梁致如，高凌根，范 利

(解放軍總醫(yī)院南樓臨床部：1綜合外科，2心內(nèi)科，北京100853)

Liddle綜合征是一種常染色體顯性遺傳的單基因高血壓病，其最初由Grant Liddle等人在1963年詳細(xì)描述：早發(fā)的高血壓，降低的血鉀水平，過(guò)度尿鉀排泄，代謝性堿中毒，其臨床癥狀像原發(fā)性醛固酮增多癥，但是其血漿腎素活性和醛固酮水平很低，且鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑螺內(nèi)酯對(duì)其無(wú)效，故又稱之為假性醛固酮增多癥[1，2]。本病呈常染色體顯性遺傳，病變部位在集合管，對(duì)鈉重吸收增加，排鉀泌氫增多，屬全身性遺傳性鈉轉(zhuǎn)運(yùn)異常性疾病。

本文將從流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、診斷與鑒別診斷、發(fā)病機(jī)制及治療等方面對(duì)Liddle綜合征進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)

1.1 發(fā)病率

單基因遺傳性高血壓病是單個(gè)基因突變致病，符合孟德?tīng)栠z傳定律，約占高血壓患者的1%[3]。但Liddle綜合征在人群中的發(fā)病率尚缺乏確切的資料。Tapolyai等[4]進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，在因高血壓就診的美國(guó)退伍軍人人群中，Liddle綜合征的發(fā)病率高達(dá)6%。然而，該病往往被認(rèn)為是一種十分罕見(jiàn)的、在高血壓危害中所占比例較小的單基因遺傳性高血壓病[5]，其發(fā)病率被低估的可能因素如下：(1)臨床醫(yī)師認(rèn)為L(zhǎng)iddle綜合征罕見(jiàn)，并且其危害并未得到足夠重視;(2)原發(fā)性醛固酮增多癥的發(fā)病率為5%～15%，而其中一部分就是被誤診為原發(fā)性醛固酮增多癥的Liddle綜合征患者;(3)有的Liddle綜合征患者為缺乏遺傳性家族史的散發(fā)病例;(4)Liddle綜合征的確診需行基因檢測(cè)鑒定致病的突變位點(diǎn)，或通過(guò)對(duì)淋巴細(xì)胞的鈉通道進(jìn)行功能研究或通過(guò)活體鼻黏膜的電位差進(jìn)行測(cè)量[6]，而以上檢查費(fèi)時(shí)且未在臨床工作中普及，故明確該綜合征的診斷尚有一定難度。

1.2 分布范圍

Liddle綜合征可在世界范圍發(fā)病，無(wú)種族特異性及性別差異。Liddle等首次報(bào)道的家系成員為白色人種。目前，Liddle綜合征的家系或病例在中國(guó)、日本、西班牙、意大利、英國(guó)、葡萄牙、波蘭、芬蘭、瑞典、美國(guó)及海地等國(guó)家均有報(bào)道。已報(bào)道的患者發(fā)病年齡多＜30歲，其中發(fā)病年齡最小的患者為10 周齡嬰兒[7]。

2 Liddle綜合征臨床及生化特征

Liddle綜合征的臨床特征是早發(fā)的高血壓[8]，低血鉀[9]，低腎素[10]，低醛固酮血癥，對(duì)上皮鈉通道抑制劑(阿米洛利)敏感，而對(duì)醛固酮抑制劑(螺內(nèi)酯)不敏感。但亦有極個(gè)別患者老年發(fā)病或雖有基因突變卻不發(fā)病[11-13]。由早發(fā)的高血壓導(dǎo)致的心、腦血管疾病為其常見(jiàn)的并發(fā)癥[14，15]，然而腎功能不全在Liddle綜合征患者并不常見(jiàn)。部分患者臨床特征不典型，有的患者血鉀水平正常而血醛固酮水平降低[16]。

3 Liddle綜合征的診斷與鑒別診斷

3.1 診斷

根據(jù)臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查，結(jié)合家族病史，并在排除其他失鉀性腎病的基礎(chǔ)上可以考慮診斷。Liddle綜合征的診斷依據(jù)[17]：(1)早發(fā)嚴(yán)重高血壓，未治療患者易發(fā)生心血管并發(fā)癥;(2)低鉀血癥，代謝性堿中毒(血鉀也可正常，無(wú)明顯降低);(3)低血漿腎素活性，低血漿醛固酮;(4)有早發(fā)重度高血壓家族史或高血壓靶器官損害家族史;(5)24 h尿醛固酮極低或測(cè)不到;(6)螺內(nèi)酯治療無(wú)效。綜合上述幾條，考慮Liddle綜合征，但是明確診斷依賴于基因篩查結(jié)果。篩查基因：上皮細(xì)胞鈉離子通道β亞單位基因(SCNN1B)和上皮細(xì)胞鈉離子通道γ亞單位基因(SCNN1G)。

3.2 鑒別診斷

Liddle綜合征需與一組孟德?tīng)栃蛦位蚋哐獕翰¤b別，目前比較明確的單基因遺傳性高血壓病還有：糖皮質(zhì)激素可治療性醛固酮增多癥(glucocorticoidremediable aldosteronism，GRA)、表征性鹽皮質(zhì)激素增多癥(syndromeofapparentmineralocorticoid excess，AME)、鹽皮質(zhì)激素受體活性突變、Gordon綜合征(也稱假性低醛固酮血癥Ⅱ型)、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(congenital adrenal hyperplasia，CAH)、高血壓伴短指畸形(也稱Bilginturan綜合征)。大部分單基因遺傳性高血壓影響遠(yuǎn)端腎單位水-電解質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和鹽皮質(zhì)激素的合成功能，誘發(fā)高血壓的病理機(jī)制較為相似，主要是增加遠(yuǎn)端腎單位鈉、氯重吸收，容量擴(kuò)張，導(dǎo)致血壓升高[3，18]。

單基因高血壓病是繼發(fā)性高血壓的重要病因之一，其表型易受環(huán)境因素的影響。這類高血壓一般發(fā)病早，多在青少年發(fā)病，伴有家族史，常表現(xiàn)為重度高血壓或難治性高血壓，有激素和生化水平的異常，其治療有特異性，因此明確診斷對(duì)患者及其家屬具有很大意義。對(duì)于有家族史的青少年，年齡＜30歲、不明原因中-重度高血壓者常規(guī)檢測(cè)血腎素活性、血醛固酮、血鉀、尿鉀及尿醛固酮和皮質(zhì)醇、性激素等激素水平，根據(jù)病史、體征和檢測(cè)結(jié)果，必要時(shí)可篩查突變基因，確定單基因高血壓的類型，有助于靶向降壓治療[17]。

表1總結(jié)了常見(jiàn)單基因遺傳性高血壓病的診斷特征和突變基因[3，17，19]。而高血壓伴短指畸形為正常腎素型，通過(guò)檢查手掌可診斷。因此建議對(duì)年齡＜30歲不明原因的高血壓患者常規(guī)檢測(cè)血腎素活性、血醛固酮、血鉀及尿醛固酮[3]。

4 Liddle綜合征遺傳學(xué)特征及發(fā)病機(jī)制

4.1 遺傳學(xué)特征

通過(guò)對(duì)Liddle綜合征家系的遺傳學(xué)研究，現(xiàn)已證實(shí)該綜合征的分子基礎(chǔ)是16號(hào)染色體上編碼的上皮鈉離子通道(epithelial sodium channel，ENaC)基因(SCNN1B和SCNN1G)發(fā)生錯(cuò)義突變、無(wú)義突變或移碼突變。細(xì)胞內(nèi)鈉離子調(diào)節(jié)ENaC活性以助于防止細(xì)胞腫脹，并可調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞鈉離子轉(zhuǎn)運(yùn)，但其潛在機(jī)制仍不完全清楚[20]。通過(guò)分子克隆技術(shù)已證實(shí)人類ENaC是由α、β、γ亞單位組成，主要分布在遠(yuǎn)端腎單位、結(jié)腸遠(yuǎn)端、肺上皮細(xì)胞、腮腺、汗腺、腦[21]。 人 類 α-、β-、γ-ENaC 分 別 由 669、640和649個(gè)氨基酸組成，相對(duì)分子質(zhì)量為75、72和74 kDa。ENaC通道每個(gè)亞單位都由2個(gè)跨膜區(qū)域、胞質(zhì)內(nèi)的氨基端和羧基末端及大的細(xì)胞外袢組成，其中2個(gè)跨膜區(qū)域分別由ENaC基因第2和第13外顯子編碼胞質(zhì)內(nèi)羧基末端包含了2個(gè)富含脯氨酸的區(qū)域組成，第2個(gè)區(qū)域即為PPPxYxxL結(jié)構(gòu)域(PY基序)。Liddle綜合征主要是由于C端PY基序的缺失或突變所致，PY基序與蛋白配體Nedd4(一種泛素)的3個(gè) WW結(jié)構(gòu)域相結(jié)合，泛素化是ENaC內(nèi)吞和降解的信號(hào)，可使ENaC從細(xì)胞表面清除，ENaC缺失PY后，ENaC不能被有效降解，因而增加了ENaC在細(xì)胞表面的表達(dá)，使鈉的重吸收增加，血容量擴(kuò)張，導(dǎo)致高血壓[22]。

表1 常見(jiàn)單基因高血壓病的診斷特征和突變基因Table 1 Diagnostic features and mutant genes of single gene hypertension

4.2 發(fā)病機(jī)制

Liddle綜合征關(guān)鍵性的病理生理改變是遠(yuǎn)端腎小管的ENaC對(duì)鈉的重吸收增加引起的水電解質(zhì)等內(nèi)環(huán)境的失衡，其診斷、臨床表現(xiàn)和治療均需圍繞此展開(kāi)[23]。盡管上皮細(xì)胞對(duì)鈉重吸收增加的確切機(jī)制尚不明確，但有學(xué)者提出，具有生理活性的ENaC數(shù)目的增加和/或其開(kāi)放的概率增加可能是Liddle綜合征的病理生理機(jī)制之一[24，25]。

隨著對(duì)ENaC和其基因結(jié)構(gòu)功能等認(rèn)識(shí)的深入，Liddle綜合征的發(fā)病機(jī)制研究已深入至分子水平。近年有關(guān)Liddle綜合征發(fā)病機(jī)制的研究越來(lái)越多。研究顯示，朊酶類在ENaC功能調(diào)節(jié)方面起重要作用[26];醛固酮可通過(guò)血清和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的蛋白激酶 1(serum and glucocorticoid-inducible kinase1，SGK1)信號(hào)通路增強(qiáng)小鼠模型腎臟ENaC對(duì)醛固酮的反應(yīng)，增加腎小管對(duì)鈉的重吸收[27];Pendrin基因消融可通過(guò)改變鈉離子通道開(kāi)放的比例來(lái)降低通道活性[28]。以上過(guò)程可能是導(dǎo)致Liddle綜合征的病理生理機(jī)制之一。

目前的研究熱點(diǎn)集中在Nedd4-2對(duì)鈉離子通道的調(diào)控機(jī)制。研究表明，泛素化在ENaC交換中扮演關(guān)鍵角色。ENaC的泛素化狀態(tài)對(duì)于上皮細(xì)胞鈉離子吸收具有重要調(diào)節(jié)作用[29]。E3泛素連接酶NEDD4-2(由Nedd4L基因編碼)通過(guò)調(diào)節(jié)阿米洛利敏感型上皮鈉離子通道(ENaC/SCNN1)以調(diào)節(jié)鈉離子的動(dòng)態(tài)平衡[30]。鼠Nedd4-2基因的敲除導(dǎo)致腎、脈絡(luò)叢和腦核漿膜ENaC過(guò)度表達(dá)，這些鼠對(duì)腦脊液鈉離子和飲食誘導(dǎo)的高血壓的敏感性增強(qiáng)，二者的作用能被鈉離子通道阻斷劑氨苯蝶啶阻斷[24]。但亦有研究證實(shí)[31]，ENaC雖然可被Nedd4-2強(qiáng)效調(diào)控，但通過(guò)Nedd4-2干預(yù)其賴氨酸泛素化而被調(diào)控只是其調(diào)控機(jī)制之一。鈉離子通道也受賴氨酸乙?；饔?。曲古柳菌素A，一種組蛋白去乙?；敢种苿稍鰪?qiáng)鈉離子通道乙?；外c離子在胞漿和細(xì)胞表面的富集。同時(shí)研究證實(shí)，乙酰化通過(guò)拮抗鈉離子通道泛素化來(lái)增加上皮鈉離子的吸收[32]。

5 基因診斷

基因檢測(cè)對(duì)明確Liddle綜合征的診斷有重要指導(dǎo)意義[33，34]。目前已報(bào)道的導(dǎo)致該綜合征的基因突變有數(shù)十個(gè)，多發(fā)生在SCNN1B和SCNN1G，發(fā)現(xiàn)的突變位點(diǎn)數(shù)量在逐年增加。對(duì)這些突變位點(diǎn)的檢測(cè)可用于明確診斷并使治療更加精準(zhǔn)[35-37]，但亦有一些患者雖具有相同的突變位點(diǎn)而臨床表現(xiàn)各異[38，39]。Liddle 綜合征少見(jiàn)，且無(wú)特異性，臨床極易誤診，隨著分子生物學(xué)的進(jìn)展，對(duì)Liddle綜合征基因診斷已較為成熟。通過(guò)對(duì)SCNN1B和SCNN1G的測(cè)序篩查，可明確致病突變。

6 治療

6.1 病因治療

Liddle綜合征使用ENaC拮抗藥(如氨苯蝶啶、阿米洛利)，可有效控制血壓和糾正低血鉀。該病應(yīng)終身服用氨苯蝶啶或阿米洛利方能維持健康狀態(tài)。在用藥過(guò)程中需定期監(jiān)測(cè)血鉀、鈉、氯和二氧化碳結(jié)合力及時(shí)調(diào)整劑量，以免發(fā)生高血鉀、低血鈉和高血氯性酸中毒。

6.2 維持水電解質(zhì)平衡

在嚴(yán)重低血鉀引起的肌麻痹及嚴(yán)重心律失常時(shí)，則可短暫補(bǔ)充氯化鉀，待血鉀升至正常水平后即停止補(bǔ)鉀，以免發(fā)生高鉀血癥。在補(bǔ)鉀的同時(shí)需注意預(yù)防低血鎂。對(duì)血鉀、血鈣已恢復(fù)正常，但仍有低血鎂、伴神經(jīng)肌肉應(yīng)激性增強(qiáng)和(或)頻發(fā)性心臟期前收縮者，經(jīng)靜注鈣劑無(wú)效時(shí)，可給鎂劑糾正，通過(guò)腎小管排鈉潴鉀，可使患者血鉀迅速升高，代謝性堿中毒消失，并使血壓、血漿腎素活性及醛固酮恢復(fù)正常。

低鈉飲食可增強(qiáng)氨苯喋啶或阿米洛利的藥物作用，在治療中非常重要。采取低鈉飲食的方法，也可以扭轉(zhuǎn)電解質(zhì)紊亂和防止高血壓發(fā)生。

鈉通道阻斷藥和噻嗪類利尿藥雖可控制血壓，但可能加重低血鉀。血管擴(kuò)張藥、β受體阻滯藥有益于控制高血壓和減少心血管事件，但螺內(nèi)酯治療無(wú)效。

6.3 其他治療

腎移植是可選的根治方案[17]。尋找增強(qiáng)Nedd4-2活性的新藥物為目前研究治療Liddle綜合征的熱點(diǎn)[40]，但由于ENaC在遠(yuǎn)端腎單位、結(jié)腸遠(yuǎn)端、肺上皮細(xì)胞、腮腺、汗腺、腦均有表達(dá)，故新藥的組織特異性為不容忽視的問(wèn)題之一[41]。

7 小結(jié)和展望

Liddle綜合征的真實(shí)患病率應(yīng)明顯高于先前的預(yù)測(cè)。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為青少年重度高血壓患者具有高血壓病家族史和低血鉀等電解質(zhì)紊亂，Liddle綜合征的可能性大。但目前逐漸認(rèn)識(shí)到許多Liddle綜合征患者臨床表現(xiàn)不典型及不存在高血壓家族史，因此應(yīng)測(cè)定血漿腎素活性，結(jié)合臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，有目的地對(duì)候選人群進(jìn)行基因篩查，以提高確診率。對(duì)于發(fā)病機(jī)制的研究，可以為尋找新的更有效的治療方法提供思路。

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