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7-ACA細菌內(nèi)毒素檢查方法探析

2016-04-26 20:58:12楊帥
東方食療與保健 2016年10期
關(guān)鍵詞:酶法中間體頭孢菌素

楊帥

哈藥集團制藥總廠 150000

7-ACA細菌內(nèi)毒素檢查方法探析

楊帥

哈藥集團制藥總廠 150000

要建立藥用的中間體7-ACA細菌內(nèi)毒素檢查方法。本文是按照2010年的中國藥典中的附錄進行的本次試驗分析,根據(jù)分析判定相應(yīng)的結(jié)果。研究結(jié)果表明了供試品溶液的濃度,如果濃度是1.25mg/ml的時候,就說明對細菌內(nèi)毒素的檢查是沒有任何的干擾的,使用藥用中間體7-ACA的檢查方法是可行的。

7-ACA;細菌內(nèi)毒素;檢查方法

藥用中間體7-ACA是一種頭孢類的抗生素前身,這種頭孢類的抗生素是合成的,沒有將細菌內(nèi)的毒素進行有效的去除。內(nèi)毒素就是一種威脅著人體生命安全的一種致病的因子,只要很少的內(nèi)毒素就會引起生物或者是病理作用,因此現(xiàn)在7-ACA細菌內(nèi)毒素的檢查并且進行有效的控制,已經(jīng)成為了研究的重點。本文的研究中,考慮到7-ACA的PH比較低,僅僅在3.0~5.0之間,但是細菌內(nèi)毒素比較適合的PH值是在6.0~8.0之間,因此就需要進行供試品的調(diào)節(jié),需要調(diào)節(jié)到6.0~8.0之間,之后才能夠開始進行檢測。

一、材料

藥用中間體 7-ACA,這一藥品的批號分別是 691312017、691312018和691312019。

鱟試劑1,這一試劑是TAL1,批號是1302130,是由湛江博康海洋生物有限責任公司制造的。

鱟試劑2,TAL2,湛江安度斯生物有限公司。

細菌內(nèi)毒素工作標準品(CSE,中國食品藥品生物檢定院,批號為150601-201176,規(guī)格為100EU/支)。

細菌內(nèi)毒素檢測用水和碳酸鈉。

二、方法和結(jié)果

(一)鱟試劑的靈敏度復(fù)核

在本次試驗中使用的是2010年版本的中國藥典中的第二部的附錄進行的7-ACA細菌內(nèi)毒素檢查方法的研究,在試驗的過程中,要求靈敏度要在 0.5~2.0λ之間,具體的試驗結(jié)果如表 1所示:

表1:鱟試劑靈敏度實驗結(jié)果

(二)供試品中細菌內(nèi)毒素限制的確定

在本次產(chǎn)品中使用的是藥用中間體,從成品的注射劑上來說,使用的是通用量,通用量是在1h內(nèi)輸入的藥量不能夠超過1.2g,在計算的過程中使用的是通用的量,也就是說 M=1.2g/(60kg·h)=20mg/(kg·h)。使用的計算公式也是有著具體的要求的,具體的計算公式是L=K/M,在本次試驗中,具體的計算公式是:L=K/M=5EU/(kg·h)/20mg/(kg·h)=0.25EU/mg。

(三)供試品有效的稀釋濃度

在本次試驗中,使用的是鱟試劑,這一試劑的靈敏度是0.125EU/ml,最大的有效的稀釋倍數(shù)是(MVD)=1,這時的C就是λ/L=(0.125EU/mL)/(0.25EU/mg)=0.5mg/mL。

(四)供試品干擾預(yù)實驗

稱取藥用中間體7-ACA(批號為1312017)約100mg,用1%的無熱原碳酸鈉溶液溶解,制成40mg/mL的溶液,再加細菌內(nèi)毒素檢查用水按表2濃度稀釋成供試品管(NPC)和含有2λ濃度細菌內(nèi)毒素的供試品陽性對照管(PPC)。

取2個不同廠家的鱟試劑,分別置上述NPC和PPC中進行反應(yīng),每個濃度分別平行做 2支,另分別做陰性對照管(NC)和陽性對照管(PC)各2支,于37±1℃保溫(60±2)min。則7-ACA干擾預(yù)實驗結(jié)果見表2。

表2:7-ACA干擾預(yù)實驗結(jié)果

由表2可見,藥用中間體在濃度>1.25mg/mL時對2個廠家鱟試劑會產(chǎn)生干擾作用;濃度≤1.25mg/mL時對2個廠家鱟試劑均無干擾作用。

(五)供試品干擾試驗

根據(jù)預(yù)實驗,將濃度為1.25mg/mL的供試品溶液進行干擾實驗,實驗結(jié)果見表3。

表3:7-ACA濃度為1.25mg/mL時干擾實驗結(jié)果

由表3可見,3批供試品濃度為1.25mg/mL時,Et均在0.5~2Es范圍內(nèi),可認為在此濃度下供試品對鱟試劑無干擾作用。

(六)樣品檢測

取3批7-ACA樣品稀釋至0.5mg/mL(即最低有效濃度),以靈敏度0.125EU/mL的TAL進行檢測,菌符合規(guī)定。

三、討論

7-ACA細菌內(nèi)毒素的檢查的方法是非常重要的,因為只有將細菌內(nèi)毒素的檢查方法了解透徹,才能夠根據(jù)具體的方法,對細菌內(nèi)毒素進行有效的控制,否則這種毒素就會危及到人體的安全,對人們的生命產(chǎn)生嚴重的威脅。要想將7-ACA細菌內(nèi)毒素的研制方法科學的研究出來,就要對7-ACA有著了解。7-ACA就是7-氨基頭孢烷酸,這是一種比較常見的頭孢母核,在7-ACA里有兩個活性的基團,在活性基團上需要連接不同的側(cè)鏈,在這樣的情況下,就構(gòu)成了頭孢類的抗生素,這種頭孢類的抗生素在性質(zhì)上也有著一定的差異,例如頭孢呋辛、頭孢三嗪等。

頭孢菌素類的抗身素在使用的過程中是極為重要的,在發(fā)展速度上也比較驚人,已經(jīng)被很多的醫(yī)學研究者所重視,現(xiàn)在臨床上經(jīng)常使用的,頭孢菌素有很多中,大約達到了50種以上,在臨床中京杭使用的也達到了 30種以上,因此我們一定要重視7-ACA的研究,尤其是7-ACA細菌內(nèi)毒素的檢查的方法。在本次試驗中使用的7-ACA就是由頭孢菌素C裂解形成的,首先頭孢菌通過發(fā)酵獲得頭孢菌素C。在裂解的過程中,使用的是酶法和化學法來獲得粗品的研究,使用化學反應(yīng)進行頭孢菌素C鋅鹽的生產(chǎn),在比較極端的環(huán)境下需要進行降溫處理,使用的化學藥品也是有毒有害的化學藥品,經(jīng)過這樣的環(huán)節(jié)處理之后,人體使用之后就會帶來很大的危害,需要得到我們的重視。使用酶法進行裂解是不會涉及到重金屬的,在裂解的過程中,獲得的粗品質(zhì)量也比較好,污染小,裂解設(shè)備占地面積也比較小,因此在使用的過程中,一定要引起我們的注意。否則產(chǎn)生較大的環(huán)境污染,這樣與國家對藥品行業(yè)的要求是違背的。

7-ACA,中文名稱7-氨基頭孢烷,化學名稱為3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮雜二環(huán)辛-2-烯-2羧酸。是玉米漿通過頭孢菌發(fā)酵得到的頭孢菌素C,頭孢菌素C在酰胺鍵處水解得到7-AcA,它是生產(chǎn)頭V,頭孢哌酮等半合抗類產(chǎn)品的重要中間體。7-ACA是頭孢菌素關(guān)鍵性中間體,已成為當今國際抗生素市場的主角,按銷售額計,以頭孢菌素和青霉素為主的β-內(nèi)酰胺類抗生素發(fā)展最快,約占世界抗生素市場的 70%。7-ACA是通過頭孢菌素C裂解而成。豆油是在生產(chǎn)7-ACA過程中的一步,通過吸收豆油中的營養(yǎng)有益成分,可以養(yǎng)大細菌,再通過酶法生產(chǎn)出7-ACA中間體。

國內(nèi)廠家采用化學法生產(chǎn)的主要原因是:國內(nèi)不具有酶的生產(chǎn)能力,只能依靠進口酶,它的價格較高,使得酶法生產(chǎn)7-ACA成本與化學法相當,而在色澤外觀上略遜于化學法,因此國內(nèi)采用酶法技術(shù)的很少。從目前的國內(nèi)主要生產(chǎn)廠家來看,化學法對環(huán)境污染嚴重以及職工勞動保護問題沒有有效的治理措施,其經(jīng)濟效益在很大程度上是以犧牲環(huán)境和健康為代價獲取的。

試驗結(jié)果表明,藥用中間體7-ACA用1%的碳酸鈉調(diào)節(jié)pH后,稀釋到適宜的濃度進行細菌內(nèi)毒素檢測對鱟試劑無干擾作用,可檢測限值為 0.1EU/mg及以上,可以保證細菌內(nèi)毒素被有效檢出。

[1]姚舜,羅暉.一步酶法生產(chǎn) 7-氨基頭孢烷酸的研究進展[J].現(xiàn)代化工,2013,(2):11-14.

[2]金艷,王益民.西咪替丁原料藥細菌內(nèi)毒素檢查方法的探討[J].中國藥業(yè),2012,(2):46-47.

[3]蔡彤,張國來.84種注射用藥品細菌內(nèi)毒素檢查法的方法學研究[J].中國藥學雜志,2010,(2):150-155.

[4]趙玉新,盧巧芬.一步酶法制備藥物中間體7-氨基頭孢烷酸[J].中國抗生素雜志,2010,(6):435-438.

R927.2

A

1672-5018(2016)10-035-02

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