王凱鈺

吉林省吉林市第一中學 吉林省吉林市 132011

癌癥的致病因素與自我調節(jié)機制

王凱鈺

吉林省吉林市第一中學 吉林省吉林市 132011

當今世界，癌癥已成為威脅人類健康的主要因素之一。在中國，它更是成為疾病死因之首，許多人因此“談癌色變”。2015年，中國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示；2015年中國約有429.2萬例新發(fā)腫瘤病例和281.4萬例死亡病例。如此高發(fā)病、高死亡的疾病，卻一直沒有有效的治療手段。但是，經(jīng)過科研人員多年的努力，終于發(fā)現(xiàn)了人體對于癌癥早期的預防與自我修復，使得人類在研發(fā)抗癌藥物方面有了新的方向，本文將從分子水平上闡述癌癥的發(fā)病因素與自我修復機制。

癌癥；發(fā)病因素；自我調節(jié)機制

“癌癥”一詞最早出現(xiàn)于古希臘，寓意為像螃蟹一樣橫行霸道的疾病。目前，科學家們普遍認為癌癥是由原癌基因突變而引起的一種基因疾病，癌癥的發(fā)病過程就好比公路上奔跑的汽車，以變異的原癌基因為起點站，經(jīng)過RNA到達蛋白質，這時，細胞就會表現(xiàn)出無限增殖的性狀。雖說基因是有遺傳效應的DNA片段，可是癌癥卻不一定會遺傳。因為基因突變不一定在生殖細胞中發(fā)生；況且突變的基因是否在受精之前就已被修復也不好說；再看變異的是不是掌管細胞增殖的基因，這幾率就更小了。醫(yī)學研究表明，大多數(shù)癌癥是由于后天環(huán)境影響造成的。剛剛說到變異基因可以在未表達之前被修復。如何被修復，之后會談到。只不過在解決問題之前，我們應先明確問題產(chǎn)生原因，找到病根再治病，這才是醫(yī)學研究中的推測。

引起癌癥的環(huán)境因素或者說是引起特定基因突變的因素有三：物理因素、化學因素和生物因素。下面就詳細闡述三種因素是如何使特定基因變異的。

1 物理因素——放射線、紫外線

1895年，威廉倫琴發(fā)現(xiàn)X射線能穿透物體觀察到物體內部的狀況，于是7年后就有了一篇關于X射線可以引發(fā)癌癥的報告。1927年，哥倫比亞大學的赫爾曼?穆勒用X光照射果蠅，發(fā)現(xiàn)果蠅變異頻率增加1000多倍，確認了X射線是能夠損傷DNA，引發(fā)癌癥的誘變劑。同樣也是因為放射線，居里夫人與她的女兒伊蕾娜因白血病而去世。如此多的實例已表明，放射線在癌癥引發(fā)的過程中的作用不可小覷。那么放射線究竟是如何損傷DNA并引發(fā)癌癥的？

其實，放射線可以損傷DNA分子，也可以損傷DNA分子中的堿基。先說第一種情況，DNA分子的損傷。DNA在放射線照射下，會攜帶一個不成對的單電子——自由基，變成了一種高能態(tài)化合物，極不穩(wěn)定。所以一個長鏈DNA分子就會一分為二，變成兩個短鏈DNA分子。另外，由于人體內70%以上是水，遇到放射線后，就會產(chǎn)生帶有自由基的?OH、O2-。二者均由氧而來，所以叫活性氧，活性氧就像剪刀，依然可以把DNA分子剪斷。第二種情況，舉個例子，用γ射線照射胸腺嘧啶，會使它變成羥甲基尿嘧啶或者生成帶有兩個羥基的產(chǎn)物，遺傳信息藏在堿基排列順序中。如果它出錯了，那么遺傳的信息也將受到不同程度的改寫。

眾所周知，紫外線可以導致皮膚癌，其實DNA的水溶液在紫外線的照射下可以生成光化產(chǎn)物，并且相鄰的兩個胸腺嘧啶會變成胸腺嘧啶二聚體，這樣會導致DNA復制時發(fā)生不正確的堿基配對，影響性狀表達。

2 化學因素——致癌物

俗話說，病從口入。科學家將人體攝入物分成三類：營養(yǎng)物質、有毒物質、致癌物質。這里要重點說明致癌物質。其實大多數(shù)致癌物質本沒有致癌性，只不過當它與DNA結合成復合物后，就會損傷DNA。由于DNA的外側是磷酸基因，很容易失去H+，從而帶負電性，這樣一來，只有帶正電或呈電中性的基因能靠近DNA。代表物質有三類：

（1）烷化劑；

（2）N-亞硝基化合物；

（3）多環(huán)芳香烴。

烷化劑代表物質有：雙氯乙基硫、硫酸氫甲酯，均可用R-x來表示，其在人體內直接可分成R+與X-兩部分。R+便可損傷DNA；N-亞硝基化合物代表物質為甲基亞硝基脲與甲基亞硝基胍，仍可用R-x來表示，反應時需酶的催化，變成R+與X-，再攻擊并損傷DNA；多環(huán)芳烴又稱龜類物質，代表物質苯并芘（BP）、二甲基蒽并苯，它們依舊依靠酶發(fā)生反應，用BP舉例：BP通過單加氧酶氧化與環(huán)氧化物分解酶的作用使鳥嘌呤變?yōu)锽P-鳥嘌呤化合物。上面提到了苯并芘通過氧化與堿基形成復合物，可是當人體營養(yǎng)物質氧化時，卻會放出能量供生命活動，這比較具有諷刺意義。

3 生物因素——癌病毒、可遺傳變異

病毒根據(jù)遺傳物質可分為DNA病毒與RNA病毒，這兩種病毒中不管哪一種進入人體后都會進行繁殖，但是能引發(fā)細胞癌變的則是其中的一小部分，所以癌病毒具備兩個特點：一是可以在細胞中進行繁殖，二是能夠引發(fā)癌癥。這里以RSV（勞氏肉瘤病毒）舉例。它是RNA病毒中可以逆轉錄的病毒，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，RSV中含有可致癌的V-Src蛋白質，此蛋白質可以使氨基酸磷酸化導致DNA變異。這時科學家提出了一個大膽的猜想：細胞中是否也有與V-Src基因相似的基因，這也就是“內源性病毒論”。這個假說在20世紀70年代被科學家麥克與哈德利用堿基互補配對原則證實，這個相似的基因被命名為C-Src基因。這兩個相似基因的關系是這樣的：C-Src基因中的外顯子，就是V-Src基因。科學家將C-Src基因命名為原癌基因。至此，原癌基因誕生了。

基因突變中，即使一個小小的點突變也會引發(fā)癌癥，溫伯格通過對比Ha-C-ras基因與細胞體未變異基因，發(fā)現(xiàn)原來的密碼子GGC變?yōu)榱薌TC，由甘氨酸變?yōu)槔i氨酸，人類白血病是由于 ph1染色體發(fā)生易位而造成的，易位后，bcr基因與abl基因混合翻譯成混合蛋白質。

癌基因會合成癌蛋白，已發(fā)現(xiàn)的癌蛋白有五種：生長因子及其受體、酪氨酸激酶、鳥嘌呤結合蛋白與核蛋白。生長因子是一種信息物質，血小板源生長因子（PDGF）與表皮生長因子（EGF）兩種，具體合成基因尚未知曉。生長因子受體存在于細胞表面，僅知道EGF受體為erbB原癌基因；酪氨酸激酶可使P60-Src蛋白磷酸化，使其不可結合ATP；鳥嘌呤結合蛋白及P21-ras蛋白的結合體，可導致有GTP到GDP的轉化停止，導致細胞增殖無法停止；核蛋白處于細胞核內，如米克蛋白，決定DNA是否可以發(fā)生轉錄。

講完了引發(fā)癌癥的因素，接下來就介紹一下人類自身是如何修復自身損傷基因的。

不單單是原癌基因，身體上的任何一個基因都無時無刻不在發(fā)生變異，這些變異有的是自身的無可避免的復制轉錄錯誤，有的是受外界因素影響而發(fā)生的變異，機體不允許遺傳物質有太大偏差，于是就有了DNA修復酶，這是一些酶的總稱，包括DNA裂解酶，DNA糖基化酶，DNA光復活酶，recA蛋白錯配修復酶。修復酶的類型不同，是因為發(fā)生的錯誤不同，本文將主要介紹三種修復機制：

（1）DNA復制前的切除修復；

（2）DNA復制過程中的重組修復；

（3）錯配修復。

切除修復中有兩種修復機制：一種是裂解酶修復，合成這種酶的基因是Uvr基因會合成A、B、C三種不同類型酶，所以又稱UvrABC，UvrABC會切除損傷極其周圍部分，破壞磷酸二酯鍵，解旋酶破壞氫鍵，最后將缺口處用DNA聚合酶與DNA連接酶以余下DNA單鍵為模型進行還原。另一種是糖基化酶的修復，糖基化酶可以使堿基與脫氧核糖之間的鍵斷開，此時的DNA無遺傳作用，所以依舊按照切除修復進行還原。

DNA復制前由于種種原因未將損傷基因進行切除修復，那么在DNA復制時的重組修復便開始了，DNA復制時有兩條模板鏈，先導鏈與后隨鏈，復制時有先后順序，當復制遇到堿基錯誤，如胸腺嘧啶二聚體時，recA會發(fā)揮強大作用，它會將原來與TT配對的AA截下來，再去與TT配對，之后再用DNA聚合酶與DNA連接酶將切口縫合。

雖然大多數(shù)DNA復制時都按堿基互補配對原則，可也有一少部分是G=T錯配，此時錯配修復酶就會發(fā)揮作用，它包括mutH、mutL、mutS三種。DNA復制時，有許多的腺嘌呤會偶然遇到甲基，被甲基化，而mutH會鎖定這個堿基與其結合，mutS會找到錯配點位，mutL會連接mutH與mutS形成一個loop環(huán)，將這部分及周邊部分切除，而后再進行復制。與錯配點位相近的Am是修復的起點，所以，DNA甲基化是關鍵。

以上說的是普通基因受損時的修復機制，下面就來說一下特定的掌管細胞分裂的基因發(fā)生異變后，機體如何自我修復。這里就不得不提到抑癌基因，其實對于抑癌基因的作用在未證實前有兩種不同的推測，一種是細胞獲得某種基因導致癌變，另一種是細胞失去了某種基因引發(fā)癌癥，通過對比正常細胞與癌變細胞的染色體后發(fā)現(xiàn)第二種假說成立。當這種基因存在時會抑制癌細胞生長，所以稱為抑癌基因。

在研究從人體中提取出的癌細胞染色體時，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)的變異物質是P53蛋白，它是由P53指導合成的，所以細胞癌變與P53蛋白不能發(fā)揮正常功能有密切關系。事實上，P53基因是抑癌基因的一種，曾被評選為年度分子，是抑制癌變的主力軍，與P53蛋白聯(lián)合發(fā)揮作用的是Rb蛋白，它由Rb基因（抑癌基因的一種，全稱為視網(wǎng)膜母細胞瘤基因）指導合成。

細胞惡性增殖形成癌細胞，所以歸根結底問題都出現(xiàn)在細胞分裂，所以P53與Rb蛋白都作用于細胞分裂時期，細胞分裂期間分為G1、S、G2、M期。當細胞受損程度已無法修復時，P53蛋白就會大量自我合成，作為轉錄因子激活P21基因，分泌P21蛋白，阻止GTP向GDP轉化，使細胞停滯在G1期進行DNA修復，如果已癌變的細胞在復制時被檢測出來，P53蛋白就會“命令”細胞凋亡。

從臨床病例調查來看，P53基因完全的患者要比P53基因缺失的患者治療效果好些，因此保持P53基因功能完整或許是一個治療癌癥的可行方法。

從目前的研究成果來看，科學家們更傾向于癌癥的“單克隆”模型，即所有癌細胞均是由一個細胞發(fā)育而來的，正常細胞不太可能直接變成惡性增殖細胞，惡性增殖細胞分裂也需要時間才能變成腫瘤，而且自我修復機制很可能將哪一個母癌細胞扼殺在搖籃里，所以我們不用擔心也不用害怕，生活中多注意飲食鍛煉，有一個健康的生活方式，癌癥與我們的距離就會越來越遠。

[1]P.Jiang et al .,p53 regulates biosynthesis through direct inactivation of glucose-6-phosphate dehydrogenase.Nature Cell Biology,(2011).

[2]H.R.Drew,T,Takano,T.,S.Tanaka,K. ltakura,R.E.Dickerson,Natu re286,576-573(1980).

[3]A.H.J,Wang,G.J.Quigley,F. J.Kolpak,JL.Crawford,J. H.van Boom,G.Van der Marel,A. Rich,Molecular structure of a left-handed double helical DNA fragment at atomic resolution. Nature 282(5740),680-686(1979).

[4]A.J.Levine,Tumor Suppressor Genes,Scientific American,Science &Medicine Jan/Feb(1995).

[5]A.Sancar,Mechanism of DNA excision repair ,Science vol.266 1954-1956(1994).

王凱鈺（1999-），男，吉林省吉林市人。自幼喜歡醫(yī)學方面，初中時起，一直研讀各種醫(yī)學書籍，現(xiàn)為吉林市第一中學高三學生。