王　賢　宋立明　楊兆祥*

1.昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院暨云南省天然藥物藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南　昆明　650500；2.昆藥集團(tuán)股份有限公司研發(fā)平臺(tái)，云南　昆明　650500

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天麻素結(jié)構(gòu)修飾及類似物藥理活性研究進(jìn)展

王賢1宋立明2楊兆祥2*

1.昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院暨云南省天然藥物藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南昆明650500；2.昆藥集團(tuán)股份有限公司研發(fā)平臺(tái)，云南昆明650500

【摘要】在總結(jié)和分析近年來國(guó)內(nèi)外(主要是國(guó)內(nèi))對(duì)天麻素及其衍生物研究的基礎(chǔ)上，對(duì)天麻素的結(jié)構(gòu)修飾以及結(jié)構(gòu)衍生物的藥理活性和構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步深入研究天麻素及對(duì)其進(jìn)行化學(xué)修飾提供參考。

【關(guān)鍵詞】天麻素；結(jié)構(gòu)修飾；藥理活性

天麻(GastrodiaelataBl．)是一種名貴的中藥材，又名赤箭、定風(fēng)草、合離草等，為蘭科多年生植物，藥用其干燥的塊根。上世紀(jì)70年代后，從天麻提取物中逐漸分離得到天麻素、天麻苷元、香莢蘭醇、香莢蘭醛、天麻醚苷、檸檬酸、琥珀酸、棕櫚酸、β-谷甾醇、蔗糖、D-葡萄糖苷、對(duì)稱單甲酯等[1]。試驗(yàn)證明，天麻素即 4-羥甲基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷(圖1),是天麻的主要成分。通過對(duì)天麻素藥理活性的研究，已經(jīng)明確在心腦血管、鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、鎮(zhèn)痛、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、抗炎和提高免疫等方面都有一定的活性[2]。但是通過對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)以及體內(nèi)代謝過程的研究發(fā)現(xiàn)，天麻素在體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)存在著明顯的特異性，而且在劑量大時(shí)，排泄加快，不易在體內(nèi)蓄積[3]，另一方面天麻素的毒副作用非常小。 雖然現(xiàn)在臨床治療藥物的主題是化學(xué)合成藥，但是從天然產(chǎn)物中分離得到高效低毒的先導(dǎo)化合物，以此先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)為母體，進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造，得到大量類似物，再將這些化合物經(jīng)過藥理活性篩選，以期得到更好的藥物分子也是新藥開發(fā)的重要方式。筆者對(duì)天麻素的結(jié)構(gòu)衍生物以及這些結(jié)構(gòu)修飾物的藥理活性和構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行綜述如下。

1基于構(gòu)效關(guān)系的天麻素結(jié)構(gòu)修飾

由天麻素結(jié)構(gòu)式可知，天麻素屬于小分子酚型糖苷。有活性的小分子酚型糖苷類化合物廣泛存在與自然界中，比如還有豆腐果苷、紅景天苷、水楊苷、熊果苷等等。其通式可以表達(dá)為圖2。因此，基于構(gòu)效關(guān)系的天麻素結(jié)構(gòu)修飾可以通過三部分來改造。

1.1糖基修飾類衍生物生物研究表明，糖類在生物大分子識(shí)別過程中發(fā)揮著重要作用，大部分的病毒都有特異細(xì)胞趨向性，而幾乎所有類型的細(xì)胞上的蛋白受體都能夠特異性的識(shí)別糖基[4]。對(duì)天麻素和天麻苷元的中樞神經(jīng)活性研究表明，都具有中樞神經(jīng)活性，但是苷元的毒性要大于天麻素[5]。所以對(duì)類似苷元進(jìn)行糖基修飾能夠降低苷元的毒性和副作用。

糖基改造類衍生物最具代表性是乙酰天麻素，化學(xué)名稱為4-羥甲基苯-2，，3，，4，，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷(圖3)。鄧世賢等[6]對(duì)乙酰天麻素進(jìn)行了藥理篩選，研究表明，乙酰天麻素在對(duì)神經(jīng)衰弱、鎮(zhèn)靜、血管性頭痛、以及對(duì)早期糖尿病視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的保護(hù)作用比天麻素的效果較好[7-9]。韓武建等[10]以N-乙酰氨基葡萄糖為起始原料設(shè)計(jì)合成一系列酚性2-乙酰氨基-2-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖苷，對(duì)合成化合物進(jìn)行抗抑郁活性篩選，結(jié)果表明(圖4)所示化合物有一定的抗抑郁活性。Yu-Ling Leu等[11]用1,2,3,4-四-O-乙?；?β-D-葡萄糖醛酸甲酯為底物，得到3-硝基-4-羥甲基苯-1,2,3,4-四-O-乙?；?β-D-葡萄糖醛酸甲酯糖苷(5，圖5)，再與10-羥基喜樹堿生成醚類衍生物(6，圖5)，最終藥理活性表明它們都有較好的抗癌活性。肖涵等[12]根據(jù)常見易得的核糖、D-木糖、吡喃型葡萄糖、果糖和半乳糖在生命過程中的重要作用，以及他們的衍生物具備一定的藥理活性。并根據(jù)現(xiàn)代藥物化學(xué)分子不飽和度的改變會(huì)使分子的電性和立體效應(yīng)發(fā)生明顯變化，并以此影響化合物的活性,代謝和毒性的觀點(diǎn),使用以上5種糖進(jìn)行糖苷化，最終根據(jù)乙?；男Ч铣闪似咸烟?、木糖、半乳糖的天麻素糖基改造的衍生物,并通過自主活動(dòng)模型、抗抑郁模型、抗焦慮模型和慢性神經(jīng)痛模型均篩選出值得進(jìn)一步研究開發(fā)的化合物。1.2糖苷鍵修飾類衍生物上世紀(jì)80年代就開始以糖類及其衍生物為先導(dǎo)化合物進(jìn)行化學(xué)修飾的研究，并且在抗病毒、抗腫瘤藥物方面取得很大的進(jìn)展[14]。天麻素為糖氧苷分子，在體內(nèi)比較容易代謝和分解為糖和苷元，存在作用不強(qiáng)、代謝較快的缺點(diǎn)。對(duì)糖氧苷鍵進(jìn)行化學(xué)修飾，可能較好的提高藥效、降低毒副作用。

Kuhn等[15]以溴代乙酰化葡萄糖基為底物合成了糖硫苷天麻素分子(圖6)，發(fā)現(xiàn)芐醇基在鄰位時(shí)有很好的藥理活性。彭濤等[16]對(duì)天麻素糖碳苷化改造和抗缺血缺氧活性做了研究,提出抗心肌缺血缺氧的糖苷分子的活性與糖基和芳香環(huán)間連接鏈的長(zhǎng)短和芳香環(huán)上的取代基相關(guān)。以紅景天苷和天麻苷元為底物，構(gòu)建葡萄糖1位碳和取代芐基間的碳碳雙鍵，然后再還原雙鍵脫去芐基，得到糖碳苷目標(biāo)產(chǎn)物；同時(shí)在碳鏈中引入氮原子以改善碳鏈過長(zhǎng)而造成的水溶性變差的問題；用2, 3, 4, 6-四-O-乙酰基-β-D-1-硫代吡喃葡萄糖與取代溴芐順利地反應(yīng)得到乙?；〈奶橇蜍?，再經(jīng)水解脫去乙?；玫教橇蜍栈衔?。經(jīng)過對(duì)合成的化合物采用心肌細(xì)胞缺氧-復(fù)氧模型和谷氨酸誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞損傷模型篩選化合物各59個(gè)。并且通過構(gòu)效關(guān)系分析發(fā)現(xiàn)，葡萄糖與取代芳香環(huán)連接鏈大約為三個(gè)亞甲基長(zhǎng)度的N取代系列(a，圖7)對(duì)缺氧復(fù)氧損傷心肌細(xì)胞保護(hù)作用活性最好，而葡萄糖與取代芳香環(huán)連接鏈為亞甲基、1，2-亞乙基、1，2-亞甲硫基(b、c，圖7)時(shí)在神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)方面活性最好。

1.3配醣體修飾類衍生物天麻素糖基部分取代基全部為羥基，導(dǎo)致脂溶性不好，從而影響生物利用度。而在多數(shù)的藥物分子結(jié)構(gòu)中，都存在一個(gè)或是多個(gè)電負(fù)性原子或基團(tuán)相連，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)的部分區(qū)域帶有部分正電荷，形成一個(gè)正電中心，與受體負(fù)電區(qū)域相吸引，從而發(fā)揮藥理作用。黃維垣等[17]利用含氟化合物特殊的電子效應(yīng)、生物模擬效應(yīng)、脂溶性為主的滲透效應(yīng)、以及C-F鍵引起的阻礙效應(yīng)[18],環(huán)上引入氟原子和三氟甲基嘗試解決脂溶性差的問題，以期得到生物活性高、用量少、脂溶性高的衍生物，合成得到了六個(gè)含氟天麻素和五乙酰衍生物(圖8)。Si-Tu Xue等[19]通過改變配糖基合成了一系列新的抗流感病毒的天麻素衍生物，初步篩選出10個(gè)衍生物對(duì)病毒株有活性，特別是化合物7(圖9)與市售抗病毒藥奧塞米韋對(duì)A/FM/1/47-MA(H1N1)抑制水平相當(dāng)。邵建本等[20]在以尼泊金和葡萄糖為原料制得天麻素的過程中。意外發(fā)現(xiàn)中間體4-甲酸乙酯苯基-2＇,3＇,4＇,6＇-O-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷(EHTG,圖10)具有明顯優(yōu)于天麻素的鎮(zhèn)靜、催眠和抗驚厥效應(yīng)，而且合成簡(jiǎn)便、原料價(jià)廉易得。蘭秀宏等[21]利用生物電子等排原理將EHTG中的酯變?yōu)轷０方Y(jié)構(gòu)，是以對(duì)羥基苯甲酸和不同的胺為原料反應(yīng)生成酰胺，再與溴代四乙酰葡萄糖反應(yīng)合成對(duì)羥基苯甲酸葡萄糖苷酰胺類化合物(圖11)，來考察酰胺結(jié)構(gòu)對(duì)藥物的穩(wěn)定性,延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間,增強(qiáng)藥物的鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲作用的影響。路廣秀等[22]通過合成4-甲酰苯基2＇,3＇,4＇,6＇-四-0-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷中間體，再與氨基酸酯反應(yīng)，合成5個(gè)新的天麻苷的希夫堿衍生物(圖12)。

2孿藥設(shè)計(jì)理念修飾類衍生物

楊兆祥等[23]在探索新藥設(shè)計(jì)方法時(shí)創(chuàng)造性的提出科學(xué)天然藥之孿藥設(shè)計(jì)的理念,是一種多快好省的創(chuàng)新藥物設(shè)計(jì)方法，可能實(shí)現(xiàn)1+1+1···>n的結(jié)果。孿藥設(shè)計(jì)中已有不少成功的先例，我們熟知的解熱鎮(zhèn)痛藥貝諾酯就是用乙酰水楊酸和對(duì)乙酰氨基酚酯化綴合生成的[24]，既解決了乙酰水楊酸對(duì)胃的刺激，又增強(qiáng)了藥效。除此之外抗腫瘤藥潑尼莫司汀、一氧化氮硫化氫阿司匹林(NOSH-Aspirin)、新一代血小板聚集抑制劑川阿格雷等都是以孿藥設(shè)計(jì)理念合成的化合物。

Xiang等[25]將13-順式維生素A的羧酸和天麻素的芐醇基拼接成酯的方式合成脂類衍生化合物8(圖13)，經(jīng)過藥理活性篩選，化合物有比較強(qiáng)的抗癌抗菌活性。宋立明等[26]以對(duì)羥基苯甲醛為底物和2-羥甲基-3,5,6-三甲基吡嗪、3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲酸、煙酸或三乙酰沒食子酸發(fā)生脫水反應(yīng)，再用NaBH4還原合成與天麻素苷元酚羥基醚化或酯化的一類衍生物，進(jìn)一步用發(fā)煙硝酸/濃硫酸體系進(jìn)行硝化反應(yīng)制得具有釋放一氧化氮信使分子的衍生物(圖14)。對(duì)化合物進(jìn)行藥理學(xué)評(píng)價(jià)，結(jié)果表明，所合成化合物均可顯著延長(zhǎng)纖維蛋白原的凝固時(shí)間；篩選出化合物4-[(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基]硝酰氧甲基苯對(duì)KCl所致主動(dòng)脈環(huán)收縮的舒張作用強(qiáng)于陽性對(duì)照川芎嗪，而且具有明顯的抗缺血再灌注損傷的作用。

3總結(jié)與展望

天麻素做為傳統(tǒng)中藥材天麻的主要活性成分，一直都是研究的重點(diǎn)。隨著對(duì)其藥理活性的不斷研究，更是不斷發(fā)現(xiàn)天麻素有新的藥理作用，但是受到活性不高、容易代謝等缺點(diǎn)的影響，未能真正用于這些領(lǐng)域。所以以天麻素為先導(dǎo)化合物，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化，篩選出活性更優(yōu)、毒副作用更小的化合物還需要繼續(xù)深入研究。

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Research progress in structural modification of Gastrodin

WANG Xian1SONG Liming2YANG Zhaoxiang2*

1. School of Pharmaceutical Science & Key Laboratory of Pharmacology for Natural Products o f Yunnan Province， Kunm ing Medical University;

2.Platform for Drug Research and Development of Kunming Pharmaceutical Group Ltd,Kunming 650100,China

Abstract:In the summary and analysis of domestic and foreign (mainly domestic) in recent years on the basis of research of Gastrodin and its derivatives,here a brief introduction of the structure modification of Gastrodin , the pharmacological activities and structure activity relationship of the derivatives of Gastrodin.To provide some scientific evidences for further study in the Gastrodin and the structure modification of Gastrodin.

Key words:Gastrodin;Structure modification;Pharmacological activities

(收稿日期：2016.01.01)

【中圖分類號(hào)】R914.2

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

【文章編號(hào)】1007-8517(2016)06-0055-04

作者簡(jiǎn)介：王賢(1989-)，男，漢族，山西晉中人，在讀碩士研究生，主要從事藥物合成的研究工作。通信作者：楊兆祥，昆藥集團(tuán)股份有限公司研發(fā)平臺(tái)，E-mail：yangzxky@163.com