黃宏坤 廖克準(zhǔn)

【摘要】新生兒黃疸是新生兒常見疾病之一，膽紅素超過一定濃度可穿過血腦屏障，形成核黃疸，重癥患兒預(yù)后不良，為及時(shí)進(jìn)行有效的救治，減少并發(fā)癥和后遺癥，特從傳統(tǒng)的光照療法、藥物治療、換血療法、撫觸以及新觀念療法如基因、SnMP等對(duì)新生兒黃疸治療現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】新生兒黃疸；傳統(tǒng)療法；新觀念療法；治療現(xiàn)狀

【中圖分類號(hào)】R4 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1671-8801（2016）02-0024-02

新生兒黃疸是新生兒的常見病、多發(fā)病， 除少數(shù)病因明確，大多數(shù)病理性黃疸為綜合性因素所致，部分高未結(jié)合膽紅素血癥患兒如未及時(shí)治療，可發(fā)生膽紅素腦?。ê它S疸），一旦形成核黃疸，一般多留有不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，重者甚至死亡。膽紅素神經(jīng)毒性具有高度的選擇性，蒼白球是最常受累的神經(jīng)核團(tuán)之一[1]， 目前常規(guī)治療方案主要有藍(lán)光照射、藥物治療以及換血療法等。藍(lán)光治療效果確切，是首選的治療方法。藥物主要是輔助治療、療效有限。換血療法效果最好，因須要一定條件，有一定的風(fēng)險(xiǎn)，僅應(yīng)用于重癥患兒。近年來隨著新生兒黃疸研究的不斷深入，對(duì)其治療方法也有了新的發(fā)現(xiàn)及改進(jìn)，現(xiàn)綜述如下。

1 光照療法

作對(duì)患有害的僅為未結(jié)合膽紅素，未結(jié)合膽紅素ⅨaZ型經(jīng)過光氧化及異構(gòu)化作用產(chǎn)生無毒的水溶性異構(gòu)體ⅨaE 型，經(jīng)膽汁和尿液排出，使血清膽紅素尤其是未結(jié)合膽紅素濃度降低。，新生兒黃疸光療儀按照光源性質(zhì)的不同可分為：熒光燈光療儀、鹵素?zé)艄獐焹x和新型LED光療儀。LED作為一種冷光源因價(jià)格低、光譜范圍窄、光電轉(zhuǎn)換效率高、壽命長(zhǎng)體積小等優(yōu)勢(shì)，臨床使用前景廣泛[2]。多數(shù)研究認(rèn)為光源以藍(lán)光最佳 （ 主峰波長(zhǎng)為 425 ～475 nm） 。但石世明等[3]研究指出在選用藍(lán)光床、藍(lán)光箱和白光（ 波長(zhǎng) 550 ～ 600 nm）輻射臺(tái)治療新生兒黃疸，分析比較三者的療效認(rèn)為重度黃疸或需要特殊治療的患兒給予輻射臺(tái)白光光療，退黃效果較好，同時(shí)便于治療及操作。

光療方法有采用連續(xù)照射和間歇照射兩種方法，前者為 24 h 連續(xù)照射，后者是照射8～ 12 h，間歇 14～ 12 h，。日前對(duì)于新生兒高膽紅素血癥須要光療時(shí)間意見不一， 多數(shù)研究認(rèn)為光療總時(shí)間和光療效果呈正相關(guān)，也有學(xué)者研究認(rèn)為，光療開始時(shí)，光療反應(yīng)隨光強(qiáng)度的增加而增強(qiáng)，達(dá)到“飽和”狀態(tài)后，即使光強(qiáng)度繼續(xù)增加，光反應(yīng)也不會(huì)增加，當(dāng)膽紅素濃度下降至100 mmol/L時(shí)，繼續(xù)光療，膽紅素不再降低。 間歇光療治療新生兒高膽紅素血癥療效不低于持續(xù)光療組，且更安全 [4]張亦男[ 5]等研究結(jié)論普遍認(rèn)為間歇光療組與持續(xù)光療組的療效比較差異無顯著性（P>0.05）。故間歇光療與持續(xù)光療兩種方法療效相同，但間歇光療不良反應(yīng)少，方便喂養(yǎng)，易于護(hù)理，值得臨床推薦。然而相關(guān)研究資料樣本不多，黃疸程度重的患兒，目前缺乏多中心及大樣本的研究資料，故臨床上對(duì)輕中度黃疸者建議間歇性光療，黃疸程度重、進(jìn)展迅速者仍建議連續(xù)光療直至血清膽紅素降至安全水平，

接受光療的少數(shù)患兒有輕微不良反應(yīng)，如發(fā)熱、腹瀉、皮疹、核黃素缺乏、青銅癥及低血鈣等。光照時(shí)間過長(zhǎng)可能對(duì)染色體有一定的損傷作用。秦俊，周四芳等[6]研究發(fā)現(xiàn)光療除可降低新生兒血清未結(jié)合膽紅素水平外，還可使血 IL-2、IL11-10 水平增加，可能為影響患兒的免疫功能。有研究發(fā)現(xiàn)綠光切斷 DNA 鏈致?lián)p傷細(xì)胞的作用比藍(lán)光小。 Benders 等[7]曾報(bào)道 27例胎齡 <32 周早產(chǎn)兒在經(jīng)過至少 12 h 光療后有 14例發(fā)生動(dòng)脈導(dǎo)管重新開放，提示對(duì)早產(chǎn)兒光療應(yīng)給予特別重視。光療的遠(yuǎn)期副作用目前缺乏相關(guān)研究，仍須繼續(xù)關(guān)注及探討。

2 藥物治療

藥物治療主要是通過減少紅細(xì)胞破壞，抑制膽紅素生成、增強(qiáng)肝細(xì)胞清除膽紅素能力、減少腸肝循環(huán)、促進(jìn)未結(jié)合膽紅素轉(zhuǎn)為結(jié)合型膽紅素、減少血清游離未結(jié)合膽紅素濃度等環(huán)節(jié)達(dá)到降低血清膽紅素水平的目的。因涉及到藥物種類、治療方法、治療效果、藥物的不良反應(yīng)及藥物來源困難等尚未廣泛應(yīng)用。臨床上常用的藥物包苯巴比妥、堿性液、微生態(tài)制劑、中成藥、人血白蛋白、靜脈丙種球蛋白等，被關(guān)注的藥物還有膽紅素氧化酶、氯貝丁酯、金屬卟啉、膽鹽等。

2.1傳統(tǒng)藥物治療

2.1.1 肝酶誘導(dǎo)劑

常用苯巴比妥和尼可剎米，肝酶誘導(dǎo)劑可誘導(dǎo)肝臟細(xì)胞中葡萄糖醛酰轉(zhuǎn)移酶的活性，促進(jìn)膽紅素的結(jié)合，并增加肝臟清除膽紅素的能力。起效時(shí)間往往需 3～4 d，對(duì)于早期肝酶活力不足的新生兒，尤其是早產(chǎn)兒仍是有效的方法[8]對(duì)于難治性或遷延性新生兒黃疸采用藍(lán)光照射聯(lián)合苯巴比妥鈉的治療方法，可加快血清總膽紅素的代謝，有利于黃疸的消退[9]。但Murki等[10]認(rèn)為，G-6-PD 缺陷癥的新生兒出生后前 3 天預(yù)防性口服苯巴比妥 5 mg/（ kg·d） ，并不能降低光療及換血的幾率。另外，有動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，苯巴比妥可削弱未結(jié)合膽紅素在大鼠腦內(nèi)的氧化代謝，進(jìn)而增加膽紅素的神經(jīng)毒性。因此，在應(yīng)用苯巴比妥治療的同時(shí)，還需關(guān)注及潛在的不良反應(yīng)。

2.1.2白蛋白或血漿，

血清中未游離未結(jié)合膽紅素濃度與核黃疸發(fā)生有密切關(guān)系，輸注白蛋白或血漿可提高血清中白蛋白的濃度， 增強(qiáng)血清中游離未結(jié)合膽紅素附著于白蛋白，減少未結(jié)合膽紅素與腦細(xì)胞結(jié)合的機(jī)會(huì)，降低核黃疸的發(fā)生率。高膽紅素血癥的新生兒如存在低白蛋白血癥則更易引起腦損傷，因此，有低白蛋白血癥和重度黃疸的新生兒，白蛋白輸注對(duì)預(yù)防核黃疸仍有一定的作用。近年來國(guó)外對(duì)新生兒黃疸光療輸注白蛋白提出質(zhì)疑，認(rèn)為靜脈給予白蛋白時(shí)，可能把血管外的膽紅素吸入血管內(nèi)，從而有可能降低光療的退黃作用?，F(xiàn)研究膽紅素與白蛋白的比值（B/A）已成為評(píng)估膽紅素毒性的危險(xiǎn)性高低指標(biāo)，B/A=1代表每克白蛋白約聯(lián)結(jié)8.5mg膽紅素。當(dāng)B/A<1，膽紅素與白蛋白聯(lián)結(jié)牢固；當(dāng)B/A>1，部分膽紅素與白蛋白聯(lián)結(jié)疏松；當(dāng)B/A>3，部分膽紅素游離成游離膽紅素[11]， B/A比值越高，說明其發(fā)生膽紅素腦損傷危險(xiǎn)性越高，越需要輸注白蛋白[12]。所以建議B/A>1或B/A值>5.0×10-3者應(yīng)采取積極的治療措施。一般來說，若無核黃疸高危因素，在光療過程中重復(fù)使用白蛋白對(duì)療效及總光療時(shí)間并無益處，反而增加住院費(fèi)用及使用血液制品的風(fēng)險(xiǎn)。

2.1.3免疫球蛋白（ IVIG）

主要是用于母嬰血型不合引起的新生兒同族免疫溶血性高膽紅素血癥，包括ABO和Rh血型不合新生兒溶血病。IVIG通過封閉網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)巨噬細(xì)胞上的Fc受體發(fā)揮作用而抑制溶血過程，降低紅細(xì)胞破壞，減少膽紅素的產(chǎn)生。IVIG只能減輕溶血，不能降低體內(nèi)已產(chǎn)生的膽紅素水平。IVIG 的不良反應(yīng)發(fā)生率 < 5%，也有由于輸注 IVIG 導(dǎo)致患者溶血反應(yīng)導(dǎo)致黃疸的報(bào)道[13]。建議在輸注血制品前應(yīng)查血清IgA以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.1.4 微生態(tài)制劑

益生菌可以增加新生兒腸道中雙歧桿菌、腸球菌、嗜酸乳桿菌和（ 或） 枯草桿菌等的含量，抑制腸道中 β-葡萄糖苷酶活性，減少腸道中膽紅素的腸肝循環(huán)；刺激腸蠕動(dòng)，促排便，增加膽紅素的排泄；并使結(jié)合膽紅素還原成尿膽原、糞膽原隨糞便排出，從而降低膽紅素水平。但一般為光療的輔助治療[14]，且缺乏大樣本、多中心、臨床對(duì)照研究，也未見相關(guān)臨床副作用報(bào)道。

2.1.5 雙八面體蒙脫石

為高效無毒的胃腸道粘膜保護(hù)劑和病原清除劑，能吸收、固定和清除腸道未結(jié)合膽紅素，減少小腸粘膜對(duì)未結(jié)合膽紅素的吸收，減少腸肝循環(huán)，從而降低血膽紅素濃度。目前國(guó)內(nèi)有較多相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，但缺乏大樣本、多中心的臨床對(duì)照研究。

2.2中成藥

茵梔黃具有清熱解毒、利濕退黃的作用，從而減少膽紅素重吸收[15]。該藥副作用較少，偶有稀便或大便次數(shù)稍多等情況出現(xiàn)，但一般情況尚好，無其他毒副作用出現(xiàn)。另外還有較強(qiáng)的抗菌、抑菌作用，在有感染因素時(shí)，可起到殺菌作用以減少細(xì)菌對(duì)紅細(xì)胞的破壞。而國(guó)外學(xué)者則認(rèn)為中藥含重金屬，如鉛、汞，且可能誘導(dǎo) G-6-PD 缺陷患兒溶血，不推薦廣泛應(yīng)用。

2.3 堿性液應(yīng)用

對(duì)無酸中毒的患兒不應(yīng)使用碳酸氫鈉，但對(duì)有酸中毒的危重新生兒應(yīng)注意糾正酸中毒。堿性液體改善患兒體內(nèi) pH值降低體內(nèi)酸度，堿化尿液，提高肝臟合成白蛋白能力，促進(jìn)未結(jié)合膽紅素與白蛋白的結(jié)合，從而加快膽紅素的排泄，減少核黃疸的發(fā)生[16]。

2.4 藥物治療新觀點(diǎn)

2.4.1 錫中卟啉，其代號(hào)為（SnMP）。血紅素加氧酶（HO）是血紅素代謝產(chǎn)生膽紅素的限速酶，抑制血紅素加氧酶（H0）活性可減少膽紅素的生成，而金屬卟啉是人工合成的亞鐵血紅素類似物具有減少未結(jié)合膽紅素的生成的作用。在早期的金屬卟啉體外研究中，只有錫、鋅、錳、鉻具有明顯的競(jìng)爭(zhēng)性抑制亞鐵血紅素的活性，但鋅、鉻因?qū)θ梭w組織的損害作用而沒有得到應(yīng)用； 此外，鋅、鉻、錳類卟啉雖能誘導(dǎo)亞鐵血紅素加氧酶，有研究認(rèn)為其同時(shí)也可抑制新生大鼠的膽綠素還原酶?？紤]到有效性及安全性的因素，臨床研究最終的焦點(diǎn)落在錫卟啉上[17]。錫中卟啉不進(jìn)入腦組織，安全劑量范圍很寬，在體內(nèi)不被降解，也不影響肝臟中未結(jié)合膽紅素與葡萄糖醛酸的結(jié)合及排泄，被SnMP阻斷未能降解的血紅素不會(huì)在組織內(nèi)蓄積，而是被肝臟以原形排入膽道系統(tǒng)經(jīng)腸道排泄，因此在新生兒肝臟對(duì)膽紅素處理功能尚未成熟時(shí)，使用該藥更具有合理性。

2.4.2 腺苷蛋氨酸 謝彥奇等[18]用熊去氧膽酸聯(lián)合腺苷蛋氨酸治療不同胎齡段早產(chǎn)兒腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積的療效觀察認(rèn)為對(duì)小于 33周胎齡早產(chǎn)兒無效，對(duì)大于33 周胎齡和足月兒有效。陳俊[19]對(duì)新生兒黃疸患兒在常規(guī)綜合治療基礎(chǔ)上加用還原型谷胱甘肽治療，安全有效。還原型谷胱甘肽可將未結(jié)合的膽紅素載入微粒體，使得其與葡萄醛酸相結(jié)合而排出機(jī)體外，促使膽紅素加速排出。

2.4.3 氯貝丁酯（ 安妥明） 與苯巴比妥一樣，氯貝丁酯是一種肝酶誘導(dǎo)劑，而且起效快，一般在用藥 6 h 內(nèi)就能起作用。因其能誘導(dǎo)葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性，從而增加肝內(nèi)膽紅素的結(jié)合與清除。在新生兒可作為退黃藥物應(yīng)用。過氧化物酶增殖激活受體（PPARs） 活化劑，可以通過誘導(dǎo) UGT1A1 的產(chǎn)生而增強(qiáng)肝臟聯(lián)結(jié)未結(jié)合膽紅素的作用。但該藥至今國(guó)外沒有在新生兒應(yīng)用不良反應(yīng)的報(bào)道，仍缺乏長(zhǎng)期隨訪的研究[20]，且在國(guó)內(nèi)尚沒有應(yīng)用于新生兒黃疸治療的相關(guān)報(bào)道。

5 換血療法

是快速降低膽紅素水平的方法， 使用換血療法治療比光療更安全，當(dāng)血清膽紅素≥342 μmol/L（20 mg/dl）或出現(xiàn)膽紅素腦病癥狀時(shí)應(yīng)盡快換血治療，外周動(dòng)靜脈同步換血是搶救新生兒重癥黃疸簡(jiǎn)單、安全、有效的方法，操作簡(jiǎn)單、不良反應(yīng)少，臨床推廣[21]，臨床醫(yī)生應(yīng)改變光療及藥物治療失敗后才考慮換血的傳統(tǒng)觀念，最大限度降低后核黃疸等后遺癥。傳統(tǒng)經(jīng)臍動(dòng)-靜脈同步換血法雖可減少靜脈壓的波動(dòng)，但因多插一根管，增加了穿破出血和感染機(jī)會(huì)。目前臨床廣泛使用的是外周動(dòng)-靜脈同步換血和外周靜脈-靜脈同步換血，外周動(dòng)靜脈全自動(dòng)同步換血減少換血過程的血液動(dòng)力學(xué)改變對(duì)新生兒的影響，而且外周血管穿刺方法簡(jiǎn)單易行、創(chuàng)傷小，避免了臍靜脈插管導(dǎo)致的穿孔 、血栓 、感染不良反應(yīng)，同時(shí)還可減少參加手術(shù)人員，縮短了住院時(shí)間等特點(diǎn)[22]，

總之，新生兒黃疸的治療是一個(gè)綜合性治療，應(yīng)當(dāng)結(jié)合醫(yī)院的實(shí)際情況選擇適當(dāng)?shù)闹委煼桨?，同時(shí)積極進(jìn)行病因治療，加強(qiáng)護(hù)理，保證熱量及水分的供給，及時(shí)糾正酸中毒、低血糖等核黃疸高危因素，避免應(yīng)用引起溶血或抑制肝酶活性的藥物。故在治療上應(yīng)選擇療效好、創(chuàng)傷少、具有臨床價(jià)值及社會(huì)效益的治療方案進(jìn)行有效治療。

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