付麗 陳雪融

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·臨床病例討論·

嗜酸性粒細胞增多綜合征誤診為急性血行播散性肺結核一例的臨床綜合分析

付麗 陳雪融

臨床中血行播散性肺結核易與多種疾病相混淆，筆者整理了1例嗜酸性粒細胞增多綜合征誤診為急性血行播散性肺結核的病案，并對診治過程中的專家討論意見進行了歸納，該病例誤診的主要原因為患者胸部影像學表現(xiàn)為雙肺彌漫性粟粒結節(jié)。然而，患者無發(fā)熱，且全身皮疹嚴重，血常規(guī)示嗜酸性粒細胞增多長達6個月，糖皮質激素治療有效，最終診斷為嗜酸性粒細胞增多綜合征。繼而進行文獻復習，以期提高臨床醫(yī)師對表現(xiàn)為雙肺粟粒結節(jié)影疾病的診斷水平。

結核, 肺； 嗜酸細胞增多綜合征； 診斷, 鑒別； 總結性報告(主題)

臨床資料

患者，女，46歲。因“反復間斷雙下肢水腫3年多，皮疹5個多月”于2016年4月12日在四川大學華西醫(yī)院入院。3年前患者無誘因出現(xiàn)間斷性雙下肢水腫，伴眼瞼水腫，休息后可好轉，未重視，病情反復。入我院6個月前，患者因再次出現(xiàn)雙下肢水腫就診于當?shù)蒯t(yī)院，當時無尿少、血尿、泡沫尿等表現(xiàn)，查外周血提示嗜酸性粒細胞計數(shù) 1.6×109/L，肌酐158 μmol/L，尿素14.3 mmol/L，疑診為“慢性腎功能不全”，予以相關治療(具體不詳)，癥狀好轉、復查肌酐下降(135 μmol/L)后安排出院，出院后患者繼續(xù)口服藥物治療(具體不詳)。出院治療約15 d后(入院前5個月)患者開始出現(xiàn)頸部、顏面部皮疹，大片散在分布暗紅色丘疹，伴瘙癢；皮疹逐漸加重，出現(xiàn)頭、頸、軀干及四肢大量皮疹，顏色較深，部分融合成片狀伴脫屑，還出現(xiàn)頭暈、血尿，就診于另一醫(yī)院住院治療8 d(具體情況不詳)后脫屑好轉，皮疹減輕，予以帶藥口服強的松(50 mg/次，1次/d)出院?；颊叱鲈汉笞孕虚L時間不規(guī)律口服強的松治療(50 mg/次，1次/d)。入我院前15 d患者再次出現(xiàn)皮疹加重，伴脫屑明顯，咳嗽、咯膿痰，無發(fā)熱、氣促、胸痛、咯血等癥狀，再次就診于上述醫(yī)院治療無好轉，行胸部CT檢查提示“雙肺彌漫分布粟粒結節(jié)”，考慮為肺結核，為進一步確診及治療入我院。入院時，患者仍有咳嗽、咯白色黏液痰，無發(fā)熱、咯血、盜汗等情況。既往無食物及藥物過敏史，無生吃魚、蝦、蟹及血吸蟲等接觸史，無粉塵接觸史，無肺吸蟲、肺包蟲、血吸蟲等疫區(qū)居住史。

入院體格檢查：體溫36.5 ℃，脈搏112次/min，呼吸頻率20次/min，血壓123/78 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。全身皮膚見大量暗紅色皮疹，伴大片散在黑色素沉著，雙下肢皮疹病變部位脫屑。心界不大，心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音。雙肺呼吸音清晰，可聞及散在濕鳴音，右肺可聞及散在干鳴音。全腹軟，中上腹輕壓痛，無反跳痛，肝脾肋下未觸及。雙下肢無水腫。病理征未引出。

胸部CT檢查(我院2016年3月23日)：胸廓對稱，雙肺彌漫分布粟粒結節(jié)；肺門及縱隔淋巴結無腫大(圖1，2)。實驗室檢查：血紅蛋白130 g/L，血小板計數(shù)285×109/L，白細胞計數(shù)11.53×109/L，中性粒細胞0.553；嗜酸性粒細胞0.168，嗜酸性粒細胞絕對值1.94×109/L；白蛋白26.5 g/L，球蛋白39.1 g/L，尿素12.5 mmol/L，肌酐160.0 μmol/L，尿酸409.0 μmol/L，估算腎小球濾過率33.29 ml/min；甘油三酯1.62 mmol/L，乳酸脫氫酶445 IU/L，羥丁酸脫氫酶353 IU/L。血清蛋白電泳：白蛋白0.482，α1-球蛋白0.640，γ-球蛋白0.217。血細胞沉降率(ESR)41.0 mm/1 h。C-反應蛋白(CRP)49.3 mg/L。免疫檢測：抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)檢測(-)，血清抗結核抗體1∶100，免疫球蛋白IgM 648.00 mg/L，IgE 101 756 IU/L, 補體C3 0.6640 g/L，補體C4 0.1160 g/L。血腫瘤標志物：甲胎蛋白0.88 μg/L，癌胚抗原2.29 μg/L，血清癌抗原125(CA125) 50 190 U/L，非小細胞肺癌抗原5.59 μg/L。寄生蟲抗體陰性。真菌G試驗、GM試驗陰性。尿常規(guī)檢查：酸堿度7.00，隱血陰性，尿蛋白“+”，白細胞19個/HP,紅細胞6個/HP。痰涂片可見少量革蘭陽性菌，未檢出抗酸桿菌。痰培養(yǎng)2次均提示肺炎鏈球菌生長。結核分枝桿菌DNA實時熒光檢測陰性。腹部彩色超聲檢查：膽囊壁固醇沉積，雙腎實質損害聲像圖；右腎囊腫。皮膚病灶活組織檢查：表皮角化過度伴角化不全，棘層細胞增生、肥厚，上皮腳向下輕度延伸，基底細胞色素沉著，伴表皮內散在個別淋巴細胞，真皮淺層見多少不等的淋巴、單核或組織細胞、漿細胞及個別嗜酸性粒細胞浸潤，散在噬色素細胞反應，以小血管周圍較明顯。

入院初步診斷：(1)雙肺急性血行播散性肺結核，涂陰，初治；(2)慢性腎功能不全；(3)變態(tài)反應綜合征(重度)。

臨床會診過程

陳雪融副教授(華西醫(yī)院結核科)：患者以雙肺粟粒結節(jié)影、腎功能損傷及皮疹為臨床表現(xiàn)，診斷不明確，值得探討?；颊咭浴八诹Ｐ头谓Y核”收入我科，但存在諸多征象與急性粟粒型肺結核不符合?；颊邿o發(fā)熱，而粟粒型肺結核患者常伴有高熱癥狀，無發(fā)熱者極少；患者血行播散性肺結核可播散至皮膚，但通常導致皮膚潰瘍、硬紅斑等皮損，與本例患者皮疹表現(xiàn)不同；血行播散性肺結核可播散至腎臟，但患者雙腎未見腎積水、鈣化、固縮等腎結核表現(xiàn)，也不適用結核病解釋；結核病的細胞免疫中，淋巴細胞起到至關重要作用，但本例患者外周血嗜酸性粒細胞升高，通常在結核病中難以見到。所以，認為粟粒型肺結核不成立；需要考慮雙肺粟粒結節(jié)的多種鑒別診斷。

程德云教授(華西醫(yī)院呼吸科)：患者肺部出現(xiàn)彌漫性粟粒結節(jié)影，通常應考慮粟粒型肺結核、真菌性肺部疾病、粟粒型肺癌、病毒性肺炎、塵肺等多種可能?；颊邿o發(fā)熱，粟粒型肺結核可能性??；無免疫力低下的宿主因素，無喘息、氣促等癥狀，G試驗、GM試驗陰性，真菌性肺部疾病考慮依據(jù)不充分；無惡病質與進行性加重呼吸困難，血腫瘤標志物檢測正常，肺癌也缺乏證據(jù)；無粉塵接觸史，塵肺可以排除。結合其皮疹、血嗜酸性粒細胞增高等證據(jù)，要注意過敏性疾病可能。本應行經支氣管鏡肺活檢，但患者血嗜酸性粒細胞增高,應警惕局部麻醉時過敏可能發(fā)生的窒息，建議暫緩。至于患者咯膿痰，肺部濕性啰音，考慮多因繼發(fā)細菌感染所致，建議進行抗感染治療。

胡章學教授(華西醫(yī)院腎內科)：患者既往無腎病史，小便常規(guī)提示白細胞尿，結合腎功能損傷、血嗜酸性細胞增多等，考慮尿白細胞中嗜酸性粒細胞比例增大，腎功能損傷可能與此有關。如行腎穿刺見腎組織嗜酸性粒細胞浸潤則可支持嗜酸性細胞增多綜合征診斷。該患者有肺臟、腎臟損傷，應注意除外血管炎，但已行血ANCA檢測，結果為陰性，不支持；還要注意除外過敏性疾病。泌尿系結核不考慮。

白紅利教授(華西醫(yī)院影像科)：患者入院時肺部病灶為彌漫性粟粒結節(jié)影，讓人首先聯(lián)想到粟粒型肺結核可能，但仔細看來仍有不同。首先，患者粟粒結節(jié)中夾雜腺泡結節(jié)；其次，上肺分布較少，不均勻，這些都和粟粒型肺結核影像學“三均勻”表現(xiàn)不同。另外應注意鑒別塵肺，但塵肺的結節(jié)通常以肺上野、肺內帶對稱性分布為主，結節(jié)密度較高，本例患者結節(jié)的分布并無此類特征，故不支持。結節(jié)影考慮為非感染性炎癥所致改變。

李薇副教授(華西醫(yī)院皮膚科)：患者為中年女性，反復全身皮疹5個多月，伴瘙癢、脫屑，院外糖皮質激素治療一度有效，但因患者不規(guī)律使用糖皮質激素治療又復發(fā)，此次入院患者皮疹再次加重，同時并發(fā)肺部粟粒結節(jié)、腎功能損傷等多器官系統(tǒng)損傷，血嗜酸性粒細胞增多。皮膚活檢未見干酪樣壞死和朗罕細胞等皮膚結核特征性病變，故不支持皮膚結核；患者一般情況好，腫瘤標志物檢測正常，未見腫瘤征象；無寄生蟲接觸史，血寄生蟲抗體陰性，寄生蟲病不考慮；無過敏史，無明確過敏因素，瘙癢不顯著，無抓痕，過敏性疾病證據(jù)不足。結合前述臨床征象，可考慮診斷嗜酸性粒細胞增多綜合征，建議貴科回溯其6個月前血常規(guī)資料，了解外周血嗜酸性粒細胞變化情況，如確實血嗜酸性粒細胞增多6個月以上，可診斷本綜合征。治療上使用糖皮質激素，療程個體化，觀察皮膚情況及定期進行胸部CT復查以評估療效。

綜合專家會診意見，與患者及家屬溝通后，先予以甲強龍(40 mg/次，1次/d，靜脈點滴)、氯雷他定(10 mg/次，1次/晚，口服)、維生素C(3 g/次，1次/d，靜脈點滴)，外用抗炎止癢軟膏等對癥治療。10 d后患者全身皮疹顏色變淡，脫屑減少，胸部CT復查(2016年4月21日)示雙肺粟粒結節(jié)減少、左肺上葉舌段條索及實變影(圖3，4)，多系感染灶病變。后又繼續(xù)使用甲強龍(40 mg/次，1次/d，靜脈滴注)，克林霉素(1.2 g/次，2次/d，靜脈滴注)抗感染治療。12 d后再次行胸部CT復查(2016年5月3日)，示雙肺粟粒結節(jié)及左肺實變基本消失，遺留少許纖維條索(圖5，6)。外周血嗜酸性粒細胞復查，計數(shù)為0.15×109/L。腎功能、尿常規(guī)指標恢復正常。結合患者有多系統(tǒng)受累(以皮疹、雙肺粟粒樣改變?yōu)橹?、查血常規(guī)示嗜酸性粒細胞增多及糖皮質激素治療有效等情況，考慮診斷為嗜酸性粒細胞增多綜合征。遵照皮膚科會診意見，患者出院后繼續(xù)口服強的松(20 mg/次，2次/d，每2周減5 mg)。出院5個月后電話隨訪，患者自訴回家后按照醫(yī)囑規(guī)律口服糖皮質激素(強的松)治療，皮疹逐漸消失，未再復發(fā)；于當?shù)蒯t(yī)院進行胸部CT復查，未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

圖1～6 患者，女，46歲，嗜酸性粒細胞增多綜合征。圖1、2為患者入我院采用糖皮質激素治療前(2016年3月23日)CT檢查，顯示雙肺彌漫結節(jié)影，主要系粟粒結節(jié)；圖3、4為患者進行糖皮質激素治療10 d后(2016年4月21日)，CT檢查顯示雙肺結節(jié)減少，出現(xiàn)舌段斑片影；圖5、6為患者進行糖皮質激素治療22 d后(2016年5月3日)，CT檢查顯示雙肺僅后遺少許纖維條索

文獻復習并討論

雙肺粟粒結節(jié)影患者常需考慮粟粒型肺結核診斷，常見鑒別診斷有肺結節(jié)病[1]、塵肺、粟粒型肺癌、肺曲菌病等。但最終診斷為嗜酸性粒細胞增多綜合征的甚為少見[2]。

嗜酸性粒細胞增多綜合征診斷標準[3-4]：①外周血嗜酸性粒細胞增多(≥1.5×109/L)持續(xù)至少6個月，或病程不足6個月但伴有器官損傷的證據(jù)；②有多器官受累的癥狀和體征；③排除寄生蟲感染、過敏、惡性腫瘤等其他可引起嗜酸性粒細胞增多[5]的原因。嗜酸性粒細胞增多綜合征是一組病因不明，以骨髓、外周血和組織中嗜酸性粒細胞增多為特點，伴有終末器官損傷的疾病[6]。主要以皮膚受累為主，多數(shù)皮疹呈多形性；且外周血嗜酸性粒細胞增多，達1.5×109/L以上，且持續(xù)6個月以上。少數(shù)可具有多系統(tǒng)受累，如心臟、肺、神經系統(tǒng)、肝、脾、腎、胃等。在一項回顧性研究中(188例高嗜酸性粒細胞綜合征患者)，其中皮膚最常受累，其次為肺臟，再次為胃腸道，極少數(shù)有心臟受累[7]。雖然血中嗜酸性粒細胞增多能提供一定的幫助，但臨床診斷仍有一定爭議，尤其是以除皮膚受累外的其他系統(tǒng)損傷為主要臨床表現(xiàn)的疾病，診療過程中容易出現(xiàn)誤診。

本例患者為皮膚、腎臟、肺臟多系統(tǒng)受累，雖有皮疹及外周血嗜酸性粒細胞增多，但以腎功能不全為首發(fā)表現(xiàn)，且胸部CT提示雙肺粟粒結節(jié)影，故不易診斷[8]。入院后經深入檢查，皮膚科及我科多次討論后建議采用糖皮質激素治療，使得患者皮疹及胸部CT復查均明顯好轉。回顧此患者診治過程，發(fā)現(xiàn)患者雖然雙肺存在粟粒型結節(jié)影，與血行播散性肺結核酷似，但疾病過程中主要以腎功能損傷、皮疹為主要臨床表現(xiàn)，無發(fā)熱癥狀、存在雙肺濕性啰音、血嗜酸性粒細胞增多等臨床征象均與常見的粟粒型結核不同，使用糖皮質激素后粟粒結節(jié)逐漸消退，明顯與結核病有異(一項回顧性報道中，141例血嗜酸性粒細胞增多癥患者中，糖皮質激素單藥治療者有85%可達到完全或部分緩解[7])。回溯本例患者檢驗資料，發(fā)現(xiàn)外周血嗜酸性粒細胞升高已長達6個月。故診治過程中回溯其臨床資料、多學科協(xié)作會診、必要的病理學檢查對本病的診斷至關重要；痰抗酸桿菌涂片、血寄生蟲抗體、腫瘤標志物等檢測可排除其他疾病，也十分必要。明確診斷后應首選糖皮質激素治療，病情穩(wěn)定后逐漸減量；若無效，可加用羥基脲和長春新堿治療。最后要說明的是，嗜酸性粒細胞增多綜合征可能是多種疾病的表現(xiàn)，雖然本例患者考慮特發(fā)性可能性大，但仍需進一步隨訪觀察，以發(fā)現(xiàn)或尋找可能的病因，尤其要進行胸部CT復查及腎功能的隨訪。

[1] 柯淑君,施玨倩,于紅, 等.以粟粒樣結節(jié)為主要表現(xiàn)的肺結節(jié)病和肺結核的CT鑒別診斷. 海軍醫(yī)學雜志，2015，36(6)：520-522，533.

[2] 于景波, 于麗華, 何震宇, 等. 嗜酸性粒細胞增多癥18例臨床分析. 中國臨床實用醫(yī)學雜志，2010，4(6):221-222.

[3] Chusid MJ, Dale DC, West BC, et al. The hypereosinophilic syndrome: analysis of fourteen cases with review of the literature. Medicine(Baltimore), 1975, 54(1):1-27.

[4] Simon HU, Rothenberg ME, Bochner BS, et al. Refining the definition of hypereosinophilic syndrome. J Allergy Clin Im-munol, 2010,126(1):45-49.

[5] 李敦臣, 姜榮燕. 40例兒童嗜酸性粒細胞增多癥臨床分析及遠期隨訪. 中國小兒血液與腫瘤雜志, 2009, 14(3)：141-142.

[6] Gotlib J.World Health Organization-defined eosinophilic disorders: 2014 update on diagnosis, risk stratification, and mana-gement. Am J Hematol, 2014, 89(3):325-337.

[7] Ogbogu PU, Bochner BS, Butterfield JH, et al. Hypereosinophilic syndrome: a multicenter, retrospective analysis of clinical characteristics and response to therapy. J Allergy Clin Im-munol, 2009,124(6):1319-1325.

[8] 劉景陽, 梁建琴, 王金河, 等.特發(fā)性嗜酸性粒細胞增多癥誤診為肺結核1例. 山東醫(yī)藥，2010，50(52)：47.

(本文編輯：孟莉 薛愛華)

Hypereosinophic syndrome misdiagnosed as acute military tuberculosis: a case with literature review

FULi，CHENXue-rong.

DepartmentofInternalMedicine,WestChinaHospital,SichuanUniversity，Chengdu610041,China

Correspondingauthor:CHENXue-rong,Email: 384481688@qq.com

Acute military tuberculosis is easy to be confused with many types of diseases. A case of hypereosinophic syndrome misdiagnosed as military tuberculosis is reported and the consultant opinions during the diagnostic procedure are presented. Misdiagnosis was due to manifestation with military nodules in both lung fields in this case. However, diagnosis of hypereosinophic syndrome was finally established based on evidences as the follows: 1) lack of fever; 2) a developed skin rash; 3) increased numbers of eosinophils in the blood for more than 6 months; 4) good response to corticosteroid. The aim is to improve the diagnostic level focusing on such diseases with literatures review.

Tuberculosis, pulmonary； Hypereosinophilic syndrome； Diagnosis, differential； Consensus development conferences as topic

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.12.021

四川省科技廳國際合作項目(2014HH0003)

610041 成都，四川大學華西醫(yī)院內科(付麗)，呼吸與危重癥醫(yī)學科(陳雪融)

陳雪融，Email：384481688@qq.com

2016-09-08)