陳尚坤，王 浩，陳美英

(江西省精神病院兒少科，南昌 330029)

伴代謝障礙兒童精神分裂癥換用阿立哌唑治療的隨訪研究

陳尚坤，王 浩，陳美英

(江西省精神病院兒少科，南昌 330029)

目的 探討使用其他抗精神病藥物所致代謝障礙的兒童精神分裂癥患者換用阿立哌唑治療1年后的代謝變化、療效及安全性。方法 對60例經(jīng)抗精神病藥物治療后出現(xiàn)代謝障礙的兒童精神分裂癥患者，在2周內(nèi)逐步停用原抗精神病藥物，同時(shí)換用阿立哌唑單一治療52周。分別在基線和換藥后4、12、24、52周檢測患者的體質(zhì)指數(shù)(BMI)、腰圍、血糖、總膽固醇(CHOL)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白等代謝指標(biāo)，觀察代謝指標(biāo)的變化；應(yīng)用陽性和陰性癥狀量表(PANSS)、副反應(yīng)量表(TESS)評定療效和安全性。結(jié)果 換用阿立哌唑治療后,代謝各項(xiàng)指標(biāo)均有不同程度的減低，12周后體質(zhì)量、BMI、腰圍、TG、CHOL減低顯著，24周后空腹血糖(FBS)顯著下降，與基線時(shí)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。PANSS評分自第12周開始有下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，在整個(gè)研究過程中無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論 伴有代謝障礙的兒童精神分裂癥患者經(jīng)換用阿立哌唑治療后,各項(xiàng)代謝指標(biāo)均有不同程度的改善，24周開始改善較為顯著，可減少兒童分裂癥患者的代謝風(fēng)險(xiǎn)。換藥后的療效及安全性均較好。

兒童精神分裂癥； 代謝障礙； 阿立哌唑； 安全性； 療效

精神分裂癥的高發(fā)年齡在14～25歲[1]，15歲以下精神分裂癥的患病率約0.14‰～0.34‰，一般以12～14歲少年占多數(shù)[2]。有研究[3]表明精神分裂癥患者常常會(huì)出現(xiàn)明顯的體質(zhì)量增加，引起代謝異常，是罹患糖尿病和心血管疾病的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于兒童精神分裂癥的藥物有奧氮平、喹硫平、利培酮、阿立哌唑、氯氮平。而奧氮平、喹硫平、利培酮及氯氮平對代謝的影響均較大，且兒童精神分裂癥患者的預(yù)后較成人差，使得兒童患者增加罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，因而針對兒童的治療方案需更加重視代謝障礙的發(fā)生和預(yù)防[4]。有研究[5-6]表明阿立哌唑在代謝方面的不良反應(yīng)較小。本研究比較換用阿立哌唑前后兒童精神分裂癥患者的代謝情況，及換藥后其療效和安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2012年6月至2015年6月在江西省精神病院住院的兒童精神分裂癥患者187例，均經(jīng)抗精神病藥物(利培酮82例、奧氮平63例、喹硫平42例)治療，選取治療后符合代謝綜合征的患者60例，換用阿立哌唑治療，并隨訪1年。

入組標(biāo)準(zhǔn)：1)符合《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊》第四版修訂版(DSM-IV-TR)和國際疾病和相關(guān)健康問題分類第十版》(ICD-10)的分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[7-8]，年齡在6～15歲；2)經(jīng)除阿立哌唑以外的任一抗精神病藥物治療，并出現(xiàn)明顯的體質(zhì)量和代謝指標(biāo)的變化，符合國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)兒童代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)；3)患者家屬或監(jiān)護(hù)人員簽訂知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1)目前伴器質(zhì)性精神障礙或雙相障礙患者；2)在過去12個(gè)月內(nèi)符合任何物質(zhì)濫用障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；3)本次發(fā)作期間接受過合并抗精神病藥和阿立哌唑治療≥3周的患者，以及本次發(fā)作期間接受過電抽搐療法(ECT)治療的患者；4)抗精神病藥物治療前有代謝綜合征病史，或有高血壓、糖尿病家族史。

兒童代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：具備以下的3項(xiàng)或3項(xiàng)以上。1)腹部肥胖，體質(zhì)指數(shù)(BMI)≥25 kg·m-2；2)血三酰甘油(TG)≥1.70 mmol·L-1(150 mg·dL-1)；3)血高密度脂蛋白(HDL)<1.04 mmol·L-1(40 mg·dL-1)；4)血壓≥130/85 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；5)空腹血糖(FBS)≥6.1 mmol·L-1(110 mg·dL-1)或糖負(fù)荷后2 h血糖≥7.8 mmol·L-1(140 mg·dL-1)或有糖尿病史。

在入組基線開始，研究組均按標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一患者的飲食、運(yùn)動(dòng)、睡眠，直到研究結(jié)束。

基線時(shí)入組符合標(biāo)準(zhǔn)者共60例，9例(6.6%)因違背方案或失訪而脫落(2例于第4周,1例于第12周、3例于第24周、3例于52周)。脫落病例未納入分析。共納入分析51例，年齡8～15歲，平均(14.00±1.13)歲；病程1～5年，平均(2.0±1.2)年。入組前用藥：利培酮26例，奧氮平18例，喹硫平7例。入組時(shí)陽性和陰性癥狀量表(PANSS)評分為(99.52±14.63)分。

1.2 給藥方法

阿立哌唑(成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批號(hào)：20120102；20130501；20140902)的起始劑量為5 mg·d-1，以后每周增加5 mg·d-1，治療劑量為10～30 mg·d-1,平均(23.5±4.58)mg·d-1,在2周內(nèi)逐漸停用原有抗精神病藥,以阿立哌唑單一治療。療程共52周。對于急性激越或嚴(yán)重失眠者可使用苯二氮卓類藥物,出現(xiàn)錐體外系不良反應(yīng)者可以加用鹽酸苯海索。

1.3 評定方法

分別在基線，第4、12、24、52周隨訪，使用下列代謝指標(biāo)進(jìn)行評定：BMI、空腹血糖(FBS)、TG、膽固醇(CHOL)、HDL。并分別使用PANSS量表、TESS量表評定患者的療效及安全性。進(jìn)行血常規(guī)、心電圖等測定。于研究前對參與研究的醫(yī)生進(jìn)行測評量表的培訓(xùn)和一致性檢驗(yàn)(Kappa值≥0.82)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將所有數(shù)據(jù)輸入SPSS16.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，組內(nèi)治療前后的數(shù)據(jù)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，組間數(shù)據(jù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 換用阿立哌唑治療后各代謝指標(biāo)分別與基線時(shí)比較

代謝各項(xiàng)指標(biāo)均有不同程度的減低，但12周后體質(zhì)量、BMI、腰圍、TG、CHOL減低顯著，與治療前的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，且隨著服藥時(shí)間的延長而改善；治療24周后FBS的降低有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 換用阿立哌唑治療后各項(xiàng)指標(biāo)與基線時(shí)比較 ±s

#P<0.05、*P<0.01與基線比較。

2.2 換用阿立哌唑治療后PANSS量表分值變化

換用阿立哌唑治療12周后其量表總分及各因子分均有顯著下降(P<0.05)，52周后量表總分減分非常顯著(P<0.01)。見表2。

2.3 不良反應(yīng)

本研究發(fā)現(xiàn)阿立哌唑常見不良反應(yīng)為錐體外系反應(yīng)、靜坐不能、口干、失眠、頭暈等，但TESS量表減分率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 換用阿立哌唑治療后PANSS量表及TESS評分比較 ±s，分

#P<0.05、*P<0.01與基線比較。

3 討論

兒童青少年精神分裂癥患者接受非典型抗精神病藥物(SGA)治療可致體質(zhì)量增加，影響大小依次為奧氮平>喹硫平>利培酮>阿立哌唑[10]。推測阿立哌唑和奧氮平等藥物對體質(zhì)量影響的差異主要緣于兩藥的受體作用差異[11]。奧氮平、喹硫平、利培酮是多受體藥物，對5-羥色胺(5-HT)2A/2C、多巴胺(D)1—4、M1—5、H1、α1受體均具有高度親和力，而阿立哌唑是多巴胺-五羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑，對突觸前D2和5-HT1A受體有部分激動(dòng)作用，可根據(jù)內(nèi)環(huán)境中相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)水平來調(diào)節(jié)它的激動(dòng)和拮抗作用，同時(shí)其對M1-5、H1、α1受體親和力低。SGA所致體質(zhì)量增加與5-HT2C、M、H1受體親和力間可能的關(guān)系正是近年研究熱點(diǎn)之一[12]。

本文的研究對象是使用奧氮平、喹硫平和利培酮治療后產(chǎn)生代謝綜合征的兒童青少年精神分裂癥患者，在換用阿立哌唑治療后12周、24周、52周后，患者的體質(zhì)量、BMI、腰圍、TG、CHOL均有顯著下降，空腹血糖FBS的下降在24周比較明顯。證明阿立哌唑代謝不良反應(yīng)少，可以成為兒童精神分裂癥伴代謝障礙者的換藥選擇。

長期使用奧氮平、利培酮、喹硫平導(dǎo)致體質(zhì)量、血糖、血脂的增加，可以通過減藥或停藥后得到改善[13]。本研究對患者1年隨訪的發(fā)現(xiàn)，在12周時(shí)各項(xiàng)代謝指標(biāo)均得到明顯的改善，其后在24周、52周仍有進(jìn)一步的改善，但變化幅度較12周前小。這表明代謝功能的改善并不僅僅是由停用先前藥物所致，長期使用阿立哌唑代謝指標(biāo)仍可降低，可能與阿立哌唑?qū)τ贒2受體和5-HT1A受體的部分激動(dòng)作用有關(guān)[14]。

有研究[15-16]表明，阿立哌唑治療成人精神分裂癥是一種較成熟的藥物，療效肯定。本研究對兒童青少年精神分裂癥患者換用阿立哌唑治療后，PANSS量表的減分在12周后改變有顯著差異，說明阿立哌唑治療兒童青少年精神分裂癥療效與奧氮平、喹硫平和利培酮相當(dāng)，且隨著治療時(shí)間的延長，療效更好。表明兒童精神分裂癥患者伴有代謝障礙可以通過換用阿立哌唑來改善，這種治療策略安全性高、療效好。應(yīng)用于兒童精神科臨床，可減少兒童分裂癥患者的代謝風(fēng)險(xiǎn)，明顯改善他們的生存質(zhì)量。

本研究樣本量小，仍不能進(jìn)行組間比較，需要增加樣本量而進(jìn)一步分析。研究中有9例脫落，可能與換藥期間病情加重，或者自知力恢復(fù)差導(dǎo)致服藥依從性差有關(guān)，換藥長期療效如何，仍有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

兒童精神分裂癥是慢性疾病,長期預(yù)后欠佳[17]。長期服用抗精神病藥治療是目前的最佳選擇，建議治療時(shí)應(yīng)及早監(jiān)測患者的血脂和FBG含量,特別是有糖尿病和高脂血癥家族史的患者更應(yīng)及早跟蹤測定，對于兒童精神分裂癥患者，其治療初期檢測應(yīng)更頻些。在發(fā)生代謝綜合征時(shí),應(yīng)考慮換用藥物不良反應(yīng)較少的此類藥物(如阿立哌唑),但藥物更換必須在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。

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(責(zé)任編輯：鐘榮梅)

Aripiprazole for Schizophrenia in Children with Metabolic Disorders:a Follow-up Study

CHEN Shang-kun,WANG Hao,CHEN Mei-ying

(DepartmentofJuverile,JiangxiMentalHospital,Nanchang330029,China)

Objective To explore the metabolic profiles in schizophrenia children with metabolic disorders caused by antipsychotic drugs after treatment with aripiprazole for 1 year,and to evaluate its efficacy and safety.Methods Sixty schizophrenia children with antipsychotic drug-induced metabolic disorders were gradually withdrawn from original antipsychotics in 2 weeks and were switched to aripiprazole for 52 weeks.Body mass index(BMI),waist circumference,blood glucose,total cholesterol(CHOL),triglyceride(TG) and low density lipoprotein were determined at baseline and 4,12,24 and 52 weeks after enrollment.The efficacy and safety were assessed using the Positive and Negative Syndrome Scale(PANSS) and Treatment Emergent Symptom Scale(TESS),respectively.Results After switching to aripiprazole,most of the metabolic parameters were decreased.Compared with baseline data,body mass,BMI and TG and CHOL levels decreased after treatment with aripiprazole for 12 weeks,and fasting blood glucose(FBS) levels reduced after treatment with aripiprazole for 24 weeks(P<0.05 orP<0.01).Furthermore,PANSS score began to decline from week 12(P<0.01).No serious adverse reactions occurred in the whole process.Conclusion Metabolic indexes were improved after switching to aripiprazole and were significantly improved after treatment for 24 weeks,suggesting that aripiprazole had good safety and efficacy and reduced the risk for metabolic disorders in schizophrenia children.

child schizophrenia; metabolic disorders; aripiprazole; safety; efficacy

2016-08-27

江西省衛(wèi)生廳科技計(jì)劃項(xiàng)目(20133194)

陳尚坤(1981—)男，學(xué)士，主治醫(yī)師，主要從事兒少精神病學(xué)的研究。

陳美英，主治醫(yī)師，E-mail:hibb909mail@foxmail.com。

R749.3

A

1009-8194(2016)11-0005-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.11.002