi)獲得的感染、出院后才發(fā)病者，應(yīng)作為院內(nèi)感染。ECMO相關(guān)院內(nèi)感染定義為ECMO開始24h后至ECMO停止后48h內(nèi)發(fā)生的感染［13］。

2．分組：根據(jù)患者ECMO術(shù)后的醫(yī)院感染情況分為感染組（20例）和非感染組（55例）。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19．0統(tǒng)計(jì)軟件包整理錄入資料，對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理；兩組間率的比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率法；非正態(tài)資料平均水平的組間比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0．05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、ECMO支持治療患者的危險(xiǎn)因素

75例ECMO患者術(shù)后發(fā)生醫(yī)院感染20例，醫(yī)院感染率為26．7%。對(duì)感染組和非感染組患者的感染危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，感染組平均住院時(shí)間為36．5d，顯著長于非感染組的7．0d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝－2．090，P＜0．05）；感染組ECMO支持時(shí)間＞48h者占95．0%，顯著高于非感染組的52．7%，差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝11．375，P＝0．001）。在性別和年齡分布、ECMO模式、胸片感染、侵入性操作、抗生素使用、激素使用方面，兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0．151、1．87、1．86、0．398、0．032、0．959、19．49，均P＞0．05）（表1）。

二、ECMO感染患者的主要病原菌、來源構(gòu)成及細(xì)菌藥敏情況

20例感染患者共檢出58株病原體，以革蘭陰性桿菌為主，主要為鮑曼不動(dòng)桿菌（21株）、銅綠假單胞菌（18株）；其次為革蘭陽性球菌，主要為表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌。ECMO術(shù)后醫(yī)院感染部位以呼吸道感染為主，其次為血流感染、泌尿道感染。鮑曼不動(dòng)桿菌及銅綠假單胞菌對(duì)相應(yīng)抗生素的藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示：21株鮑曼不動(dòng)桿菌均為多重耐藥菌株，碳青霉烯類藥物均耐藥；除了對(duì)復(fù)方新諾明的敏感度為58．3%之外，表2中其余藥物敏感度均為0。18株銅綠假單胞菌中，敏感度80%以上的藥物有頭孢他啶、頭孢吡肟、阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星；美羅培南、亞胺培南敏感度均為75%；敏感度約30%的有哌拉西林、哌拉西林或他唑巴坦、復(fù)方新諾明。

表1 ECMO支持感染患者的危險(xiǎn)因素分析

三、感染對(duì)ECMO支持患者病死率的影響

分析ECMO感染患者死亡組和存活組的感染病原體分布、ECMO持續(xù)時(shí)間、ECMO模式、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、降鈣素原（procalcitonin，PCT）及乳酸等相關(guān)感染因素的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)死亡組乳酸平均水平為2．35（1．32～5．20）mmol／L，顯著高于存活組的1．27（0．96～2．09）mmol／L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝－2．598，P＜0．05）；死亡組鮑曼不動(dòng)桿菌及銅綠假單胞菌檢出率高于存活組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）；死亡組和存活組的ECMO持續(xù)時(shí)間、ECMO模式、白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝－2．826、χ2＝0．143、Z＝－0．386，均P＞0．05）；兩組間病原體分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＝0．031），但因病原菌數(shù)量少，僅供參考（表3）。

四、主要病原菌的耐藥表型分析情況

銅綠假單胞菌耐藥表型結(jié)果：存活組對(duì)美羅培蘭藥物敏感者所占構(gòu)成比高于死亡組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0．032，P＜0．05）。葡萄球菌耐藥表型結(jié)果：存活組對(duì)紅霉素藥物敏感者構(gòu)成比高于死亡組，差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0．032，P＜0．05）（表4）。

表2 ECMO感染患者的主要病原菌藥敏情況（%）

表3 ECMO支持治療繼發(fā)感染的患者的特點(diǎn)［n（%）］

表4 主要病原菌的耐藥表型

討 論

ECMO是一種走出心臟手術(shù)室的體外循環(huán)技術(shù)，它代表一個(gè)醫(yī)院、一個(gè)地區(qū)甚至一個(gè)國家危重癥急救水平的一門技術(shù)。1953年Gibbon為心臟手術(shù)實(shí)施的體外循環(huán)具有重大意義。不僅推動(dòng)了心臟外科迅猛發(fā)展，同時(shí)也為急救?？谱V寫了新的篇章。在心臟手術(shù)期間，體外循環(huán)可以短期完全替代心肺，進(jìn)而實(shí)施心內(nèi)直視手術(shù)。直至1972年首次報(bào)告ECMO成功應(yīng)用于臨床以來，ECMO技術(shù)在全球范圍內(nèi)取得穩(wěn)步進(jìn)展。1994年關(guān)于ECMO的研究做出了階段性的總結(jié)：ECMO對(duì)新生兒的療效優(yōu)于成人，對(duì)呼吸功能衰竭療效優(yōu)于心臟功能衰竭。近年來，隨著ECMO技術(shù)在我國的逐步開展，ECMO病例數(shù)逐漸增多，ECMO臨床管理的經(jīng)驗(yàn)不斷積累。目前，隨著ECMO技術(shù)、理論與實(shí)踐的逐漸成熟、ECMO設(shè)備與耗材、應(yīng)用時(shí)機(jī)、適應(yīng)證的選擇、其對(duì)呼吸與循環(huán)支持的有效性等因素被認(rèn)為是目前醫(yī)學(xué)水平的可控因素。ECMO的功能是將非氧合血氧合成氧合血，維持人體血供。ECMO支持治療繼發(fā)感染患者的危險(xiǎn)因素存在地區(qū)和時(shí)間差異。

本文回顧我院從2009年1月至2014年4月滿足納入條件的75例接受ECMO治療的患者資料，研究其相關(guān)感染危險(xiǎn)因素。希望可以為臨床預(yù)防ECMO繼發(fā)感染提供依據(jù)，減少感染的發(fā)生，提高ECMO術(shù)后生存率。研究結(jié)果顯示，ECMO支持時(shí)間和住院時(shí)間是ECMO感染的兩個(gè)危險(xiǎn)因素；ECMO支持時(shí)間延長會(huì)延長住院時(shí)間，但未增加病死率；高水平乳酸增加患者病死率。75例患者中發(fā)生醫(yī)院感染20例，感染率26．7%。分離病原菌58株，其中革蘭陰性菌43株，占74．1%；革蘭陽性菌15株，占25．9%；多重耐藥菌株高度集中，以鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌和凝固酶陰性葡萄球菌為主。這些結(jié)果為我院預(yù)防ECMO繼發(fā)感染提供了依據(jù)，結(jié)果是否符合我們研究的期望。

在75例ECMO支持治療患者中，感染患者占26．7%，ECMO治療患者處于較高的醫(yī)院獲得性感染危險(xiǎn)之中，感染患者病情重、病死率高。對(duì)ECMO支持患者的性別、年齡、住院次數(shù)、ECMO模式等因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)感染組患者的住院時(shí)間及ECMO支持時(shí)間明顯長于非感染組，兩者的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。住院時(shí)間越長，患者發(fā)生感染的可能性越高，因?yàn)镋CMO治療能引起相關(guān)的并發(fā)癥，如出血、栓塞等；ECMO輔助時(shí)間越長，其侵入性管道留置的時(shí)間越長，長時(shí)間的導(dǎo)管留置破壞了機(jī)體的防御機(jī)制，因此更容易導(dǎo)致患者感染，但延長住院時(shí)間并未增加病死率。Kumar研究顯示，在ECMO支持期間，長期的ECMO支持時(shí)間、低pH值、首個(gè)24h尿量和腎功能衰竭與患者的病死率顯著相關(guān)，大量血液暴露和延長體外膜式氧合器的支持時(shí)間，在成功拔管后會(huì)增加患者敗血癥和死亡的風(fēng)險(xiǎn)［14］。李欣等［11］研究顯示，影響ECMO支持感染并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)因素主要是ECMO支持持續(xù)時(shí)間。Hsin－Yun等有研究證明接受ECMO治療的患者術(shù)后醫(yī)院感染的發(fā)生率與患者年齡、ECMO輔助時(shí)間、并發(fā)癥、呼吸機(jī)輔助呼吸、氣管插管或切開、留置導(dǎo)尿管有關(guān)［15］。我們的研究結(jié)果與之相符。二次氣管插管以及ICU滯留時(shí)間是此類患者醫(yī)院感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。長時(shí)間的使用呼吸機(jī)進(jìn)行機(jī)械通氣削弱了正常黏膜屏障，呼吸道纖毛運(yùn)動(dòng)能力減退，防御功能減弱，口腔長住菌下移，為細(xì)菌滋生繁殖提供了有利條件。同時(shí)，隨著呼吸機(jī)管路使用時(shí)間延長，病原菌數(shù)量會(huì)明顯增加，使得醫(yī)院感染特別是呼吸道感染的發(fā)生率明顯增加。閆曉蕾等文獻(xiàn)指出感染組與非感染組呼吸機(jī)輔助時(shí)間有明顯差異［1011，16］。亦有文獻(xiàn)［1620］報(bào)道指出，ICU滯留時(shí)間是所有醫(yī)院感染的主要危險(xiǎn)因素，ICU滯留3～4d的患者獲得感染的危險(xiǎn)較滯留1～2d者高3倍，而ICU滯留時(shí)間＞3周者發(fā)生醫(yī)院感染的風(fēng)險(xiǎn)則高達(dá)33倍。因此，呼吸機(jī)使用時(shí)間和ICU滯留時(shí)間是我們后續(xù)研究的重點(diǎn)。

ECMO術(shù)后，20例感染患者共分離出病原菌58株。在58株感染病原體中，革蘭陰性桿菌占74．1%，以鮑曼不動(dòng)桿菌（48．8%）和銅綠假單胞菌（41．9）居多；革蘭陽性球菌占25．9%，以表皮葡萄球菌（33．3%）和金黃色葡萄球菌（26．7%）為主。鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌等均是醫(yī)院感染常見病原菌，且容易發(fā)生耐藥變遷，給臨床治療帶來挑戰(zhàn)及一定的難度。術(shù)后感染部位以下呼吸道為主，可能與氣管插管或切開、使用呼吸機(jī)、機(jī)體免疫力低下等因素有關(guān)；其次是血液系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)。以上結(jié)果提示，對(duì)于ECMO治療的患者，應(yīng)加強(qiáng)呼吸道、血液系統(tǒng)、插管部位皮膚等方面的護(hù)理及干預(yù)。了解ECMO術(shù)后患者醫(yī)院感染病原菌的分布特征及耐藥情況有利于臨床治療及控制，促進(jìn)疾病良好恢復(fù)。

死亡組和存活組患者的感染病原體類型的總體分布有差異，但因細(xì)菌數(shù)量少，暫未得出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)論。藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示：革蘭陰性桿菌中鮑曼不動(dòng)桿菌顯示多藥耐藥，對(duì)目前臨床常用抗菌藥物，如氨芐西林或舒巴坦、哌拉西林或他唑巴坦、頭孢唑林、頭孢呋辛、頭孢他啶等均完全耐藥；對(duì)慶大霉素、妥布霉素等耐藥率也很高。銅綠假單胞菌對(duì)氨芐西林、頭孢唑林、頭孢替坦等完全耐藥，但對(duì)哌拉西林或他唑巴坦、頭孢他啶、慶大霉素、美羅培南等的耐藥率較低。因此，監(jiān)測ECMO支持治療患者病原體種類和耐藥性的變化，對(duì)合理選擇抗生素及恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性用藥尤為重要；同時(shí)應(yīng)及時(shí)進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)以選擇有效抗菌藥物，減少感染發(fā)生，降低病死率。

銅綠假單胞菌耐藥表型結(jié)果顯示，存活組對(duì)美羅培南藥敏感者所占構(gòu)成比高于死亡組（P＜0．05）；葡萄球菌耐藥表型結(jié)果顯示，存活組對(duì)紅霉素藥物敏感者構(gòu)成比也高于死亡組（P＜0．05）。此耐藥表型結(jié)果未見其他文獻(xiàn)有報(bào)道，說明感染銅綠假單胞菌可以嘗試用美羅培南或聯(lián)合用藥；感染葡萄球菌可以嘗試用紅霉素或聯(lián)合用藥。

總之，醫(yī)院感染是ECMO輔助過程中以及脫離ECMO后患者難以避免并對(duì)預(yù)后存在顯著影響的問題。在ECMO治療期間，可首先經(jīng)驗(yàn)性使用廣譜抗菌藥物，再根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)及時(shí)、合理調(diào)整抗菌藥物應(yīng)用，提高ECMO輔助率以縮短ECMO支持時(shí)間；同時(shí)嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作規(guī)范、注意環(huán)境清潔，以減少患者發(fā)生醫(yī)院感染，對(duì)感染的防治和改善患者預(yù)后有積極的意義。

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Infection factors for patients treated with extracorporeal membrane oxygenation Sun Geqin，Li Binfei，

Ye Zi，Li Sufen，Yang Haocheng，F(xiàn)eng Xueqin，Yan Haizhong，Luo Xihua，Mu Yuejing，Center of Medical Examination，Zhongshan Peoples Hospital Affiliated to Sun Yat－sen University，Zhongshan 528400，China

Li Binfei，Email：lbf8＠m(xù)sn．com

Objective To analyze the factors of hospital infection for patients treated with extracorporeal membrane oxygenation（ECMO）．Methods The clinical data on hospital infection of patients undergoing ECMO support between January 2009and March 2014in Zhongshan Peoples Hospital of Guangdong Province were collected and retrospectively analyzed．Results There were 20 cases of hospital infection among 75cases，with the infection rate of 26．7%．A total of 58strains of pathogen were isolated，among which 43（74．1%）were Gram－negative and 15（25．9%）were Grampositive．Acinetobacter baumannii（21strains，36．2%），Pseudomonas aeruginosa（18strains，31．0%）and coagulase－negative Staphylococci（11strains，20．0%）dominated multi－resistant strains．The mean hospitalization duration in infection group was significantly longer than that in non－infection group（36．5dvs 7．0d，Z＝－2．090，P＜0．05）．The percent of patients with ECMO support time＞48hin infection group was 95．0%，and was significantly longer than that in non－infection group（52．7%）（χ2＝11．375，P＝0．001）．Extended ECMO support increased the length of hospital stay，but did not increase the mortality．High levels of lactic acid increased the mortality of patients（Z＝－2．598，P＜0．05）．Conclusions Infection secondary to ECMO support is significantly related to hospital stay and ECMO support time．The hospital should take preventive measures to reduce the infection secondary to ECMO．

Extracorporeal membrane oxygenation； Infection factors； Hospital infection；Drug sensitivity； Resistant phenotype

2016－06－28）

（本文編輯：周珠鳳）

10．3877／cma．j．issn．2095－8773．2016．04．04

528400 廣州，中山大學(xué)附屬中山市人民醫(yī)院檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)中心

李斌飛，Email：lbf8＠m(xù)sn．com

行ECMO支持治療繼發(fā)感染與住院時(shí)間、ECMO支持時(shí)間有明顯相關(guān)性，醫(yī)院應(yīng)對(duì)此作出相應(yīng)的預(yù)防措施，減少ECMO繼發(fā)感染的發(fā)生。

孫各琴，李斌飛，葉子，等．體外膜肺氧合支持治療患者的感染危險(xiǎn)因素分析［J］．中華胸部外科電子雜志，2016，3（4）：209－215．