計燕萍， 楊　蕓， 高廣春

(嘉興學(xué)院 醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)系，浙江 嘉興　314001)

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·研究簡報·

一種合成多氟聯(lián)苯類化合物的新方法

計燕萍*， 楊蕓， 高廣春

(嘉興學(xué)院 醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)系，浙江 嘉興314001)

摘要：以CuI為催化劑，芳胺與多氟苯經(jīng)重氮化/偶聯(lián)一鍋反應(yīng)合成了6個多氟取代的聯(lián)苯類化合物(3a～3f)，收率56%～82%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR， (19)F NMR和EI-MS確證。在最佳反應(yīng)條件[1a 2 mmol, 20%CuI為催化劑，150%四丁基碘化銨為碘化試劑，V(DMSO) ∶V(MeCN)=1 ∶1為溶劑，于130 ℃反應(yīng)4 h]下，3a收率75%。

關(guān)鍵詞：偶聯(lián)反應(yīng)； 重氮化反應(yīng)； 多氟聯(lián)苯； 合成

多氟取代的聯(lián)苯類化合物有著很重要的作用[1]，在藥物化學(xué)和材料化學(xué)等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛[2-5]。因此，探索合成此類化合物的有效快捷方法是目前化學(xué)工作者的重要課題。目前，合成該類化合物，主要以鹵代芳烴、芳香苯硼酸以及芳香羧酸[6-9]為原料，在過渡金屬催化下，經(jīng)C-C交叉偶聯(lián)反應(yīng)的方法實現(xiàn)。

芳香重氮鹽由芳胺經(jīng)重氮化反應(yīng)制得，有較高的反應(yīng)活性，作為一種良好的親核試劑，廣泛應(yīng)用于過渡金屬催化的Heck反應(yīng)，Suzuki-Monaural反應(yīng)和Sonogashira反應(yīng)等交叉偶聯(lián)中[10-12]，但很少用于多氟取代聯(lián)苯類化合物的合成。

本文以芳香苯胺(1a～1e)和多氟苯(2a, 2e～2f)為原料，在CuI的催化下，經(jīng)重氮化/偶聯(lián)一鍋反應(yīng)合成了多氟聯(lián)苯類化合物(3a～3f， Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，19F NMR和EI-MS確證。并對反應(yīng)條件進行了優(yōu)化。

1實驗部分

1.1儀器與試劑

Varian-400 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑， TMS為內(nèi)標)； Finnigan Trace DSQ或GCT Premier質(zhì)譜儀(EI源)。

所用試劑均為分析純,Aldrich公司。

Scheme 1

1.23a～3f的合成通法

在圓底燒瓶中加入1 2 mmol， THF 1 mL和BF3·Et2O 0.30 g，攪拌下于室溫反應(yīng)1 h。轉(zhuǎn)移至-15 ℃低溫槽中，滴加叔丁基亞硝酸酯0.25 g(2.4 mmol)的THF(1 mL)溶液，滴畢，反應(yīng)10 min；于0 ℃反應(yīng)30 min；于25 ℃反應(yīng)至終點(TLC監(jiān)測)。減壓濃縮，依次加入四丁基碘化銨(Bu4NI) 1.11 g，碘化亞銅0.08 g， 1,10-菲啰啉(Phen) 0.08 g，無水磷酸鉀1.27 g， 2 6 mmol， DMSO 1.5 mL和MeCN 1.5 mL，氮氣球保護下于130 ℃反應(yīng)4 h(TLC監(jiān)測)。用乙酸乙酯20 mL稀釋，用飽和食鹽水(3×20 mL)洗滌。水相用乙酸乙酯(3 ×20 mL)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶1]純化得白色固體3a～3f。

3a： 收率75%， m.p.111～112 ℃；1H NMRδ： 7.36～7.42(m, 2H), 7.51～7.58(m, 2H)；19F NMRδ： -162.70～-162.56(m, 2F), -156.17～-155.98(m, 1F), -143.61(dd,J=7.5 Hz, 22.5 Hz, 2F), -111.88～-111.80(m, 1F)； EI-MSm/z: 262[M+]。

3b： 收率82%， m.p.114～115 ℃；1H NMRδ： 3.79(s, 3H), 7.03～7.06(m, 2H), 7.37(d,J=8.0 Hz, 2H)；19F NMRδ： -162.89～-162.75(m, 2F), -156.97(t,J=22.5 Hz, 1F), -143.90(dd,J=7.5 Hz, 22.5 Hz, 2F)； EI-MSm/z: 274[M+]。

3c： 收率70%， m.p.46～47 ℃；1H NMRδ： 2.36(s, 3H), 7.21～7.28(m, 3H), 7.36～7.39(m, 1H)；19F NMRδ： -162.69～-162.56(m, 2F), -156.36～-156.20(m, 1F), -143.50(dd,J=7.5 Hz, 22.5 Hz, 2F)； EI-MSm/z: 258[M+]。

3d： 收率56%， m.p.40～42 ℃；1H NMRδ： 2.14(s, 3H), 7.28～7.35(m, 2H), 7.39～7.45

(m, 2H)；19F NMRδ： -162.59～-162.45(m, 2F), -155.96(t,J=22.5 Hz, 1F), -141.48(dd,J=7.5 Hz, 22.5 Hz, 2F)； EI-MSm/z: 244[M+]。

3e： 收率75%， m.p.88～89 ℃；1H NMRδ： 2.38(s, 3H), 7.33～7.39(m, 4H), 7.89(s, 1H)；19F NMRδ： -144.33～-144.21(m, 2F), -139.63～-139.51(m, 2F)； EI-MS: 235[M+]。

3f： 收率65%， m.p.71～72 ℃；1H NMRδ： 2.35(s, 3H), 7.28～7.34(m, 4H), 7.83～7.88(m, 1H)；19F NMRδ： -167.3～-167.1(m, 1F), -141.3(d,J=22.5 Hz, 2F), -126.8(d,J=11.4 Hz, 1F)； EI-MSm/z: 235[M+]。

2結(jié)果與討論

2.1反應(yīng)條件優(yōu)化

以3a的合成為模板反應(yīng)，考察催化劑的種類及其用量、輔助試劑及其用量、反應(yīng)溶劑及反應(yīng)溫度對3a收率的影響,尋找最佳反應(yīng)條件。

(1) 催化劑的種類及其用量

1a 2 mmol，其余反應(yīng)條件同1.2,考察催化劑的種類及其用量對3a收率的影響，結(jié)果見表1。

表1　催化劑及其用量對3a收率的影響*

*1a 2 mmol，其余反應(yīng)條件同1.2。

由表1可見，過渡金屬催化劑Pd和Cu均能催化該反應(yīng)，其中，Cu催化劑的催化效果更佳，而Fe催化劑不能催化該反應(yīng)(No.3)。Cu的反應(yīng)活性高于Pd;在相同的反應(yīng)條件(No.6～No.7)下，CuI用量為20%(摩爾百分數(shù))時，收率更高(75%)。因此，催化劑確定為20%CuI。

(2) 碘化試劑及其用量

以20%CuI為催化劑，其余反應(yīng)條件同2.1(1),考察碘化試劑對3a收率的影響，結(jié)果見表2。由表2可見，KI, NaI和Bu4NI均能有效輔助反應(yīng)，進而發(fā)生C-C交叉偶聯(lián)反應(yīng)；但以100%KI或NaI作為輔助試劑時，收率較低(No.1～No.2)；以100%Bu4NI為輔助試劑時，收率提高至67%(No.3)；增加Bu4NI的用量至150%時，收率提升至75%(No.4)；進一步增加其用量，收率無明顯提升。因此，較優(yōu)的碘化試劑為150%Bu4NI。

表2　碘化試劑及其用量對3a收率的影響*

*20%CuI為催化劑，其余反應(yīng)條件同表1。

(3) 反應(yīng)溶劑

以150%四丁基碘化銨為碘化試劑，其余反應(yīng)條件同2.1(2),考察溶劑對3a收率的影響，結(jié)果見表3。

表3　反應(yīng)溶劑對3a收率的影響*

*150%Bu4NI為碘化試劑，其余反應(yīng)條件同表2。

由表3可見，反應(yīng)溶劑對反應(yīng)收率的影響較小。以1,4-二氧六環(huán)， DMSO或DMF為反應(yīng)溶劑時，收率分別為64%， 69%和68%；以混合溶劑(DMSO/MeCN)為溶劑時，收率較佳(75%， No.4)。因此，較優(yōu)的反應(yīng)溶劑為V(DMSO) ∶V(MeCN)=1 ∶1。

(4) 反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響

以V(DMSO) ∶V(MeCN)=1 ∶1為溶劑，其余反應(yīng)條件同2.1(3)，考察溫度對3a收率的影響，結(jié)果見表4。由表4可見，反應(yīng)溫度對反應(yīng)收率的影響較大。當溫度過低時，反應(yīng)基本無法進行(No.1)；適當提高溫度，反應(yīng)收率有所提高；當溫度為130 ℃時,收率較佳(75%, No.3);繼續(xù)提高溫度，反應(yīng)收率反而降低。因此，較優(yōu)的反應(yīng)溫度為130 ℃。

表4　反應(yīng)溫度對3a收率的影響*

*V(DMSO) ∶V(MeCN)=1.5 ∶1.5為溶劑，其余反應(yīng)條件同表3。

綜上所述，合成3a的較優(yōu)反應(yīng)條件為：1a 2 mmol, 20%CuI為催化劑，150%Bu4NI為碘化試劑，V(DMSO) ∶V(MeCN)=1 ∶1為溶劑，于130 ℃反應(yīng)4 h，收率75%。

2.2反應(yīng)機理

根據(jù)反應(yīng)情況推測，可能的反應(yīng)機理是不穩(wěn)定的重氮鹽分解，失去一分子N2后與催化劑CuI2、配體Phen形成絡(luò)合物;絡(luò)合物在堿作用下失去氫正離子的多氟取代芳香負離子發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)生成多氟取代的聯(lián)苯類化合物。

一般的芳香族化合物，由于電負性較弱,無法形成穩(wěn)定的芳香負離子。而本文介紹的芳香族化合物均為四氟或五氟取代，此類化合物較一般的芳香族化合物電負性強，能形成相對穩(wěn)定的芳香負離子，進而能發(fā)生本文介紹的偶聯(lián)反應(yīng)。

以CuI為催化劑，芳香苯胺和多氟苯經(jīng)重氮化/偶聯(lián)一鍋反應(yīng)生成多氟取代的聯(lián)苯類化合物(3a～3f)。該方法的原料易得、官能團的耐受性好。

在最佳反應(yīng)條件[1a 2mmol, 20%CuI為催化劑，150%四丁基碘化銨為碘化試劑，V(DMSO) ∶V(MeCN)=1 ∶1為溶劑，于130 ℃反應(yīng)]下，3a收率75%。

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A New Method for Synthesis of Multiple Fluorine Substituted Biaryl Compounds

JI Yan-ping*,YANG Yun,GAO Guang-chun

(Pharmacy Department, Medical College, Jiaxing University, Jiaxing 314000, China)

Abstract：A new one-pot synthetic method to prepare multiple fluorine substituted biaryl compounds(3a～3f) by diazotization/cross-coupling of aromatic anilines with polyuoroarenes had been developed. The yields were 56%～82%. The structures were confirmed by1H NMR, (19)F NMR and EI-MS．Under the optimized conditions[1a 2 mmol, 20%CuI as the catalyst，150%Bu4NI as the iodide reagent， V(DMSO) ∶V(MeCN)=1 ∶1 as the solvent， at 130 ℃ for 4 h], the yield of 3a was 75%.

Keywords：coupling reaction; diazotization; fluorobiphenyl; synthesis

中圖分類號：TQ241.3; O621.3

文獻標志碼：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.03.15359

作者簡介：計燕萍(1987-)，女，漢族，浙江嘉興人，碩士，助理實驗師，主要從事藥物的合成與提取研究。 E-mail: echoypj@163.com

收稿日期：2015-12-25