張 慧，張 曄，薛 浩，董 蔚，付振虹

(解放軍總醫(yī)院心內(nèi)科，北京100853)

2014年中國心血管病報告顯示，心血管病占居民疾病死亡構(gòu)成的41%以上，為我國居民的首位死因。其中，冠心病患病率及死亡率均呈上升趨勢。急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)成為了導致患者死亡的主要疾病之一[1]。隨著人口老齡化進程的加速[2]，≥80歲心血管病的發(fā)病人數(shù)將持續(xù)增長，并且有研究顯示≥80歲冠心病患者盡管接受了再血管化和強化的口服藥物治療，死亡率仍明顯較 ＜80歲者高[3]。目前針對≥80歲高齡ACS患者長期預后的大樣本量研究較少，本研究連續(xù)入選2006年1月至2011年12月在解放軍總醫(yī)院住院并行冠狀動脈造影(coronaryartery angiography，CAG)檢查的664例≥80歲ACS患者的臨床資料、CAG結(jié)果，并對患者進行長期隨訪，探討不同性別高齡ACS患者臨床特點及性別對長期預后的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究入選解放軍總醫(yī)院自2006年1月至2011年12月因ACS在我院住院并行CAG檢查的≥80歲的患者，共計664例。入選標準：經(jīng)詳細詢問病史、體檢、心電圖及心肌酶學檢查，診斷為ACS的患者。記錄患者一般情況(性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、心率、血壓等)、個人疾病史(高血壓、糖尿病、高脂血癥、慢性腎功能不全、腦卒中、陳舊性心肌梗死病史等)、冠心病的臨床分型(急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛)以及患者的服藥史。排除標準：惡性腫瘤、嚴重的心臟瓣膜病、原發(fā)性肺動脈高壓、心力衰竭、嚴重的肝功能不全、代謝性疾病以及風濕免疫疾病。所有患者已簽署研究知情同意書，倫理審查已通過。

1.2 血液生化指標的檢測

采集患者外周血5 ml。采用羅氏公司COBAS全自動生化分析儀檢測患者的空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、血尿酸、血肌酐，計算非高密度脂蛋白膽固醇(non-high density lipoprotein chlosterol，non-HDL-C)、估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)。

1.3 CAG及狹窄程度的判斷

全部患者入院后均行CAG檢查，冠心病定義為≥1支病變的血管狹窄≥50%。冠狀動脈狹窄程度采用Gensini評分的方法表示。根據(jù)患者的病變部位和狹窄程度進行計算。根據(jù)管腔直徑的狹窄程度評分：狹窄1% ～25%記為1分，狹窄26% ～50%記為2分，狹窄51% ～75%記為4分，狹窄76% ～90%記為8分，管腔狹窄91% ～99%記為16分，完全閉塞記為32分;根據(jù)病變部位計算倍數(shù)關(guān)系：左主干(left main，LM) ×5，左前降支(left anterior descending，LAD)、左回旋支(left circumflex，LCX)近段 ×2.5，LAD 中 段 × 1.5，右冠狀動脈(right coronary artery，RCA)近段 ×1，其余部位 ×1;冠狀動脈狹窄的嚴重程度以計算的Gensini總分評估。

1.4 患者分組及隨訪

患者入院后根據(jù)性別分為男性和女性兩組。根據(jù)患者CAG的結(jié)果，進行強化藥物治療、經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)及冠狀動脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass graft，CABG)?；颊叱鲈汉竺?2個月隨訪1次，記錄患者主要不良心臟事件(major adverse cardiac events，MACE;包括死亡、急性心肌梗死、再血管化治療)。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用SPSS17.0統(tǒng)計分析軟件進行分析。計量資料以均數(shù)±標準差表示，正態(tài)分布變量采用t檢驗，非正態(tài)分布變量采用Wilcoxon兩樣本檢驗。計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier方法，Cox多因素回歸分析長期預后的獨立危險因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的一般資料比較

本研究詳細記錄了患者的一般情況和臨床資料。結(jié)果顯示，入組患者664例，男性476例，女性188例，其中 654例(654/664，98.49%)完成隨訪。兩組患者的年齡、收縮壓、心率、eGFR以及高血壓、糖尿病患病率差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。女性患者左室射血分數(shù)、高脂血癥患病率、血脂水平、體質(zhì)量指數(shù)及空腹血糖水平高于男性患者(P＜0.05)。男性患者舒張壓、血尿酸水平、吸煙史、慢性腎功能不全及陳舊性心肌梗死、腦卒中發(fā)病率高于女性患者(P＜0.05;表1)。

兩組患者的ACS臨床分型中，急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛的比例差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，冠脈病變狹窄程度Gensini評分差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，患者的臨床用藥方案及治療策略的選擇差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05;表2)。

2.2 性別對長期預后的影響

患者的隨訪周期是13～79個月(中位數(shù)28個月)。在全部隨訪期間，男性組患者全因死亡64例(13.45%)，MACE 發(fā)生率 19.96%，其中心源性死亡 62例(13.03%)，靶血管重建 20例(4.20%)，急性心肌梗死 13 例(2.73%)。女性組患者MACE發(fā)生率16.49%，其中心源性死亡22例(11.70%)，靶血管重建8 例(4.26%)，急性心肌梗死1例(0.53%)。兩組患者間MACE發(fā)生率、死亡率、靶血管重建及急性心肌梗死發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05;表3)。Kaplan-Meier生存曲線分析顯示，兩組患者長期生存率(P=0.619;圖1A)及無事件存活率(P=0.365;圖1B)差異均無統(tǒng)計學意義。性別對長期預后無顯著影響。

2.3 長期預后獨立危險因素

Cox多因素回歸分析顯示non-HDL-C、左室射血分數(shù)、eGFR、心率及收縮壓是全因死亡的獨立危險因素(P＜0.05;表 4)，而 non-HDL-C、收縮壓和Gensini評分是MACE發(fā)生的獨立危險因素(P＜0.05;表 4)。non-HDL-C、收縮壓水平是全因死亡(HR=1.73，95%CI：1.09 ～ 2.75，P=0.019;HR=0.98，95%CI：0.97 ～ 1.00，P=0.015) 和MACE 發(fā)生 (HR=1.80，95%CI：1.22 ～ 2.63，P=0.003;HR=0.98，95%CI：0.97 ～ 0.99，P=0.003)共同的獨立預測因子。

表1 兩組患者基線臨床資料比較Table 1 Comparison of the baseline clinical characteristics between the two groups

表2 兩組患者ACS分型及治療方法比較Table 2 Comparison of the ACS clinical type and treatment strategy between the two groups

表3 兩組患者長期預后的比較Table 3 Comparison of the long term outcomes between the two groups [n(%)]

表4 長期預后的獨立危險因素Table 4 Independent risk factors for long term outcomes

圖1 Kaplan-Meier全因死亡及無事件生存曲線Figure 1 Kaplan-Meier curves for all cause mortality and event free survival

3 討 論

既往多數(shù)研究顯示，冠心病的危險因素、臨床表現(xiàn)、治療方案及預后在男性和女性患者之間均有顯著差異[4-6]。明確性別對冠心病的影響，有助于我們采取更好的預防和治療措施，改善患者預后。對于冠心病整體人群，男性較女性冠心病發(fā)病早10～15年，在危險因素中，吸煙、高血壓控制不佳、超重及肥胖對男性冠心病早發(fā)有更顯著影響[7]。心肌梗死常是男性冠心病患者發(fā)病的首要表現(xiàn)，而且男性心肌梗死再發(fā)概率是女性的2倍[8]。而女性冠心病患者則合并癥多、接受PCI治療比例低、住院期間死亡率高[5，9，10]。近期也有研究提出盡管女性冠心病患者合并基礎(chǔ)疾病較男性多，但兩者長期預后并無差異[11，12]。然而，性別對≥80歲高齡 ACS患者冠心病發(fā)病及長期預后的影響是否依然存在及其作用的強度尚不明確。

本研究首次入選較大規(guī)模的≥80歲行CAG證實的ACS人群，并進行了長期隨訪，結(jié)果顯示對于≥80歲高齡ACS患者，高脂血癥、體質(zhì)量指數(shù)及空腹血糖升高成為女性患者冠心病的主要危險因素，而高血尿酸水平、吸煙史、慢性腎功能不全及陳舊性心肌梗死、腦卒中病史則是對男性冠心病患者影響更大的危險因素，女性左心收縮功能較男性好，本研究在中國高齡人群中得到與國外研究相似的結(jié)果[7，10，14]，進而提示不同種族的高齡 ACS 患者的危險因素相似。1項納入了8個歐洲國家共437例＞80歲ACS患者的研究報道，該人群再血管化治療比例＜30%，但兩性別間無顯著差異(男性29.4%，女性21%)[14]。本研究顯示我院≥80歲ACS患者的臨床類型、冠狀動脈病變狹窄程度及治療策略選擇，男、女性別間無明顯差異，均有＞60%的患者采取了PCI或CABG手術(shù)治療，接受再血管化治療比例明顯高于上述歐洲研究。

Wenger[7]的研究顯示性別對冠心病長期預后有影響，即便是在女性絕經(jīng)后，與同齡女性相比，男性仍然是冠心病重要的危險因素，在全年齡段冠心病人群，男性冠心病死亡率較女性高，這種性別間的差異到兩者 ＞80 歲才會逐漸消失[15]。Manfrini等[14]對歐洲437例(女性占50.1%)≥80歲高齡ACS患者的研究顯示，住院期間死亡率兩性間無顯著差異(男性21%，女性21.1%)。本研究首次對600余例中國≥80歲ACS患者進行了長期隨訪，結(jié)果顯示性別在長期死亡率及MACE發(fā)生率中均未見顯著差異，對長期預后無影響。上述結(jié)果的產(chǎn)生，除了與隨著年齡的增長不同性別間生理差異的減少有關(guān)，近年來女性接受藥物、再血管化治療比例較過去提高也是原因之一。

多項研究顯示收縮壓＜100 mmHg(1 mmHg=0.133kPa)、Killip分級 ＞2級、ST段抬高型心肌梗死、腎功能不全、糖尿病是冠心病患者死亡的獨立危險因素[14，16，17]。本研究分析了影響高齡 ACS 長期預后的危險因素，結(jié)果顯示，non-HDL-C、左室射血分數(shù)、eGFR、心率及收縮壓是全因死亡的獨立危險因素;評價血脂水平的non-HDL-C是高齡ACS患者全因死亡(HR=1.73，95%CI：1.09 ～2.75，P=0.019)及 MACE 發(fā)生 (HR=1.80，95%CI：1.22 ～2.63，P=0.003)的獨立危險因素。

non-HDL-C是指總膽固醇減去高密度脂蛋白膽固醇剩余部分，主要包括低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、極低密度脂蛋白膽固醇、中密度脂蛋白膽固醇和脂蛋白a所含膽固醇。盡管LDL-C是公認的動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素，事實上富含脂質(zhì)的極低密度脂蛋白膽固醇殘粒、中密度脂蛋白膽固醇也均可以進入血管壁被巨噬細胞所吞噬，進而導致動脈粥樣硬化。1項針對平均年齡61歲，CABG術(shù)后患者的研究顯示，non-HDL-C每增加0.26 mmol/L，心臟事件發(fā)生危險增加4.9%，而LDL-C的增加與心臟事件的發(fā)生無明顯相關(guān)性[18]。同樣，另一項對年齡在40～64歲的4462例患者平均隨訪長達19年的研究也顯示，無論男性還是女性，non-HDL-C的基線水平是對心血管疾病死亡的強預測因子，明顯優(yōu)于LDL-C[19]。Sinderman等[20]的一項薈萃分析顯示non-HDL-C是比LDL-C更強的影響心血管疾病長期預后的危險因素。本研究首次提出non-HDL-C是高齡ACS患者全因死亡及MACE發(fā)生的獨立危險因素，提示non-HDL-C可能是高齡ACS患者強化治療的新靶點，特別是對于血脂水平控制不佳的高齡老年女性，會有更多獲益。

在傳統(tǒng)的治療中,主要是采用口服藥物的方式進行治療。其中,抗組胺藥物,是使用最廣泛的藥物。但在一些研究中表明并未找到充足的證明,證明抗組胺藥物可有效改善患者出現(xiàn)瘙癢和皮膚損壞。并且經(jīng)過資料庫中相關(guān)資料的查詢中,現(xiàn)有的報道大多是在研究抗組胺藥物使用過程中的有效性,而不能將其做且評估抗組胺藥物本身療效的依據(jù)。但是在治療的過程中發(fā)現(xiàn),一些重度的特應性皮炎患者對于常規(guī)的口服藥物治療方式并不十分敏感,其臨床治療效果相對較低。因此,必須要在此基礎(chǔ)上,應用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑等藥物治療的利弊進行綜合的考慮和研究。

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