高 潔，耿曉雯，呂中華，程慶強(qiáng)，任藝虹

(解放軍總醫(yī)院心內(nèi)科，北京100853)

阿司匹林(aspirin)聯(lián)合一種P2Y12受體拮抗劑雙聯(lián)抗血小板療法是預(yù)防急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者再缺血事件及支架內(nèi)血栓發(fā)生的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[1-3]。氯吡格雷(clopidogrel)是一種前體藥物，需經(jīng)肝酶細(xì)胞色素P 450系統(tǒng)代謝為活性代謝產(chǎn)物，是一種選擇性不可逆的 P2Y12受體抑制劑，抑制由二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集;替格瑞洛(ticagrelor)是一種可逆的選擇性強(qiáng)效P2Y12受體抑制劑，本身即為活性藥物，可直接作用于P2Y12受體，從而抑制由ADP介導(dǎo)的血小板聚集，而且其起效時(shí)間以及停藥后血小板恢復(fù)時(shí)間均較氯吡格雷短[1，2，4]。然而接受了阿司匹林及替格瑞洛或氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板藥物后，仍有部分患者血小板活性高，或再次出現(xiàn)心血管缺血事件，稱(chēng)為抗血小板藥物抵抗[5，6]。本研究比較替格瑞洛組與氯吡格雷組主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發(fā)生情況，并分析MACE再發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集解放軍總醫(yī)院心內(nèi)科2014年3月至2015年5月657例服用雙聯(lián)抗血小板藥物并進(jìn)行血栓彈力圖(thromboelastography，TEG)監(jiān)測(cè)的ACS患者臨床資料。根據(jù)P2Y12受體拮抗劑類(lèi)型將其分為替格瑞洛組(n=273)和氯吡格雷組(n=384)。

1.2 方法

回顧性收集兩組患者住院期間的臨床資料，并進(jìn)行組間比較?；颊叱鲈汉筮M(jìn)行電話(huà)隨訪(fǎng)，記錄患者服用雙聯(lián)抗血小板藥物期間再發(fā)MACE情況。若患者在12個(gè)月內(nèi)因各種原因停用替格瑞洛或氯吡格雷，則隨訪(fǎng)終止。共有23例患者失訪(fǎng)，失訪(fǎng)率為3.5%。

1.3 相關(guān)概念

本研究相關(guān)概念如下。(1)MACE：再次血管血運(yùn)重建(包括靶血管及非靶血管再狹窄、血栓形成)、再次心肌梗死、全因性死亡等。(2)TEG指標(biāo)：最大振幅(maximal amplitude，MA)，代表血小板聚集功能;血小板抑制率(%)：花生四烯酸(arachidonic acid，AA)通路、ADP 通路[7，8];(3)替格瑞洛或氯吡格雷藥物抵抗：TEG測(cè)定的ADP誘導(dǎo)的血小板抑制率 ＜30%[7，9];(4)出血事件參照出血學(xué)術(shù)研究會(huì)(Bleeding Academic Research Consortium，BARC)定義標(biāo)準(zhǔn)[10]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用方差分析(正態(tài)分布)或秩和檢驗(yàn)(偏態(tài)分布);計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn);用Kaplan-Meier法描述 MACE第1次發(fā)生的累計(jì)發(fā)生率;采用Cox/logistic回歸分析篩選MACE的危險(xiǎn)因素。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較

氯吡格雷組患者吸煙者比例高于替格瑞洛組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05;表1)。

2.2 兩組患者血小板活性比較

替格瑞洛組較氯吡格雷組ADP通路的血小板抑制率高，藥物抵抗發(fā)生率低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05;表2)。

2.3 兩組患者發(fā)生MACE情況比較

Kaplan-Meier法計(jì)算替格瑞洛與氯吡格雷組患者12個(gè)月 MACE事件發(fā)生率分別為11.74%和9.82%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.574;表 3，圖 1)。

Cox回歸分析得出發(fā)生MACE的危險(xiǎn)因素有心率(B=0.040，RR=1.041，95%CI：1.018 ～ 1.064，P=0.000) 和 eGFR(B=-0.010，RR=0.990，95%CI：0.981 ～1.000，P=0.048)，并未發(fā)現(xiàn)藥物抵抗會(huì)影響MACE的發(fā)生。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

出血事件根據(jù)BARC標(biāo)準(zhǔn)，服用替格瑞洛期間僅1人出現(xiàn)消化道大出血并輸血治療(3a型)，但最終證實(shí)為胃竇部腫瘤所致，其他出血事件均為非活動(dòng)性出血(1型)。輕微非活動(dòng)性出血事件有皮膚淤斑、淤點(diǎn)55例(20.1%)、口腔出血(包括牙齦出血)18 例(6.6%)、痰中帶血1 例(0.4%)、鼻出血10 例(3.7%)、眼底出血 1 例(0.4%)、耳道出血 2 例(0.7%)以及穿刺處長(zhǎng)時(shí)間出血4例(1.5%)。其中有3例因皮膚多處淤斑、1例因痰中帶血、1例因眼底出血停用替格瑞洛，換為氯吡格雷。采用logistic回歸分析非活動(dòng)性出血事件的危險(xiǎn)因素：eGFR(B=-0.022，OR=0.978，95%CI：0.958 ～0.998，P=0.031)。服用替格瑞洛期間共有 18 例(6.5%)出現(xiàn)呼吸困難，其中7例(41.2%)因無(wú)法耐受停用替格瑞洛，其余患者呼吸困難均可耐受并逐漸緩解。

表1 兩組患者一般臨床資料比較Table 1 Comparison of the baseline information between the two groups

表2 兩組患者血小板活性指標(biāo)比較Table 2 Comparison of the platelet activity indices between the two groups

表3 Kaplan-Meier法計(jì)算12個(gè)月MACE發(fā)生率Table 3 Incidence of 12-month MACE estimated by Kaplan-Meier[n(%)]

服用氯吡格雷患者，隨訪(fǎng)期間出現(xiàn)便血1例、上消化道出血1例、月經(jīng)量過(guò)多1例(3a型)，均暫停氯吡格雷并輸血治療，非活動(dòng)性出血事件包括鼻出血1例、淤斑1例，服藥期間未出現(xiàn)呼吸困難癥狀。

3 討論

血小板活化是心血管缺血事件發(fā)生的病理學(xué)關(guān)鍵因素[11]。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板療法是指南推薦的ACS和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[1-3]。替格瑞洛是一種可逆的選擇性P2Y12受體拮抗劑，其抗血小板作用較氯吡格雷起效快、作用強(qiáng)，可進(jìn)一步降低MACE的再發(fā)生及總病死率，并已被指南推薦( Ⅰb)[1，2，4]。兩組患者在隨訪(fǎng)期間均有 MACE事件發(fā)生，然而采用 Kaplan-Meier法計(jì)算替格瑞洛組與氯吡格雷組之間MACE事件發(fā)生率，差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與文獻(xiàn)報(bào)道并不一致，可能與本研究單中心、樣本量小、隨訪(fǎng)時(shí)間短有關(guān)。

圖1 Kaplan-Meier法計(jì)算兩組患者的MACE發(fā)生率Figure 1 Incidence of 12-month MACE estimated by Kaplan-Meier

替格瑞洛組患者ADP抑制率明顯高于氯吡格雷組，但替格瑞洛組仍有2.9%的患者ADP通路抑制率＜30%，存在明顯的替格瑞洛低反應(yīng)性，而氯吡格雷組有13.0%的患者存在藥物抵抗，明顯高于替格瑞洛組。但目前為止對(duì)于低反應(yīng)性并無(wú)明確定義，一般將其分為臨床抵抗和實(shí)驗(yàn)室抵抗[5]。研究表明多種因素會(huì)影響血小板活性導(dǎo)致抗血小板藥物低反應(yīng)性。氯吡格雷是一種前體藥物，需經(jīng)肝酶代謝為活性代謝產(chǎn)物，研究表明氯吡格雷的代謝和藥物療效受ABCB1、CYP2C19基因多態(tài)性的影響，攜帶低代謝基因的患者 MACE 發(fā)生率高[12，13]。由于替格瑞洛為非前體藥物，無(wú)需經(jīng)過(guò)肝臟代謝活化，在PLATO亞組研究中表明替格瑞洛療效優(yōu)于氯吡格雷，與 ABCB1、CYP2C19 基因多態(tài)性無(wú)關(guān)[14]，其他研究也表明替格瑞洛藥效不受ABCB1、CYP2C19基因型影響[15，16]。替格瑞洛和氯吡格雷均是 P2Y12受體抑制劑，其抗血小板作用是否受P2Y12基因多態(tài)性影響，目前并無(wú)統(tǒng)一結(jié)論[15，17]。本研究中未涉及基因多態(tài)性方面研究，有待設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)為臨床提供依據(jù)。

對(duì)于抗血小板藥物低反應(yīng)性主要通過(guò)監(jiān)測(cè)血小板功能來(lái)實(shí)現(xiàn)。目前TEG已被廣泛應(yīng)用于冠心病抗血小板治療后評(píng)估血小板活性及藥物療效[18]。越來(lái)越多的證據(jù)表明剩余血小板活性高，再缺血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高。CREST注冊(cè)研究表明，抗血小板藥物低反應(yīng)性與再缺血事件及支架內(nèi)血栓發(fā)生有密切聯(lián)系，而TEG可以作為一種監(jiān)測(cè)血小板功能的手段來(lái)指導(dǎo)個(gè)體化抗血小板治療[9]。同時(shí)也有其他研究證明，通過(guò)TEG測(cè)定的ADP誘導(dǎo)的血小板抑制率與支架內(nèi)再狹窄(in stent restenosis，ISR)程度呈負(fù)相關(guān)，可以作為ISR的預(yù)測(cè)因素[8]。然而在回歸分析中并未發(fā)現(xiàn)ADP誘導(dǎo)的血小板抑制率與MACE發(fā)生之間有關(guān)系。

多項(xiàng)研究表明，心率快與MACE的發(fā)生和預(yù)后密切相關(guān)，減慢心率有利于心血管病的治療[19]。一些研究也表明，在其他心血管危險(xiǎn)因素得到控制的情況下，靜息心率高是冠心病、心肌梗死和卒中發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20]。心率快可增加心肌耗氧量，損傷血管內(nèi)皮，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化或斑塊破裂[21]。因此，應(yīng)盡量控制靜息心率，避免不良事件的發(fā)生。本研究得出心率越快的ACS患者，MACE的發(fā)生率越高。

另外，本研究中替格瑞洛組并未記錄到由抗血小板藥物引起的致命性的大出血事件，輕微出血事件以皮膚淤斑、牙齦出血或鼻出血多見(jiàn)，且eGFR越低，非活動(dòng)性輕微出血事件越易發(fā)生。部分患者在服用替格瑞洛開(kāi)始階段出現(xiàn)呼吸困難不良反應(yīng)，可能的機(jī)制是由于替格瑞洛通過(guò)對(duì)腺苷脫氨酶的抑制導(dǎo)致血液中腺苷濃度升高，除了增加額外的抗血小板作用外，也導(dǎo)致了呼吸困難的發(fā)生，但研究表明，這種呼吸困難并沒(méi)有導(dǎo)致肺功能損害[22]。多數(shù)患者呼吸困難程度較輕，無(wú)需換藥即可緩解，但仍有少數(shù)患者不能耐受從而導(dǎo)致了替格瑞洛停藥率的增加，氯吡格雷組患者并沒(méi)有觀(guān)察到此種現(xiàn)象。氯吡格雷組有3例需輸血治療的活動(dòng)性出血患者，但非活動(dòng)性出血事件明顯較替格瑞洛組少?？傊?，替格瑞洛較氯吡格雷并沒(méi)有增加致命性出血風(fēng)險(xiǎn)，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[4]，但出血事件與eGFR的相關(guān)性需進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，在心血管主要危險(xiǎn)因素控制下觀(guān)察替格瑞洛組和氯吡格雷組患者M(jìn)ACE事件發(fā)生情況，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)二者之間有差異。同時(shí)采用TEG監(jiān)測(cè)血小板活性，替格瑞洛組較氯吡格雷組血小板活性低，藥物抵抗發(fā)生率低，但并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其與MACE事件之間有相關(guān)性。而替格瑞洛組較氯吡格雷組輕微出血事件多，但并沒(méi)有增加致命性出血風(fēng)險(xiǎn)。分析原因可能如下：本研究為單中心研究，樣本量小;除出血事件及呼吸困難等藥物不良反應(yīng)停藥外，部分患者由于其他原因停用替格瑞洛，并未服用到指南推薦的12個(gè)月，導(dǎo)致用藥期間隨訪(fǎng)時(shí)間并不一致，從而導(dǎo)致收集到的再發(fā)MACE情況存在較大偏倚。因此替格瑞洛與氯吡格雷藥物療效的差異性以及藥物抵抗與MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系需要多中心、大樣本隊(duì)列研究進(jìn)一步證實(shí)。

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