劉一典 肖和平

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·專家筆談·

WHO《耐藥結核病治療指南(2016年更新版)》的特點與思考

劉一典 肖和平

WHO 2016年6月發(fā)布了《耐藥結核病治療指南(2016年更新版》，其主要更新內容有：推薦在特定條件下使用更短的(12個月)耐多藥結核病治療方案；對耐多藥結核病治療方案的用藥進行了新的分組；關于外科干預對耐藥結核病患者治療效果進行了評價?？紤]到我國高耐藥的情況，新的12個月耐多藥結核病治療方案應用可能會受限；新的藥物分組需要更多的臨床思考；對二線抗結核藥物耐藥檢測的準確性需要進行更多的研究?？傊琖HO《耐藥結核病治療指南(2016年更新版》對我國結核病防治有十分重要的指導意義，要結合我國的實際情況發(fā)揮最佳的作用。

結核, 抗多種藥物性； 藥物療法； 世界衛(wèi)生組織； 指南； 思考

鑒于近年來耐藥結核病疫情的嚴峻形勢及其基礎與臨床等多方面的進展和成就，WHO在2016年6月推出了新的《耐藥結核病治療指南(2016年更新版[1]》(簡稱為“《2016年指南》”)。與以往相同的是，該指南仍然在GRADE分級系統(tǒng)評價的方法學基礎上對耐藥性檢測策略、治療方案等方面進行新的評估和修訂，但在內容上與2011年《耐藥結核病管理規(guī)劃指南》[2](簡稱為“《2011年指南》”)不同之處較多。更新的主要內容有：推薦在特定條件下12個月的耐多藥結核病治療方案；對抗結核藥物的既往5組分類法進行審核、修訂，并重新分組(對利福平耐藥和耐多藥結核病的藥物)；同時，還就手術治療對耐多藥結核病的作用進行了評價，等等。

WHO《2016年指南》與《2011年指南》對比的主要變化

《2016年指南》與《2011年指南》相比有較大的變化，現(xiàn)將2個版本之間不同之處列舉于表1。

WHO《2016年指南》的特點

一、更短和更安全有效的標準化利福平耐藥結核病(RR-TB)和MDR-TB患者治療方案

在近年研究結果的基礎上，本次更新推薦了9～12個月的更短、同時治愈率更高的標準化RR-TB和MDR-TB患者治療方案。該方案為：強化期4個月(痰涂片未陰轉延長至6個月)使用加替沙星(莫西沙星)、卡那霉素、丙硫異煙胺、氯法齊明，大劑量異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇；鞏固期5個月使用加替沙星(莫西沙星)、氯法齊明，乙胺丁醇、吡嗪酰胺。該方案的試驗數(shù)據(jù)來自于孟加拉國、烏茲別克斯坦、斯威士蘭、喀麥隆等國合計1116例患者的治療資料(去除89例失訪)，其取得了高達90.3%的治療成功率，對比傳統(tǒng)的方案對5850例患者78.3%的治療成功率有顯著的提高[1]。該方案的治療完成率高，體現(xiàn)了較低的不良反應發(fā)生率、很好的治療依從性和良好的治療管理。

表1 一些主要項目在《2011年指南》與《2016年指南》中的的變化

WHO同時指出，新的MDR-TB方案不僅治療成功率高，而且具有時間短、費用低的優(yōu)點，“用1/2的時間完成治療，并且治療成本與原方案比較降低了近1/2”[3]。

二、新的RR-TB及MDR-TB治療藥物分組

《2016年指南》將推薦用于RR-TB及MDR-TB治療的藥物進行了與原來完全不同的分組：A組為氟喹諾酮類，包括高劑量左氧氟沙星(≥750 mg/d)、莫西沙星及加替沙星。B組為二線注射類藥物，包括阿米卡星、卷曲霉素、卡那霉素(鏈霉素)。C組為其他二線核心藥物，包括乙硫異煙胺(或丙硫異煙胺)、環(huán)絲氨酸(或特立齊酮)，利奈唑胺和氯法齊明。D組分為3個亞組，D1為吡嗪酰胺、乙胺丁醇和高劑量異煙肼；D2為貝達喹啉和德拉馬尼；D3為對氨基水楊酸、亞胺培南西司他丁、美羅培南、阿莫西林-克拉維酸、氨硫脲。

其中A、B、C 組為治療的核心藥物，D組不作為MDR-TB治療的核心藥物。由此也改變了耐多藥結核病治療方案的選擇，如表1所指出，對RR-TB及MDR-TB患者，建議治療強化期應至少有5種有效藥物，包括吡嗪酰胺和4種核心的二線抗結核藥物：1種選自A組，1種選自B組，至少2種選自C組。如果最低有效的抗結核藥物不能組成，從D2或D3組選藥加至5種藥物。在RR-TB及MDR-TB患者，也建議使用大劑量異煙肼和(或)乙胺丁醇進一步加強。有試驗發(fā)現(xiàn)，加替沙星對血糖的影響可能并沒有以前報道的嚴重，而且因為其價格低廉，WHO對其也有更多的期待[1]。

三、首次提出外科干預對耐藥結核病患者治療效果的影響

經過對26個隊列的薈萃分析，《2016年指南》指出，采用部分肺切除術(肺葉或楔形切除術)外科治療的患者治療成功率更高。而行肺切除術患者的治療結果并不比未手術的患者更好。痰菌陰轉后手術的預后更好。當然，在手術介入時機、耐藥模式的影響、術后長期結果等方面仍需進行更多的研究。

四、快速藥敏試驗方面的建議

分子生物學的快速藥敏試驗檢測方法已被多次強調其對于耐藥結核病防治規(guī)劃的重要價值。《2016年指南》強調了線性探針檢測(Genotype MTBDRsl)的價值，建議在患者證實為RR-TB及MDR-TB后，在MTB培養(yǎng)藥敏試驗后進行耐藥表型檢測前先進行Genotype MTBDRsl檢測，主要檢測對氟喹諾酮類藥物和二線注射藥物的耐藥性。MTBDRsl方法檢測的耐藥突變與對氧氟沙星和左氧氟沙星的耐藥性高度相關，對莫西沙星和加替沙星的耐藥檢測可靠性未知。

對WHO《2016年指南》的臨床思考

一、關于新的標準化RR-TB和MDR-TB治療方案的思考

WHO在《2016年指南》中指出[1]，對于既往未接受過二線藥物治療，同時對氟喹諾酮類藥物和二線注射藥物耐藥已排除或認為不可能，則推薦使用9～12個月的短程耐多藥治療方案來代替?zhèn)鹘y(tǒng)的方案。由《2016年指南》可見，新的標準化MDR-TB治療方案進行的前期臨床試驗設置了嚴格的排除標準，排除既往暴露于二線抗結核藥物及可能對二線藥物耐藥的情況。試驗甚至選擇從未暴露于二線抗結核藥物的地區(qū)作為背景開展。結果分析可見，治療成功率與吡嗪酰胺及氟喹諾酮類藥物的耐藥性密切相關，對兩藥均敏感者的治療成功率達96.8%，而均耐藥者的治療成功率僅67.9%。該部分數(shù)據(jù)進行分析可見，進行測試的268例患者中對氟喹諾酮類藥物耐藥者為31例(11.6%)；對照組中2451例患者僅有153例對氟喹諾酮類藥物耐藥(6.24%)，顯示了很低的對氟喹諾酮類藥物的耐藥水平。該標準化MDR-TB治療方案在不同耐藥背景下的療效指標值得我們有更多的期待。

既往的流行病學抽樣調查顯示，我國耐藥結核病疫情十分嚴重，2007年開展的一項耐藥基線調查顯示，結核病初治患者和復治患者中耐多藥發(fā)生率分別為5.7%和25.6%[4]。孟慶琳等[5]對2007年全國結核病耐藥性基線調查獲取的376株MDR-TB臨床分離株進行藥敏試驗顯示，MDR-TB菌株對氧氟沙星耐藥率為27.4%(103/376)，在基因型為北京型的菌株中耐藥率還要進一步升高。在我國MDR-TB菌株對二線藥物耐藥性與國外試驗處于不同的背景基線水平的情況下，在我國高達1/4至1/3的MDR-TB菌株對二線核心抗結核藥物耐藥的背景下，上述方案的應用將會有很大限制。

二、對于新的RR-TB及MDR-TB的治療藥物分組的臨床思考

《2016年指南》對RR-TB及MDR-TB治療藥物進行了不同的分組，對各藥物進行了重新的審核和修訂：(1)進一步加強了喹諾酮類和二線注射類藥物的核心地位。有證據(jù)顯示氟喹諾酮類藥物對耐藥結核病的強大作用，故將其排在首位。其中大劑量左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星3種藥物可以按順序選用。(2)利奈唑胺和氯法齊明首次納入核心藥物，其療效得到了多個臨床試驗的支持；(3)貝達喹啉和德拉馬尼這2種新研發(fā)的抗結核藥物單獨分在D2亞組，顯示了對這2種藥物的重視。(4)剔除了原有的大環(huán)內酯類藥物。(5)新的分類方法進一步弱化了原有一線藥物(如吡嗪酰胺、乙胺丁醇)的地位。

WHO發(fā)布新的RR-TB及MDR-TB治療的藥物分組依據(jù)充分，內容詳實，新的分組方法簡潔明了，方便臨床選藥和組成方案。從我國實際情況出發(fā)，需要更多地思考：(1)耐多藥結核病的治療成本仍很高，在我國高耐藥的背景下，大量的RR-TB及MDR-TB患者需要采用傳統(tǒng)的治療方案。新方案中有很大的可能將含有莫西沙星、卷曲霉素、氯法齊明、環(huán)絲氨酸、利奈唑胺等藥物，該方案將導致強化期每月高達2萬元以上的治療費用，高昂的治療費用令很多家庭難以承擔。(2)利奈唑胺和氯法齊明療效顯著，但臨床應用存在一些不利方面。在核心藥物中利奈唑胺的費用是最貴的，而且長期應用患者不良反應發(fā)生率較高，這極大地限制了其臨床應用。氯法齊明致皮膚黏膜色素沉著的不良反應讓很多患者望而卻步；同時，也存在藥物供應方面的問題，將影響其臨床應用。(3)貝達喹啉和德拉馬尼在《2016年指南》中仍然推薦按照2013及2014年WHO的臨時指南應用。對這兩種新的抗結核藥物應用前景應保持審慎樂觀的態(tài)度(既往Ⅱ期臨床試驗中試驗組死亡率略高，目前仍缺乏Ⅲ期以上的臨床試驗數(shù)據(jù)；在大樣本或適應證人群使用的有效性和安全性不明確；與其他抗結核藥物相互作用的資料有限，如氯法齊明、莫西沙星、貝達喹啉、德拉馬尼均可引起QT間期延長[1]，合并用藥對心臟的影響需要更多的觀察)。這兩種新藥我國目前尚未上市，其在我國臨床使用的安全性有待于進一步觀察，其在耐藥結核病治療中的價值尚需進行進一步研究。

三、對二線抗結核藥物耐藥性的檢測仍存在瓶頸

MTB的耐藥性檢測結果與臨床療效之間不一致性的理論及其機制仍是結核病學和細菌學討論的熱點。不僅因為體內外的差異，可能也存在抽樣誤差、實驗誤差、藥敏試驗方法的時代局限性等復雜的原因[6]。目前認為，異煙肼、利福平、氟喹諾酮類藥物和二線注射藥物進行實驗室藥敏試驗的檢測結果可靠[1]；對乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素等其他藥物進行藥敏試驗的可靠性欠佳。

傳統(tǒng)的耐藥性檢測費時較長，不同的藥物敏感性表型檢測方法又各自有其缺點[7]；分子生物學檢測方法的迅猛發(fā)展，給耐藥結核病的診治帶來了巨大的改變。分子生物學方法檢測耐藥性的方法對利福平和異煙肼耐藥的檢測準確性較高，對二線藥物耐藥檢測的準確性仍需更多的研究。

對抗結核藥物的耐藥表型與基因型之間的關系，以及對耐藥表型、基因型與抗結核藥物療效之間的關系，仍需進一步探索。雖然WHO目前沒有建議對氟喹諾酮類及二線注射類藥物之外的其他二線藥物進行耐藥性檢測，但僅依靠既往用藥情況難以確定是否耐藥。對莫西沙星、加替沙星、丙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸及利奈唑胺、氯法齊明等藥物的耐藥性檢測目前還未能直接應用于臨床，也將很大程度影響其作為核心藥物的使用價值。

此外，在WHO原有指南中，抗結核藥物五組分類法及選藥法是耐藥結核病治療的基石，原有分組的第1～4組藥物可以在單耐、多耐藥及初治耐多藥結核病患者中發(fā)揮重要作用[8]；《2016年指南》針對RR-TB及MDR-TB的治療進行了更新，但并未對其他類型的耐藥結核病，如對異煙肼、乙胺丁醇等單耐藥，以及耐多藥結核病之外的其他多耐藥類型的治療做出新的修訂，仍需參考2014年《耐藥結核病管理規(guī)劃指南伙伴手冊》[9]及我國《耐藥結核病化學治療指南(2015)》[10]中的說明制定治療方案，這給臨床應用也帶來了一定困惑與不便。

總之，《2016年指南》是WHO對近年來耐藥結核病治療及分子生物學、外科診治等方面研究成果的總結。快速診斷技術進行測試的方法和更短、療效更好的耐多藥結核病治療方案給我們帶來了新的希望[3]。在不同地區(qū)和耐藥背景下，對耐藥結核病進行及時和合理有效的治療仍需很多試驗和調查研究[11]?！?016年指南》的新觀念對我國結核病防控具有十分重要的指導作用，對提高我國耐藥結核病診治水平有重要的價值，值得我國結核病防治工作者學習和借鑒。我國是發(fā)展中國家及耐藥結核病高負擔國家之一，臨床工作中我們需要合理地使用上述武器；同時，要結合我國的實際情況，讓其發(fā)揮最佳的整體作用。

[1] World Health Organization.Treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis. 2016 update. WHO/HTM/TB/2016.04. Geneva:World Health Organization， 2016.

[2] Falzon D, Jaramillo E, Schünemann HJ,et al. WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis:2011 update. Eur Respir J, 2011, 38(3): 516-528.

[3] World Health Organization. Rapid diagnostic test and shorter, cheaper treatment signal new hope for multidrug-resistant tuberculosis patients(News release)[EB/OL].[2016-10-26]. http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2016/multidrug-resistant-tuberculosis/en/.

[4] 肖東樓. 全國結核病耐藥性基線調查報告(2007—2008). 北京：人民衛(wèi)生出版社, 2010.

[5] 孟慶琳, 王玉峰, 逄宇, 等. 耐多藥結核分枝桿菌耐藥相關基因突變特征分析. 中國防癆雜志, 2016, 38(2): 116-121.

[6] 潘毓萱. 結核分枝桿菌常規(guī)藥物敏感性測驗和臨床化療療效相關性的再認識. 中華結核和呼吸雜志, 2006, 29(8): 514-516.

[7] 申曉娜, 趙雁林, 肖和平. 結核分枝桿菌藥物敏感性表型檢測的研究進展. 中國防癆雜志, 2013, 35(6): 463-467.

[8] 唐神結. 五組抗結核藥物在耐藥結核病中的應用. 結核病與肺部健康雜志, 2016, 5(1): 58-61.

[9] World Health Organization. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis.WHO/HTM/TB/2014.11. Gnneva：World Health Organization,2014.

[10] 中國防癆協(xié)會.耐藥結核病化學治療指南(2015).中國防癆雜志，2015，37(5)： 421-469.

[11] Wallis RS, Maeurer M, Mwaba P, et al. Tuberculosis—advances in development of new drugs, treatment regimens, host-directed therapies, and biomarkers. Lancet Infect Dis, 2016, 16(4): e34-46.

(本文編輯：薛愛華)

Characteristics and thinking of WHO treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis (2016 update)

LIUYi-dian,XIAOHe-ping.

TuberculosisCenterforDiagnosisandTreatment,ShanghaiKeyLabofTuberculosis,ShanghaiPulmonaryHospital,TongjiUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200433,China

Correspondingauthor:XIAOHe-ping，Email：xiaoheping_sars@163.com

In June 2016, the World Health Organization (WHO) published the treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis (2016 update), the major updates as following: recommended a shorter(12 months) MDR-TB treatment regimen under specific conditions; medicines used in the design of MDR-TB treatment regimens are new regrouped; to evaluate the efficacy of surgical intervention in the treatment of DR-TB patients. Taking into account the high level of drug-resistance in our country, the use of new 12-month MDR-TB regimens is likely to be limited, new drug regrouping requires more clinical thinking; the accuracy of second-line anti-tuberculosis drug resistance detection requires more research. In short, “2016 Guide” on the prevention and control of tuberculosis in China has a very important guiding significance, to combine China’s actual situation to play the best role.

Tuberculosis, Multidrug-resistant； Drug therapy； World Health Organization； Guidebooks； Thinking

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.12.002

200433 同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院 結核病臨床研究中心 上海市結核病(肺)重點實驗室

肖和平，Email：xiaoheping_sars@163.com

2016-10-09)