賀玉卿, 高立明, 高慶壯, 劉立杰, 曹軍麗,

鄭　磊2, 于曉麟2, 付占昭2

(1. 承德醫(yī)學院, 河北 承德, 067000; 2. 河北省秦皇島市第一醫(yī)院 腫瘤科, 河北 秦皇島, 066000)

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腹腔灌注重組人血管內皮抑素聯(lián)合洛鉑射頻熱療對惡性腹腔積液患者VEGF及生活質量的影響

賀玉卿1, 高立明2, 高慶壯2, 劉立杰2, 曹軍麗2,

鄭磊2, 于曉麟2, 付占昭2

(1. 承德醫(yī)學院, 河北 承德, 067000; 2. 河北省秦皇島市第一醫(yī)院 腫瘤科, 河北 秦皇島, 066000)

摘要:目的觀察腹腔灌注重組人血管內皮抑素聯(lián)合洛鉑射頻熱療治療對惡性腹腔積液患者生活質量及血管內皮生長因子(VEGF)的影響。方法70例惡性腹腔積液患者隨機分為觀察組和對照組，各35例。對照組給予洛鉑40 mg/m2, 1次/周，治療溫度維持在43 ℃; 觀察組在對照組基礎上于治療第1、4、7天腹腔內給予重組人血管內皮抑素60 mg。2組均在腹腔熱灌注治療后30 min進行局部射頻熱療, 4周為1個療程。觀察2組療效、腹腔積液VEGF水平、生活質量(QOL)評分及毒副反應。結果觀察組客觀有效率(ORR) 62.86%(22/35)高于對照組的37.14%(13/35), 差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。觀察組QOL改善率65.71%(23/35)高于對照組的40.00%(14/35)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。觀察組腹腔積液VEGF水平隨治療時間增加而下降，治療7 d、14 d、4周均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。2組毒副反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論重組人血管內皮抑素、洛鉑腹腔內灌注聯(lián)合射頻熱療治療惡性腹腔積液臨床療效好，抑制VEGF表達，提高患者QOL, 且安全性高。

關鍵詞:重組人血管內皮抑素; 洛鉑; 腹腔灌注; 射頻熱療; 血管內皮生長因子; 生活質量

惡性腹腔積液是肺癌、消化道腫瘤、乳腺癌、卵巢癌等惡性腫瘤浸潤和轉移過程中最突出的臨床表現(xiàn), 也是導致晚期腫瘤患者死亡的重要原因之一。惡性腹腔積液治療是晚期腫瘤患者姑息治療的重要內容，常用治療方法包括全身化療、腹腔灌注化療藥物、腹腔穿刺引流、利尿限鹽等，但總體療效不理想，預后較差。惡性腹腔積液形成的主要病理機制為淋巴管阻塞[1-2]，而研究[3]表明新生血管的形成在腹水形成過程中亦起重要作用，為其治療提供了新的思路。國內學者王文武等[4]采用重組人血管內皮抑素聯(lián)合其他化療藥物在惡性腹腔積液的治療中取得較好的療效。本研究采用腹腔灌注重組人血管內皮抑素聯(lián)合洛鉑射頻熱療治療惡性腹腔積液，可抑制血管內皮生長因子(VEGF)的表達，有效緩解患者癥狀，且安全性高，現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2012年1月—2014年9月秦皇島市第一醫(yī)院腫瘤科收治的惡性腹腔積液患者70例，納入標準: ① 腹腔CT或B超檢查證實腹腔積液，均經(jīng)脫落細胞學及病理學檢查證實; ② 預計生存期≥3個月，卡氏功能狀態(tài)(KPS)評分≥60分; ③ 血常規(guī)、心臟及肝腎功能基本正常、凝血功能正常者。排除標準：①化療禁忌者或胸腔積液量少不宜穿刺引流者; ② 入組前2個月接受化療治療者; ③ 嚴重腹腔黏連者; ④ 發(fā)熱或全身感染者。其中男39例，女31例；年齡35～60歲，中位年齡44歲；胃癌32例，結直腸癌21例，胰腺癌17例；腹腔大量積液(>3 000 mL)者22例，中等量積液(500～3 000 mL)30例，少量積液(300～500 mL)者18例。患者隨機分為觀察組和對照組，各35例。2組年齡、性別、腫瘤類型、積液量等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法：所有患者均經(jīng)B超定位，治療前3 d采用腹腔穿刺置16 G中心靜脈導管引流腹腔積液。第4天患者均予以腹腔熱灌注治療，單路注入41℃生理鹽水2 000 mL, 予對側腹腔置入出路引流管，加入化療藥物。對照組給予洛鉑40 mg/m2，1次/周，治療溫度維持在43 ℃; 觀察組在對照組基礎上于治療第1、4、7天腹腔內給予重組人血管內皮抑素60 mg。2組均在腹腔熱灌注治療后30 min進行局部射頻熱療，采用HG-2000型局部射頻熱療機，頻率13.56 MHz, 極板置于腹部中央，治療功率500～1 000 W。腹腔內溫度上升至40℃時開始計時60～90 min[5]。4周為1個療程，每2周行腹部CT測量腹部積液量，1個療程結束后評價療效。

1.2.2檢測方法：分別于治療前、治療7 d、14 d、4周后取患者腹腔積液5 mL, 5 000 r/min離心10 min，使用雙抗體夾心ELISA法應用人VEGF ELISA試劑盒(美國賽默飛世爾公司)檢測患者血液VEGF含量，嚴格按照說明書操作。

1.3觀察指標

4周后，觀察2組療效、VEGF水平、生活質量(QOL)評定及毒副反應。

1.4評價標準

療效評價參考WHO不可測量病灶療效評價指標[6], 完全緩解(CR)為腹腔積液完全消失，且維持4周以上；部分緩解(PR)為4周后腹腔積液減少50%以上；穩(wěn)定(SD)為治療4周腹腔積液減少50%以下或增加25%以內；疾病進展(PD)為4周后腹腔積液增加25%以上?？陀^有效率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%, 疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。毒副反應參照美國國立癌癥研究所通用毒性標準(NCI CTC)3.0進行評定，分為0～Ⅳ級。QOL采用KPS評分標準評價，顯著改善為KPS增加≥20分，改善為KPS增加≥10分，穩(wěn)定為KPS增加或減少<10分，下降為KPS減少≥10分。改善率=(顯著改善+改善)/總例數(shù)×100%。

1.5統(tǒng)計學方法

2結果

2.12組近期療效及QOL比較

觀察組CR 3例，PR 19例，SD 10例，PD 3例, ORR為62.86%(22/35)，DCR為91.43%(32/35)。對照組CR 1例，PR 12例，SD 14例，PD 8例，ORR為37.14%(13/35)，DCR為77.14%(27/35)。2組ORR比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，觀察組DCR高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

觀察組QOL顯著改善5例，改善18例，穩(wěn)定7例，下降5例，改善率65.71%(23/35)。對照組顯著改善1例，改善13例，穩(wěn)定15例，下降6例，改善率40.00%(14/35)。2組QOL改善率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.22組VEGF水平比較

與治療前比較，治療4周后對照組腹腔積液VEGF下降，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05), 觀察組患者腹腔積液VEGF水平隨治療時間增加而下降，治療7 d、14 d、4周均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表1。

表1　2組VEGF水平比較(pg/mL)

與同組前一時間點比較, **P<0.01, 同一時間點與對照組比較, ##P<0.01。

2.32組毒副反應比較

2組均無治療相關性死亡，毒副反應主要為0～Ⅱ級，以血液及消化道毒副反應為主。觀察組白細胞下降1例、血小板減少1例、出血2例、惡心嘔吐2例、皮疹1例。對照組發(fā)生白細胞下降2例、中性粒細胞減少1例，嘔吐2例、乏力1例。觀察組毒副反應發(fā)生率20.00%(7/35)與對照組17.14%(6/35)比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3討論

近年來研究[7]表明，腫瘤進展過程中，新生血管生成及血管通透性增高是造成腹腔積液形成的原因，VEGF發(fā)揮著關鍵性作用。因此抑制腫瘤患者VEGF表達，是有效控制惡性腹腔積液的有效途徑。腹腔注射重組人血管內皮抑制素，通過直接抑制血管內皮細胞，抑制腫瘤新生血管的生成，從而阻斷腫瘤的浸潤轉移[8]。近年來國內學者[9-10]應用重組人血管內皮抑素聯(lián)合藥物放療或化療治療惡性腫瘤，均取得較好的療效，且安全性較高。其機制可能是通過阻斷血管生成，造成腫瘤細胞營養(yǎng)剝奪，從而增加腫瘤細胞對化療藥物的敏感性。

洛鉑為第3代鉑類抗腫瘤藥物，主要用于晚期小細胞肺癌、乳腺癌及慢性粒細胞白血病等治療，療效確切，穩(wěn)定性好。洛鉑腔內熱灌注化療治療惡性腹腔積液患者，具有對腫瘤敏感、不易透過胸腹膜間隙而清除率慢、作用時間長、水溶性好、物理刺激小、治療溫度下較穩(wěn)定等優(yōu)勢[11]。翟立廣等[12]使用人重組血管內皮抑素聯(lián)合洛鉑治療惡性胸(腹)腔積液的晚期腫瘤患者，顯著改善患者QOL，安全性較高。

射頻熱療是惡性腫瘤一種有效、無創(chuàng)、安全性治療方法。利用高溫將深部腫瘤的細胞膜結構破壞，一方面干擾腫瘤細胞DNA復制，另一方面與放化療藥物聯(lián)合應用時，助于藥物迅速進入腫瘤細胞，增強療效。在晚期病變或內科已無法繼續(xù)治療者，射頻熱療仍能獲得一定的療效，在控制腹腔積液、緩解疼痛癥狀方面有一定優(yōu)勢[13-15]。

本研究首次采用腹腔灌注重組人血管內皮抑素聯(lián)合洛鉑射頻熱療治療惡性腹腔積液患者，與單用洛鉑腹腔灌注聯(lián)合射頻治療比較，不僅可顯著抑制患者VEGF表達，還可短期內顯著提高患者QOL，且療效好，安全性高。結果提示，重組人血管內皮抑素、洛鉑腹腔內灌注聯(lián)合射頻熱療具有雙重協(xié)同抗腫瘤的作用，綜合治療是腫瘤治療學的發(fā)展趨勢，重組人血管內皮抑素作為治療惡性腹腔積液的有效藥物，仍需深入開展進一步研究，以確定最適劑量、給藥時間、連續(xù)或間歇給藥、療程以及與熱療、化療的最佳組合等。

參考文獻

[1]Saada E, Follana P, Peyrade F, et al. Pathogenesis and management of refractory malignant ascites[J]. Bull Cancer, 2011, 98(6): 679-687.

[2]Mullard A P, Bishop J M, Jibani M. Intractable malignant ascites: an alternative management option[J]. J Palliat Med, 2011, 14(2): 251-253.

[3]李巖, 胡冰. 惡性腹水的抗血管生成治療進展[J]. 安徽醫(yī)藥, 2013, 17(4): 541-543.

[4]王文武, 陳曦, 解方為, 等. 重組人血管內皮抑制素聯(lián)合氟尿嘧啶腹腔灌注并配合深部熱療治療惡性腹水的臨床觀察[J]. 中華臨床醫(yī)師雜志(電子版), 2013, 7(15): 6970-6973.

[5]羅京偉, 熊京紅, 徐國鎮(zhèn), 等. 射頻熱療加腹腔熱灌注化療治療晚期腹盆腔惡性腫瘤21例的近期療效分析[J]. 中華放射腫瘤學雜志, 2002, 11(2): 54-57.

[6]孫燕, 石遠凱. 臨床腫瘤內科手冊(第5版)[M]. 人民衛(wèi)生出版社, 2007: 142-145.

[7]Bradshaw M, Mansfield A, Peikert T. The role of vascular endothelial growth factor in the pathogenesis, diagnosis and treatment of malignant pleural effusion[J]. Curr Oncol Rep, 2013, 15(3): 207-216.

[8]Wang Y B, Liu J H, Song Z M. Effects of recombinant human endostatin on the expression of vascular endothelial growth factor in human gastric cancer cell line MGC-803[J]. Biomed Rep, 2013, 1(1): 77-79.

[9]Jiang X, Ding M, Qiao Y, et al. Recombinant human endostatin combined with radiotherapy in the treatment of brain metastases of non-small cell lung cancer[J]. Clin Transl Oncol, 2014, 16(7): 630-636.

[10]羅興洪, 趙巖, 錢海波, 等. 重組人血管內皮抑制素治療肺癌的研究進展[J]. 中國新藥雜志, 2014, 22(13): 1525-1531.

[11]McKeage M J. Lobaplatin: a new antitumour platinum drug[J]. Expert Opin Inv Drug, 2001, 10(1): 119-128.

[12]翟立廣, 苗振靜, 馬旭輝, 等. 恩度聯(lián)合洛鉑腔內灌注治療頑固性惡性胸(腹)腔積液的臨床觀察[J]. 實用癌癥雜志, 2011, 26(4): 413-413, 415.

[13]余志紅, 胡仙珍, 徐仙鳳, 等. 腫瘤深部射頻熱療在晚期卵巢癌化療中的作用[J]. 實用醫(yī)學雜志, 2013, 29(2): 245-247.

[14]Vogl T J, Farshid P, Naguib N N, et al. Thermal ablation of liver metastases from colorectal cancer: radiofrequency, microwave and laser ablation therapies[J]. Radiol Med, 2014, 119(7): 451-461.

[15]侍方方, 董麗均. 欖香烯和順鉑胸腔灌注聯(lián)合熱療治療惡性胸腔積液的臨床觀察[J]. 實用臨床醫(yī)藥雜志, 2015, 19(1): 89-91.

Effect of recombinant human endostatin and lobaplatin peritoneal perfusion combined with radio-frequency hyperthermia on level of vascular endothelial growth factor and quality of life in patients with malignant hydroperitoneum

HE Yuqing1, GAO Liming2, GAO Qingzhuang2, LIU Lijie2,CAO Junli2, ZHENG Lei2, YU Xiaolin2, FU Zhanzhao2

(1.ChengdeMedicalUniversity,Chengde,Hebei, 067000;2.DepartmentofOncology,FirstHospitalofQinhuangdao,Qinhuangdao,Hebei, 066000)

ABSTRACT:ObjectiveTo observe the effect of recombinant human endostatin(rh-ES) and lobaplatin peritoneal perfusion combined with radio-frequency hyperthermia on level of vascular endothelial growth factor(VEGF) and quality of life (QOL) in patients with malignant hydroperitoneum. MethodsA total of 70 patients with malignant hydroperitoneum were randomly divided into observation group and control group, 35 cases in each group. Patients in both groups were treated with lobaplatin peritoneal perfusion (40 mg/m2, once per week). The observation group was given additional rh-ES peritoneal perfusion (60 mg) at 1st, 4thand 7thday during lobaplatin peritoneal perfusion. All patients were given radio-frequency hyperthermia 30 minutes after peritoneal perfusion for 4 weeks as one course of treatment. The clinical efficacy, level of VEGF in seroperitoneum, QOL scale and adverse reaction were compared between two groups. ResultsThe overall response rate (ORR) was 62.86% (22/35) in observation group and 37.14% (13/35) in control group, and there was a significant difference (P<0.05). The patients in the observation group had a higher improvement rate of QOL when compared with the control group (65.71%︰40.00%, P<0.05). The levels of VEGF

in seroperitoneum in the observation group were significant lower than that in control group at 7 days, 14 days and 4 weeks respectively (P<0.01). There was no significant difference in incidence rate of adverse reactions between two groups (P>0.05). ConclusionIt is effective and safe to apply rh-ES and lobaplatin peritoneal perfusion combined with radio-frequency hyperthermia in treatment of malignant hydroperitoneum. The combined therapy shows benefit in inhibition of VEGF expression and improvement of QOL.

KEYWORDS:recombinant human endostatin; lobaplatin; peritoneal perfusion; radio-frequency hyperthermia; vascular endothelial growth factor; quality of life

中圖分類號:R 735.5

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2016)05-053-04

DOI:10.7619/jcmp.201605016

通信作者:高立明, E-mail: TshgaoLiMing@163.com

基金項目:中國高校醫(yī)學期刊臨床專項資金(11523660)

收稿日期:2015-12-10