仝建波，占 培，吳英紀(jì)

(陜西科技大學(xué) 化學(xué)與化工學(xué)院，陜西 西安 710021)

HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的3D-QSAR研究及分子設(shè)計(jì)

仝建波*，占 培，吳英紀(jì)

(陜西科技大學(xué) 化學(xué)與化工學(xué)院，陜西 西安 710021)

采用Topomer CoMFA方法對(duì)24個(gè)二芳基苯胺衍生物進(jìn)行三維定量構(gòu)效關(guān)系研究，建立了3D-QSAR模型，所得優(yōu)化模型的非交叉相關(guān)系數(shù)、交互驗(yàn)證系數(shù)以及外部驗(yàn)證的復(fù)相關(guān)系數(shù)分別為0.928，0.654和0.940，結(jié)果表明該模型具有良好的穩(wěn)定性和預(yù)測(cè)能力。采用分子對(duì)接技術(shù)對(duì)藥物與受體的作用機(jī)制進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，藥物與HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的LYS172，GLU138，LYS101等位點(diǎn)作用明顯。運(yùn)用這些信息進(jìn)行分子設(shè)計(jì)，在理論上獲得了一些具有較高活性的新的二芳基苯胺類(lèi)抗艾滋病藥物，該QSAR的研究結(jié)果可為新藥合成提供理論參考。

三維定量構(gòu)效關(guān)系；易位體比較分子場(chǎng)；分子對(duì)接；分子設(shè)計(jì)；二芳基苯胺衍生物

獲得性免疫缺陷綜合癥(Acquired immune deficiency syndrome，AIDS)，即艾滋病病毒，是造成人類(lèi)免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus HIV)的一種致命疾病，HIV(分為HIV-1和HIV-2型)屬逆轉(zhuǎn)錄病毒的一種，通過(guò)破壞人體的T淋巴細(xì)胞(CD4)、感染單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，然后經(jīng)過(guò)吸附、融合過(guò)程進(jìn)人宿主細(xì)胞,進(jìn)而阻斷細(xì)胞免疫和體液免疫過(guò)程，可導(dǎo)致機(jī)體免疫功能部分或全部喪失，繼而發(fā)生機(jī)會(huì)性感染腫瘤等[1]。HIV 病毒密碼是由逆轉(zhuǎn)錄酶、蛋白酶和整合酶3種關(guān)鍵酶來(lái)表達(dá)[2]，近幾年來(lái)抗HIV/AIDS藥物的研制主要是針對(duì)抑制上述關(guān)鍵酶進(jìn)行的，研制這些酶的抑制劑成為治療艾滋病的一種有效手段[3]。

二芳基苯胺衍生物是一種典型的抗艾滋病藥物，對(duì)于病毒逆轉(zhuǎn)錄酶表現(xiàn)出較高的抑制活性，如果通過(guò)優(yōu)化結(jié)構(gòu)使得活性提高，則二芳基苯胺衍生物將會(huì)成為一種高效的抗艾滋病藥物。定量構(gòu)效關(guān)系(Quantitative structure activity relationship，QSAR)是基于配體的計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的主要方法之一，具有代表性的方法有CoMFA[4]與CoMSIA[5]。本實(shí)驗(yàn)采用第二代CoMFA 方法——Topomer CoMFA[6-7]對(duì)24種二芳基苯胺衍生物進(jìn)行了3D-QSAR的研究，并進(jìn)一步采用分子對(duì)接技術(shù)模擬二芳基苯胺衍生物與HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶之間的結(jié)合構(gòu)象，按照幾何互補(bǔ)、能量互補(bǔ)、化學(xué)環(huán)境互補(bǔ)的原則來(lái)評(píng)價(jià)配體與受體的相互作用，并找到兩個(gè)分子之間最佳的結(jié)合模式，從而在設(shè)計(jì)新的擬制劑時(shí)以結(jié)合模式最佳的化合物進(jìn)行合成[8]。運(yùn)用這些研究結(jié)果,進(jìn)行分子設(shè)計(jì),提出一些可能具有較高抗艾滋病活性的新的二芳基苯胺衍生物,為實(shí)驗(yàn)工作者合成該系列新藥物提供理論參考。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 易位體比較分子場(chǎng)

Topomer CoMFA是CoMFA與Topomer的聯(lián)合技術(shù)，能夠在短時(shí)間內(nèi)準(zhǔn)確、快速構(gòu)建3D-QSAR模型。采用Topomer技術(shù)將整個(gè)配體分子切割成兩個(gè)或兩個(gè)以上的小片段，所切割形成的小片段會(huì)自動(dòng)生成三維構(gòu)象的碎片，碎片根據(jù)一定的經(jīng)驗(yàn)規(guī)則進(jìn)行調(diào)整，生成Topomer模型[9]。計(jì)算每個(gè)分子片段周?chē)牧Ⅲw場(chǎng)和靜電場(chǎng)參數(shù)，作為自變量，以EC50的負(fù)對(duì)數(shù)(pEC50)[10]為建模響應(yīng)值，其中EC50值為 HIV-1病毒感染細(xì)胞半數(shù)抑制濃度，用偏最小二乘回歸分析方法[11]尋找這些三維結(jié)構(gòu)的特征信息與化合物活性的聯(lián)系，實(shí)現(xiàn)模型擬合。

1.2 數(shù)據(jù)來(lái)源與分子結(jié)構(gòu)構(gòu)建

從文獻(xiàn)[12]中搜集了具有確定活性的24個(gè)二芳基苯胺衍生物(見(jiàn)表1)作為研究對(duì)象，其化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1，活性標(biāo)度為pEC50(-logEC50)。從文獻(xiàn)中列舉的一系列化合物中隨機(jī)選擇18個(gè)化合物作為訓(xùn)練集(Training set)用于建立模型,剩余6個(gè)分子作為測(cè)試集(Test set)用來(lái)驗(yàn)證模型的外部預(yù)測(cè)能力。利用SYBYL 2.0-X軟件包中的Sketch Molecule模塊繪制出化合物的結(jié)構(gòu)，以分子動(dòng)力學(xué)程序 Minimize 對(duì)所有化合物進(jìn)行能量?jī)?yōu)化，得到其最低能量構(gòu)象。優(yōu)化過(guò)程中采用Tripos力場(chǎng)[13]、powell 能量梯度和加載Gasteiger-Huckel電荷，迭代系數(shù)設(shè)置為2 000 次，能量收斂限定設(shè)為0.5 kcal/mol，并將RMS(均方根)設(shè)為0.005，其余參數(shù)采用SYBYL2.0-X的默認(rèn)值[14]。

1.3 分子對(duì)接

對(duì)接軟件是由AutoDock 4.2，HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的三維結(jié)構(gòu)從蛋白數(shù)據(jù)庫(kù)下載,PDB ID為1S6Q，在進(jìn)行對(duì)接之前除去原小分子配體及所有的水分子，給蛋白質(zhì)加氫并計(jì)算Gasteiger電荷，使用SYBYL2.0-X構(gòu)建配體結(jié)構(gòu)式并進(jìn)行優(yōu)化。分子對(duì)接的格點(diǎn)為40×40×40，格點(diǎn)間距為0.375 nm，對(duì)接活性中心為X:147.806，Y：-26.833，Z：73.028。配體構(gòu)象的搜索過(guò)程使用拉馬克遺傳算法(Lamarckian GA)，配體與受體間的能量匹配通過(guò)半經(jīng)驗(yàn)自由能的計(jì)算方法進(jìn)行評(píng)價(jià)[15]。每個(gè)抑制劑小分子運(yùn)算循環(huán)次數(shù)設(shè)置為50，能量評(píng)估的最大次數(shù)為250萬(wàn)次，其他參數(shù)為默認(rèn)值。對(duì)接后會(huì)產(chǎn)生10個(gè)對(duì)接構(gòu)象，根據(jù)各構(gòu)象的結(jié)合模式和結(jié)合自由能選擇合適的構(gòu)象進(jìn)行研究，計(jì)算采用如下的函數(shù)形式。抑制劑和氨基酸殘基的相互作用分為5項(xiàng)，即范德華相互作用、靜電相互作用、可旋轉(zhuǎn)鍵能、氫鍵相互作用和去溶劑化能[16]。

方程式中ΔGvdw，ΔGH-bond，ΔGele，ΔGtor和ΔGsol均為半經(jīng)驗(yàn)參數(shù)，Ntor指配體在對(duì)接后被約束的可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)目。

表1 化合物的結(jié)構(gòu)及活性數(shù)據(jù)Table 1 The structure and biological activity of the compound

*:test sets(測(cè)試集)

2 結(jié)果與討論

2.1 Topomer CoMFA模型的統(tǒng)計(jì)結(jié)果及預(yù)測(cè)能力

2.2 3D-QSAR分析

圖3為以22號(hào)分子為模板的Topomer CoMFA模型立體場(chǎng)和靜電場(chǎng)的三維等勢(shì)圖，其中圖3A和C分別為Ra，Rb的立體場(chǎng)三維等勢(shì)圖,圖3B和D分別為Ra，Rb的靜電場(chǎng)三維等勢(shì)圖，圖3A和C中綠色區(qū)域表示引入大體積的基團(tuán)有利于分子抑制活性，而黃色區(qū)域代表引進(jìn)小體積的基團(tuán)有利于化合物抑制活性增加；圖3B和D中藍(lán)色區(qū)域表示引入帶正電荷的基團(tuán)有利于分子抑制活性，而紅色區(qū)域代表引進(jìn)帶負(fù)電荷的基團(tuán)有利于化合物抑制活性增加。由圖3A立體場(chǎng)等勢(shì)圖中可觀察到在R3取代基上有綠色區(qū)域，圖3C立體場(chǎng)等勢(shì)圖中可觀察到在R1取代位點(diǎn)上也有綠色區(qū)域，表明在這2個(gè)區(qū)域中，將大分子基團(tuán)引于此可以增加分子的活性。如將21，8號(hào)分子的R3基團(tuán)以較大的基團(tuán)—CH3取代了19，6號(hào)分子R3基團(tuán)上較小的取代基—H，其活性有明顯提高，3，10，18，5號(hào)分子的R3基團(tuán)以較大的基團(tuán)-Br取代了1，11，19，6號(hào)分子R3基團(tuán)上較小的取代基—H，其活性均明顯提高。在R1取代基上3號(hào)分子以較大的基團(tuán)—OCH3取代了4號(hào)分子R3基團(tuán)上較小的取代基—CH3，其活性明顯提高。

由圖3D靜電場(chǎng)等勢(shì)圖可知，在臨近切割處環(huán)繞著一塊藍(lán)色等勢(shì)域，表明若此區(qū)域有正電性基團(tuán)作用，可增加化合物活性。在R1取代基上可以看到R1被一大型的紅色輪廓包裹，表明在此區(qū)域若引入帶負(fù)電的取代基可促使化合物活性增加,如5號(hào)分子的R1取代基由—CN取代了4號(hào)分子的—CH3，生物活性由5.37提高至6.76,3號(hào)分子R1取代基上由—OCH3取代4號(hào)分子的—CH3，其活性也由5.37提高至5.44。圖3B中，R2和R4取代基上聚有藍(lán)色等勢(shì)域，表明在此區(qū)域若引入帶正電的取代基可促使化合物活性增加,如12和17號(hào)分子的R2基團(tuán)以—H取代了7和8號(hào)分子的取代基—NO2，其活性相對(duì)提高。24，23，22，15，17號(hào)分子的R4基團(tuán)以—NH2取代了8，7，5，10，13號(hào)分子的取代基—NO2，其活性均相對(duì)提高。

根據(jù)以上分析，若要增加化合物活性，可在綠色區(qū)域引入大基團(tuán)或在黃色區(qū)域引進(jìn)小分子基團(tuán)，而在紅色區(qū)域引入負(fù)電荷基團(tuán)或在藍(lán)色區(qū)域引入正電荷基團(tuán)。

2.3 分子對(duì)接研究

2.3.1 分子對(duì)接方法預(yù)測(cè)能力的評(píng)估 在生成模型之前，驗(yàn)證分子對(duì)接方法的可靠性是非常重要的。通過(guò)AutoDock將配體還原對(duì)接到1S6Q蛋白酶結(jié)合口袋，驗(yàn)證對(duì)接方法能否再現(xiàn)結(jié)合底物在晶體結(jié)構(gòu)中的構(gòu)象[17-18]。對(duì)接后的分子構(gòu)象與晶體結(jié)構(gòu)中配體分子構(gòu)象的均方根偏差(RMSD)作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[19]，一般RMSD在0.029 2～0.215 4 nm之間即認(rèn)為對(duì)接還原成功，認(rèn)為對(duì)接構(gòu)象在結(jié)合位點(diǎn)內(nèi)與原晶體構(gòu)象是相似的。本實(shí)驗(yàn)選擇3個(gè)結(jié)合能量低的對(duì)接構(gòu)象進(jìn)行驗(yàn)證分析，3個(gè)構(gòu)象的RMSD均小于0.215 4 nm(分別為0.210 9，0.207 4，0.194 5 nm)，對(duì)接結(jié)果如圖4所示，表明上述對(duì)接方法能成功在晶體結(jié)構(gòu)中還原再現(xiàn)結(jié)合底物的構(gòu)象。2.3.2 對(duì)接結(jié)果與分析 本文選取活性最高的23號(hào)化合物與1S6Q蛋白酶進(jìn)行分子對(duì)接研究(見(jiàn)圖5)，以結(jié)合自由能最低的構(gòu)象進(jìn)行分析。在藥物與受體的作用模式中，氫鍵是藥物分子和受體生物大分子之間較為普遍的一種鍵合方式，可以增加藥物的活性。

圖5為化合物與1S6Q蛋白酶的對(duì)接作用模式圖，可以看出化合物與1S6Q蛋白酶受體活性部位氨基酸殘基形成了氫鍵(圖5A)，并可觀察到氫鍵的給體和受體(圖5B)?；衔锱c1S6Q蛋白酶受體活性部位氨基酸殘基LYS172上H原子與苯環(huán)上連接的—CN上的N原子形成氫鍵，距離為2.175 1 ?，其次氨基酸殘基LYS101尾端兩個(gè)O原子和GLU138尾端兩個(gè)H原子也形成氫鍵，距離分別為1.596 9 ?和2.094 9 ?。氫鍵起到增加小分子與蛋白酶結(jié)合強(qiáng)度以及活性中心小分子的定向作用,這些力將小分子穩(wěn)定在酶活性中心由ILE180，THR139，VAL179，PHE229，VAL106，LEU100，LYS172，GLY190，LYS101，TYR188，LEU234，LYS103所構(gòu)成的口袋中。由于氫鍵的存在，所以5號(hào)化合物的活性高于4號(hào)和3號(hào)，8號(hào)化合物的活性高于2號(hào)，6號(hào)化合物的活性高于1號(hào)，這與Topomer CoMFA模型分析所得的結(jié)論一致。

2.4 基于研究結(jié)果的分子設(shè)計(jì)

研究結(jié)果表明，取代基R1和R3被大體積基團(tuán)取代，在R1的部位上引入帶負(fù)電的取代基，在R2和R4上引入正電荷取代基，均有利于提高化合物的活性。以活性最高的化合物23為母體進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，由于化合物23中R1和R3部位上取代基的大小適中，所以在靜電效應(yīng)R2取代基上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾。根據(jù)極性交替規(guī)律和極性疊加原理[20-22]，設(shè)計(jì)了3個(gè)使R2第1個(gè)原子具有大的凈正電荷的基團(tuán)及相應(yīng)的化合物。設(shè)計(jì)基團(tuán)其原子間的極性示意圖如圖6所示。

CompoundR1R2R3R4pEC50aOMeCOFHNO28.11bOMeCONO2MeNO28.55cOMeCFNO2BrNO28.60

由圖6可見(jiàn)，與基團(tuán)相連接的第1個(gè)C原子的箭頭均為離開(kāi)C1原子(其中實(shí)箭頭表示直接的鍵極性方向，虛箭頭表示由極性交替規(guī)律得到的誘導(dǎo)的鍵極性方向)，由此可見(jiàn)C1的靜正電荷必定很大，這與計(jì)算得到的結(jié)果相符。表2列出了由本模型計(jì)算得到的相應(yīng)化合物的活性,其pIC50值為8.11～8.60，由此可見(jiàn)所設(shè)計(jì)的化合物具有高活性。

將設(shè)計(jì)好的3個(gè)化合物用于分子對(duì)接(如圖7)，從圖7A中可以看出，化合物a與1S6Q蛋白酶受體活性部位氨基酸殘基形成了多個(gè)氫鍵。氫鍵距離分別為1.762 7 ?(LYS101/—O…H—N—)，2.021 5 ?(LYS101/—O…H—NH—)，1.894 3 ?(LYS101/—N…H—NH—)?；衔颾與1S6Q蛋

白酶受體活性部位氨基酸殘基LYS101分別形成了3個(gè)氫鍵(圖7B)，氫鍵作用部位與化合物a相同，氫鍵的距離分別為1.711 4 ?，2.117 8 ?，2.371 9 ?。圖7C為化合物c的分子對(duì)接圖，可以觀察到1個(gè)氫鍵，其距離為2.175 2 ?(LYS172/—H…—CN)。圖7表明所設(shè)計(jì)的3種化合物不僅有較高的活性，而且與蛋白酶的結(jié)合能力較強(qiáng)，進(jìn)一步說(shuō)明設(shè)計(jì)的3種化合物合理可信，能夠?yàn)樾滤幍暮铣商峁├碚撝笇?dǎo)。

3 結(jié) 論

本文利用分子對(duì)接和Topomer CoMFA方法對(duì)24個(gè)二芳基苯胺衍生物與1S6Q蛋白酶的作用模式進(jìn)行了研究，建立了3D-QSAR模型，模型等勢(shì)面圖提供了立體場(chǎng)和靜電場(chǎng)的可視化圖像，直觀地揭示了這一系列化合物中不同的取代基結(jié)構(gòu)對(duì)其生物活性的影響，通過(guò)對(duì)接還原配體結(jié)晶構(gòu)象驗(yàn)證了分子對(duì)接方法的準(zhǔn)確性。結(jié)果表明，對(duì)接方法可以預(yù)測(cè)出正確的結(jié)合模式。采用分子對(duì)接從分子水平上闡述了二芳基苯胺衍生物與1S6Q蛋白酶的結(jié)合機(jī)制，并理論上提出了一些具有較高活性的二芳基苯胺衍生物，從而為實(shí)驗(yàn)工作者合成新藥提供了理論參考。

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3D-QSAR and Molecular Docking Studies on Diarylaniline Derivatives of HIV-1 Reverse Transcriptase

TONG Jian-bo*,ZHAN Pei,WU Ying-ji

(College of Chemistry and Chemical Engineering,Shaanxi University of Science & Technology,Xi'an 710021,China)

Topomer CoMFA was used to build a three-dimensional quantitative structure-activity relationship(3D-QSAR) model for 24 diarylaniline derivatives in this paper.The coefficient of cross validation,the coefficient of non-cross validation and external validation were 0.654,0.928 and 0.940，respectively.The result showed that this model had a good stability and a predictive ability.By using molecular docking,the action mechanism of drug and acceptor was studied,and the results showed that the drug functions obviously with LYS172，GLU138，LYS101 sites of HIV-1 reverse transcriptase.Based on the above informations,three new molecules of diarylaniline derivatives with high activity were theoretically designed,and the QSAR results could offer an atheoretical reference for the pharmaceutical synthesis.

3D-QSAR;topomer CoMFA;molecular docking;molecular design;diarylaniline derivatives

2016-03-12；

2016-06-10

國(guó)家自然科學(xué)基金(21475081)；陜西省自然科學(xué)基礎(chǔ)研究計(jì)劃(2015JM2057)；陜西科技大學(xué)研究生創(chuàng)新基金

10.3969/j.issn.1004-4957.2016.11.005

O629.8;TQ460.72

A

1004-4957(2016)11-1397-06

*通訊作者：仝建波，博士，副教授，研究方向：計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)與相關(guān)化學(xué)信息與計(jì)量學(xué)、能源化工、食品化學(xué)的研究，Tel：029-86168828，E-mail:jianbotong@aliyun.com