王海彥，宗蘭蘭，袁 琦，蒲曉

1. 河南大學(xué) 藥物研究所，河南 開封 475004； 2. 河南大學(xué) 納米材料工程研究中心，河南 開封 475004

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伊曲康唑納米混懸膜劑的制備

1. 河南大學(xué) 藥物研究所，河南 開封 475004； 2. 河南大學(xué) 納米材料工程研究中心，河南 開封 475004

摘要：〔目的〕 通過單因素考察法篩選最適處方并制備伊曲康唑納米混懸膜劑?！卜椒ā?以空白膜劑的外觀和手感為指標(biāo)，考察空白膜劑處方中各組分用量，篩選最佳用量；以平均粒徑、多分散指數(shù)及Zeta電位值為指標(biāo)，篩選伊曲康唑納米混懸劑的穩(wěn)定劑種類和用量，并確定最優(yōu)配比；將納米混懸劑與空白膜劑基質(zhì)充分混勻，制備伊曲康唑納米混懸膜劑。〔結(jié)果〕 空白膜劑處方中各組分最佳用量為聚乙烯吡咯烷酮5.0%，十二烷基硫酸鈉1.5%，甘油7.5%，羧甲基纖維素鈉2.0%；伊曲康唑納米混懸劑的穩(wěn)定劑最優(yōu)配比為泊洛沙姆、卡波姆和膽酸鈉比例為10∶9∶1；制得的納米混懸膜劑溶質(zhì)分散均勻，無明顯顆粒，色澤均一，黏性好，流動性好以及成膜時(shí)間較短，并測得其平均粒徑為230.98 nm，PDI為0.224，電位值為29.85?！步Y(jié)論〕 我們通過單因素考察法篩選出了較為適合的伊曲康唑納米混懸膜劑處方，并且能夠制備出符合膜劑基本要求的伊曲康唑納米混懸膜劑，為伊曲康唑納米混懸膜劑的進(jìn)一步開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：伊曲康唑；納米混懸劑；膜劑；單因素考察

伊曲康唑在臨床上主要應(yīng)用于深部真菌所引起的感染。體外研究[1]證明，伊曲康唑可以抑制真菌細(xì)胞膜中的麥角甾醇的合成，從而發(fā)揮抗真菌的效果。膜劑系指將藥物溶解或均勻分散于適宜的成膜材料中，經(jīng)加工制成的薄膜狀制劑。膜劑有與黏膜緊密接觸、給藥面積大和持續(xù)穩(wěn)定釋放藥物的特點(diǎn)[2]。近年來，隨著研究的不斷深入，婦科膜劑得到了突飛猛進(jìn)的發(fā)展[3]。納米混懸劑是一種納米藥物傳統(tǒng)系統(tǒng)，主要優(yōu)勢是粒徑較小，具有更大的比表面，可增加難溶性藥物的溶解度[4]。伊曲康唑在水中的溶解度極小，據(jù)此將其制成納米混懸膜劑。

1實(shí)驗(yàn)材料

1.1藥品

伊曲康唑(臨沂市蘭山區(qū)綠森化工有限公司)，硒化卡拉膠(臨沂市蘭山區(qū)綠森化工有限公司)，卡波姆940(上海昌為生物科技有限公司)，泊洛沙姆188(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)，羧甲基纖維素鈉(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)，PEG1000(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)，十二烷基硫酸鈉(天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司)，膽酸鈉(壽光市金宇化工有限責(zé)任公司)。

1.2試劑

二甲基亞砜(淄博榮悅進(jìn)出口有限公司)，石蠟油(南京千越化工有限公司)，蒸餾水(實(shí)驗(yàn)室自制)，甘油(開封化學(xué)試劑總廠)。

1.3儀器

FA1004電子天平(上海精密儀器有限公司)，JCS-300g電子天平(中國凱豐集團(tuán))，BD-400冰柜(河南冷柜廠)，YN-ZD-2電熱蒸餾水器(上海博訊實(shí)業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備總廠)，HDL潔凈臺(北京東聯(lián)哈爾儀器制造有限總公司)，SK-1快速混勻器(常州國華電器有限公司)，超聲波細(xì)胞粉碎機(jī)(寧波新芝生物科技股份有限公司)，磁力加熱攪拌器(鞏義市科瑞儀器有限公司)，PHS-3C型精密酸度計(jì)(上海大普儀器有限公司)，精密試紙(中國江蘇揚(yáng)中縣化劑廠)，GB11240-89型電熱恒溫水浴鍋(地方國營張家港市醫(yī)療器械廠)，Nano-Zs90型MALVERN激光粒度及Zeta電位分析儀(英國Malvern公司)。

2實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果

2.1伊曲康唑空白膜劑處方篩選

2.1.1PVP用量的篩選分別量取6份30 mL的蒸餾水，稱取6組不同重量的PVP，配制成濃度為1.7%、3.3%、5.0%、6.7%、8.3%、10%的溶液，充分?jǐn)嚢?。放?8 h后，使PVP充分溶脹。用90 ℃水浴加熱，使PVP充分溶解。每組抽取3次，每次抽取10 mL溶液，在0.05 m×0.06 m玻璃板上涂一層脫膜劑石蠟油，鋪膜，記錄每組外觀質(zhì)量[5]，見表1。最終得出PVP的最適量為5.0%。

2.1.2十二烷基硫酸鈉用量的選擇根據(jù)膜劑外觀質(zhì)量的篩選，選出最優(yōu)PVP的量為5.0%。采取單因素考察[6]，以外觀質(zhì)量(分散度、色澤度、黏性程度、流動性)為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)，選取十二烷基硫酸鈉的最適用量。

稱取7.5 g PVP，加入150 mL蒸餾水充分?jǐn)嚢?。放?8 h后，使PVP充分溶脹，然后用90 ℃水浴加熱后，使PVP充分溶解，定容，備用。取上述溶液3份，每份50 mL，稱取不同質(zhì)量的十二烷基硫酸鈉配制成濃度為1.0%、1.5%、2.0%的溶液，置于50 ℃的水浴鍋中，攪拌均勻后放置至室溫備用。然后，取上述不同溶液各10 mL，分別取3份，在0.05 m2×0.06 m2玻璃板上涂一層脫膜劑石蠟油，鋪膜。處理同上，記錄每組外觀質(zhì)量，見表2。結(jié)果得十二烷基硫酸鈉最適量為1.5%。

表1　不同用量PVP所得膜劑的外觀質(zhì)量

表2　不同用量十二烷基硫酸鈉所得膜劑的外觀質(zhì)量

2.1.3甘油的用量篩選根據(jù)膜劑的外觀質(zhì)量篩選，得出最優(yōu)PVP用量為5%和十二烷基硫酸鈉1.5%。采取單因素考察[7]，以外觀質(zhì)量(分散均勻、色澤一致、黏性好、流動性好)為標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行評價(jià)，選取甘油的最適用量。

稱取7.5 g PVP并加入150 mL的蒸餾水充分?jǐn)嚢?。放?8 h后，使PVP充分溶脹，然后用90 ℃水浴加熱，使PVP充分溶解。加入2.25 g的十二烷基硫酸鈉放置50 ℃的水浴鍋中，攪拌均勻。取出放置至室溫，備用。分別取五份制得的溶液30 mL，依次量取不同體積的甘油配制成2.5%、5.0%、7.5%、10%的溶液，充分?jǐn)嚢杈鶆?，室溫備用。每組抽取3次，每次抽取10 mL溶液，在0.05 m×0.06 m玻璃板上涂一層脫膜劑石蠟油，鋪膜。處理同上，記錄每組外觀質(zhì)量，結(jié)果得甘油的最適用量為7.5%。

2.1.4羧甲基纖維素鈉用量的篩選羧甲基纖維素鈉的濃度一般為1%～2%[8]。由實(shí)驗(yàn)2.1.1～2.1.3得出最優(yōu)處方后配制五組溶液，每組10 mL，分別加入1.6%、1.7%、1.8%、1.9%和2.0%用無水乙醇浸潤的羧甲基纖維素鈉，充分?jǐn)嚢柚敝镣耆芙鈧溆谩Ｈ缓?，每組抽取3次，每次抽取10 mL溶液，在0.05m2×0.06 m2玻璃板上涂一層脫膜劑石蠟油，鋪膜。以外觀質(zhì)量(分散均勻、色澤一致、黏性好、流動性好)為標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行評價(jià)。處理同上，記錄每組外觀質(zhì)量。結(jié)果得到羧甲基纖維素鈉最優(yōu)用量為2.0%。

綜上所述，最優(yōu)處方為：羧甲基纖維素鈉(成膜材料)2.0 g，甘油(增塑劑)7.5 g，PVP(成膜材料)5.0 g，十二烷基硫酸鈉(表面活性劑)1.5 g，蒸餾水加至 100 mL。通過單因素對成膜外觀質(zhì)量試驗(yàn)影響可知，成膜優(yōu)化工藝為：取適量蒸餾水，慢慢加入5 g PVP，充分溶脹后，用90 ℃水浴鍋加熱溶解；放置至常溫后，加入1.5 g十二烷基硫酸鈉，充分?jǐn)嚢?；溶解后加?.5 g甘油，再充分?jǐn)嚢韬蠓胖弥潦覝兀患尤?.0 g羧甲基纖維素鈉，充分?jǐn)嚢柚敝镣耆芙?，然后加蒸餾水至100 mL攪勻即可。在玻璃板上涂一層脫膜劑石蠟油，鋪膜，成膜并起膜。

2.2伊曲康唑納米混懸制備工藝與處方篩選

伊曲康唑納米混懸劑超聲法制備工藝如下：

2.2.1 水相稱取穩(wěn)定劑3份，分別倒入3個(gè)50 mL的燒杯中，再各加入20 mL蒸餾水，充分溶解(有些穩(wěn)定劑需放在水浴鍋中，使其充分溶解)。充分溶解后，在磁力攪拌器下，攪拌1 h后，備用。

2.2.2有機(jī)相分別稱取0.016 g伊曲康唑8份，分別溶解于水浴60 ℃、10 mL DMSO中(DMSO用0.22 μm膜過濾)，待溶解完全后，備用。

2.2.3制備工藝將制備好的水相放在探頭超聲儀下超聲，在水相超聲的同時(shí)，用注射器吸取有機(jī)相注射到水相中，超聲10 min。然后用Malvern激光粒度測粒徑與電位，結(jié)果見表3。

首先考慮粒徑及分布兩個(gè)因素，穩(wěn)定劑a、g較好，再考慮到電位對制劑穩(wěn)定性的影響，可以確定處方g為最佳處方，因此初步選用泊洛沙姆、卡波姆和膽酸鈉作為穩(wěn)定劑。并通過多次實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其可重復(fù)性，結(jié)果見表4。

通過表4重復(fù)性驗(yàn)證，其重復(fù)性較好。因此最終確定最佳穩(wěn)定劑配比為：泊洛沙姆、卡波姆和膽酸鈉，比例為10∶9∶1，即伊曲康唑納米混懸劑處方確定為：伊曲康唑(主藥)0.032 g、泊洛沙姆(穩(wěn)定劑)0.040 g、卡波姆(穩(wěn)定劑)0.036 g、膽酸鈉(穩(wěn)定劑)0.004 g、DMSO(有機(jī)溶劑)20 mL，蒸餾水(溶劑)加至40 mL。

表3　不同穩(wěn)定劑組合所得制劑的粒徑及電位

表4　重復(fù)性驗(yàn)證

2.3伊曲康唑納米混懸膜劑的制備

將制備好的伊曲康唑納米混懸劑倒入制備好的空白膜溶液中，充分?jǐn)嚢杈鶆?。在玻璃板上涂一層脫膜劑石蠟油，鋪膜，成膜并起膜，即得溶質(zhì)分散均勻，無明顯顆粒，色澤均一，黏性好，流動性好和成膜時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)的膜劑。為了考察其穩(wěn)定性，將新鮮制備的膜劑放置于潔凈避光處，每24 h觀察一次膜劑的外觀色澤，連續(xù)觀察1周，結(jié)果膜劑未出現(xiàn)異樣，說明我們所制備的膜劑具有較好的穩(wěn)定性。

3討論

處方中單用PVP雖好，但水溶性與柔軟性差，加入十二烷基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈉和甘油后，制得的空白膜液分散均勻、色澤一致、黏性好、流動性好。其中處方中以PVP和羧甲基纖維素鈉為成膜材料，在蒸餾水中必須充分浸泡，才能保證充分溶脹。最后制得的空白膜劑的可塑性增加，膜劑的質(zhì)量顯著提高。

納米混懸液粒徑不超過500 nm，電位大于±20 mV時(shí)，藥物分散均勻且穩(wěn)定性較好。納米混懸液能有效增加伊曲康唑的溶解度并能提高其溶出度，但同時(shí)納米粒間的空間作用會使其發(fā)生聚集。因此，需要加入一定的穩(wěn)定劑，使納米混懸液之間有一定的斥力，從而提高體系的穩(wěn)定性。其常用穩(wěn)定劑有泊洛沙姆、吐溫80、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇等非離子型表面活性劑和十二烷基硫酸鈉、膽酸鈉等離子型表面活性劑。

泊洛沙姆、卡波姆和膽酸鈉作穩(wěn)定劑時(shí)，制備得到的伊曲康唑納米混懸液分散均勻，室溫放置一周后，保持穩(wěn)定，粒徑較小，重復(fù)性也較好，電位絕對值較大，能避免體系放置一段時(shí)間后發(fā)生絮凝現(xiàn)象。納米顆粒的主要優(yōu)勢是它們的粒徑較小，具有更大的比表面；而且伊曲康唑納米混懸膜劑制備簡單，質(zhì)量穩(wěn)定。所以先將伊曲康唑制成納米混懸，最后制成膜劑，可以更好地提高其穩(wěn)定性及可塑性。

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[責(zé)任編輯李武營]

Itraconazole Nanosuspension Films Preparation

1. Institute of Materia Medica, Henan University, Henan Kaifeng 475004, China; 2. Engineering Research Center of Nanomaterials, Henan University, Henan Kaifeng 475004, China

Abstract:〔Objective〕To screen the optimal formulation of itraconazole nanosuspension films by single-factor method and prepare it. 〔Methods〕The amount of each component was optimized through single-factor experiment, apparance and feel of the blank films were used for result evaluation; the sort, amount and best ratio of itraconazole nanosuspension stabilizer were determined by average particle size, dispersion index and zate potential value. The films could obtain by nanosuspension and base material of blank films fully mixed. 〔Results〕In the optimized formulation of blank films, PVP accounted for 5.0%, the dosage of the sodium dodecyl sulfate for 1.5%, glycerin accounted for 7.5%, CMC-Na accounted for 5.0%. The ratio of Poloxamer to carbomer to sodium cholate was 10∶9∶1 in this itraconazole nanosuspension. Solute was unifor mLy dispersed in itraconazole nanosuspension films, the prepared films had suitable film formation time, good flowability and nice viscosified property, clear and even in color and size. And films size was 230.98 nm, PDI 0.224 and zeta potential was 29.85. 〔Conclusion〕The formulation of itraconazole nanosuspension films was optimized through single-factor experiment and successfully perpared it. It was laid the foundations for itraconazole nanosuspension films further development.

Key words:itraconazole; nanosuspension; films; single-factor method

中圖分類號：R943

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

作者簡介：王海彥(1993-)，女，河南南陽人，碩士研究生，從事藥物新劑型及質(zhì)量分析的研究工作。 通信作者：蒲曉輝(1980-)，男，河南商丘人，博士，副教授，從事藥劑學(xué)的教學(xué)及科研工作。

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(U1304826)；河南省教育廳科學(xué)技術(shù)研究重點(diǎn)項(xiàng)目(13A350092，14A350003，14B350012)；河南省科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(152102310077)

收稿日期：2015-11-12

文章編號：1672-7606(2016)01-0018-04