張波

【摘要】多發(fā)性硬化（MS）是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)脫髓鞘為主要病理改變的自身免疫性疾病。和大多數(shù)自身免疫性疾病相似，女性比男性更易摧患本病。但是，現(xiàn)有臨床證據(jù)卻顯示，女性患者的病情進(jìn)展慢于男性患者，較晚致殘，臨床結(jié)局相對較好?？紤]到妊娠期女性體內(nèi)雌激素和孕酮水平的顯著升高，研究者推測這兩種激素在MS的發(fā)生和進(jìn)展過程中發(fā)揮了一定的調(diào)節(jié)作用。由此，圍繞雌激素和孕酮對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制和臨床治療價值展開了一系列研究，本文試對此作一綜述。

【關(guān)健詞】多發(fā)性硬化；雌激素；孕酮

【中圖分類號】R-1 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B 【文章編號】1671-8801（2016）02-0157-02

性腺和腎上腺是性激素的主要合成器官，但早在半個世紀(jì)前就有研究者發(fā)現(xiàn)，哺乳動物腦部多個區(qū)域的不同類型的細(xì)胞也具有從頭合成雌激素和孕酮的功能，并且終生廣泛分布各類雌激素受體（ER）和孕酮受體（PR），提示這兩種激素可能參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能調(diào)節(jié)。比如，研究表明，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中，雌激素和孕酮參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元的分化、突觸形成和神經(jīng)環(huán)路構(gòu)建。而越來越多的證據(jù)顯示，這兩種激素具有重要的神經(jīng)保護(hù)作用。

通過調(diào)節(jié)細(xì)胞器和亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)如線粒體、溶酶體和炎性體的微結(jié)構(gòu)與功能，雌激素和孕酮能夠直接調(diào)節(jié)神經(jīng)元的生理功能，保護(hù)神經(jīng)元免受氧化應(yīng)激和神經(jīng)毒性介質(zhì)的損傷。另一方面，它們能通過影響神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和腦內(nèi)及外周免疫細(xì)胞的功能而發(fā)揮間接作用。值得注意的是，證據(jù)顯示雌激素和孕酮參與調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫，具有減弱神經(jīng)炎癥反應(yīng)的功能。雌激素和孕酮與MS的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，是本文論述的重點。

一，雌激素和孕酮對多發(fā)性硬化的神經(jīng)保護(hù)作用

MS的詳細(xì)發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，但主流觀點認(rèn)為其核心環(huán)節(jié)是分子模擬機(jī)制誘導(dǎo)下機(jī)體以中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘為自身抗原發(fā)起的免疫攻擊。炎癥反應(yīng)導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷與死亡，引起脫髓鞘病變，并最終造成軸索損傷。雌激素和孕酮能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫、減輕髓鞘損傷并促進(jìn)修復(fù)，因此在MS的發(fā)生發(fā)展過程中具有神經(jīng)保護(hù)作用。對此，許多細(xì)胞學(xué)試驗和動物模型試驗都給出了證據(jù)支持，尤其是借助MS的經(jīng)典動物模型一一實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）模型，研究者發(fā)現(xiàn)，給予雌激素和/或孕酮，能推遲動物發(fā)病時間，降低癥狀評分，提示了這兩種激素的潛在治療價值。

一系列EAE動物模型研究結(jié)果證實，雌激素能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫過程而減輕MS的病理生理變化。雌激素處理能降低Thl淋巴細(xì)胞的促炎性細(xì)胞因子生成量，抑制其表達(dá)Thl特異性基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-9，而MMP-9具有促進(jìn)外周炎癥細(xì)胞穿越血腦屏障向中樞神經(jīng)系統(tǒng)遷移的重要作用，伴隨著上述變化的是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)T細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤量的減少，提示雌激素能夠抑制外周炎癥細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。但對T細(xì)胞缺陷EAE小鼠的相關(guān)研究表明，外周血來源的T細(xì)胞未必是雌激素調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫的直接作用對象，其他雌激素敏感的非淋巴細(xì)胞也可能參與了這一過程。比如，雌激素能直接作用于巨噬細(xì)胞而調(diào)節(jié)其釋放炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，并且這一作用具有雙向性，雌激素的短期應(yīng)用能減少巨噬細(xì)胞的炎癥介質(zhì)釋放，而長期使用卻產(chǎn)生截然相反的效應(yīng)。雌激素也能調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放細(xì)胞因子、趨化因子和前列腺素等神經(jīng)免疫反應(yīng)，并且通過星形膠質(zhì)細(xì)胞間接地影響T細(xì)胞的功能。還有研究發(fā)現(xiàn)雌三醇能促進(jìn)耐受性樹突狀細(xì)胞的生成，從而抑制EAE小鼠的自身免疫反應(yīng)。

二，雌激素和孕酮對多發(fā)性硬化的髓鞘保護(hù)作用

中樞神經(jīng)纖維的脫髓鞘變化是MS的主要病理特征。髓鞘損傷導(dǎo)致神經(jīng)信號跳躍式傳導(dǎo)功能的破壞，還使裸露的軸索更易受到環(huán)境應(yīng)激因素的傷害，進(jìn)一步導(dǎo)致軸索和神經(jīng)元的損傷。而髓鞘再生則能保全軸索一髓鞘單元的完整性，修復(fù)由于脫髓鞘而受損的軸索傳導(dǎo)功能。約80%的MS早期呈現(xiàn)復(fù)發(fā)一緩解的臨床特點，正是脫髓鞘病灶不斷被修復(fù)、髓鞘再生的結(jié)果，但隨著病程的延長，髓鞘再生速度逐漸減慢，病灶難以完全修復(fù)，從而導(dǎo)致臨床癥狀進(jìn)行性加重。髓鞘再生速度存在較大個體差異，并且似乎和性別及發(fā)病年齡無明顯相關(guān)。髓鞘再生的步驟主要包括少突膠質(zhì)祖細(xì)胞（OPCs）的增殖、向脫髓鞘軸索遷移、分化和最終與軸索相互作用。在脫髓鞘早期就被激活并啟動相應(yīng)的修復(fù)反應(yīng)，但又在活躍的脫髓鞘過程中不斷被消耗，因此病灶對OPCs的需求源源不斷，難以滿足。若干研究發(fā)現(xiàn)，無論在成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞還是其祖細(xì)胞上，均有雌激素受體和孕酮受體的表達(dá)，提示這兩種激素能夠直接與之相作用。進(jìn)一步，研究者發(fā)現(xiàn)，雌激素能預(yù)防少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡，減輕髓鞘損傷，而孕酮則能促進(jìn)已損傷髓鞘的修復(fù)。

三，雌激素和孕酮治療多發(fā)性硬化的臨床研究

盡管細(xì)胞學(xué)和動物模型研究提供了豐富的證據(jù)，有關(guān)雌激素和孕酮在MS中的治療價值的臨床研究卻較相對稀缺。研究者發(fā)現(xiàn)，患病后至少妊娠1次的女性，從發(fā)病到殘疾的平均時間為18.6年，而患病后未妊娠的女性，病情進(jìn)展為殘疾的平均時間僅為12.5年，提示妊娠能夠推遲MS疾病進(jìn)展。對女性生理周期和MS癥狀變化的關(guān)系的若干調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，約40%-50%的女性患者在絕經(jīng)前后出現(xiàn)MS癥狀的惡化，而75%接受激素替代治療的女性報告了癥狀的改善。

至于口服避孕藥能否在一定程度上改善MS癥狀，目前尚缺乏有力證據(jù)。一項調(diào)查發(fā)現(xiàn)7名常規(guī)服用避孕藥的MS患者在停用避孕藥期間出現(xiàn)膚體無力、麻木等癥狀的加重。但該調(diào)查樣本偏小，說服力不足。而其他相關(guān)調(diào)查結(jié)果似乎并不支持這一結(jié)果。此外，在一項大樣本前瞻性調(diào)查中，研究者發(fā)現(xiàn)口服避孕藥對于MS的患病風(fēng)險無明顯影響。

總結(jié)

雌激素和孕酮在調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫和保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘完整性中發(fā)揮的作用已得到大量細(xì)胞學(xué)實驗和動物模型試驗結(jié)果的支持，提示這兩種激素用于治療多發(fā)性硬化的潛在價值。目前相關(guān)臨床試驗雖然數(shù)量較少，但是為女性MS患者治療方法的進(jìn)一步改善進(jìn)行了有益的探索。

參考文獻(xiàn)：

[1]楊帆.疏肝健脾固髓方治療多發(fā)性硬化的臨床及機(jī)制的初步研究[D].中國中醫(yī)科學(xué)院2013