何 振，徐 勇，齊士勇，杜 娥，沙 楠，朱 冰

（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科，天津市泌尿外科研究所，天津300211）

論著

尿路上皮癌伴鱗狀分化對(duì)TURBT術(shù)后pT1期患者預(yù)后的影響

何 振，徐 勇，齊士勇，杜 娥，沙 楠，朱 冰

（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科，天津市泌尿外科研究所，天津300211）

目的：探討尿路上皮癌伴鱗狀分化對(duì)初次經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（TURBT）術(shù)后pT1期患者預(yù)后的影響。方法：回顧性分析初次經(jīng)TURBT手術(shù)、術(shù)后病理診斷為T1期的531例膀胱尿路上皮癌患者的臨床病理資料。根據(jù)患者的術(shù)后病理診斷將患者分為2組：A組為尿路上皮癌（單純型）441例，B組為尿路上皮癌伴鱗狀分化90例，應(yīng)用SPSS 20．0統(tǒng)計(jì)軟件，運(yùn)用Kaplan-Meier法分析兩種臨床病理特點(diǎn)對(duì)無復(fù)發(fā)生存期（RFS）和無進(jìn)展生存期（PFS）的影響,并用Log-rank檢驗(yàn)比較生存曲線；運(yùn)用COX回歸模型單因素和多因素分析膀胱尿路上皮癌伴鱗狀分化與初次TURBT術(shù)后pT1期患者預(yù)后之間的關(guān)系，評(píng)估影響其RFS和PFS的因素。結(jié)果：A組單純尿路上皮癌441例（83．05%），B組尿路上皮癌伴鱗狀分化90例（16．95%）。B組與A組比較更易具有高級(jí)別腫瘤（P＜0．001），同時(shí)B組較A組有較高的復(fù)發(fā)率（P=0．018）、較短的無復(fù)發(fā)生存期（P＜0．001）以及較高的進(jìn)展率（P=0．001）、較短的無進(jìn)展生存期（P＜0．001）。B組與A組比較，年齡（P=0．185）、性別（P=0．135）、吸煙（P=0．728）、腫瘤大?。≒=0．436）、腫瘤數(shù)目（P=0．112）和膀胱灌注（P=0．054）等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。COX多因素生存分析顯示：吸煙（HR 1．34, 95%CI 1．00-1．79,P=0．048）、鱗狀分化的伴發(fā)情況（HR 1．43,95%CI 1．02-2．00，P=0．040）以及病理分級(jí)（HR 1．51,95% CI 1．13-2．01,P=0．005）等因素顯著增加TURBT術(shù)后pT1期患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)，吸煙（HR 1．80,95%CI 1．17-2．76, P=0．008）、鱗狀分化的伴發(fā)情況（HR 2．07,95%CI 1．32-3．24,P=0．001）以及病理分級(jí)（HR 1．90，95%CI 1．24-2．92,P=0．003）等因素顯著增加TURBT術(shù)后pT1期患者的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)論：尿路上皮癌伴鱗狀分化是TURBT術(shù)后pT1期患者的預(yù)后獨(dú)立影響因素，復(fù)發(fā)率及進(jìn)展率較高，需密切隨訪。

膀胱；尿路上皮癌；鱗狀分化；TURBT；復(fù)發(fā)；進(jìn)展

膀胱癌是最常見的惡性腫瘤之一，全球每年新發(fā)病例中膀胱癌位于第6位，因癌癥死亡的病例中位于第9位[1]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，75%的膀胱癌患者診斷為非肌層浸潤性，這些患者首次經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（TURBT）術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)、進(jìn)展率分別為15%～70%、7%～40%[2-3]。膀胱尿路上皮癌（UCB）是膀胱腫瘤中主要的組織類型，約占90%[4]，但尿路上皮癌（UC）具有明顯向不同病理類型分化的傾向，文獻(xiàn)報(bào)道7%～81%的UC病例伴有變異型[5-6]，最常見的組織學(xué)分化就是鱗狀分化[7-8]。最新報(bào)道，在16.8%～22.1%的UCB患者中會(huì)發(fā)現(xiàn)鱗狀分化[9-11]。研究發(fā)現(xiàn)，UCB伴鱗狀分化治療方法及預(yù)后與單純UCB有較大差異[7]，因此伴有鱗狀分化是否預(yù)示著不良預(yù)后，這一問題目前仍存在爭議[5，7，12]。本研究回顧性分析531例初次經(jīng)TURBT手術(shù)、術(shù)后病理診斷為T1期的尿路上皮癌患者的臨床資料，探討UCB伴鱗狀分化對(duì)患者預(yù)后的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 病例選擇 收集2006年1月—2008年12月天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院收治的初次經(jīng)TURBT術(shù)后病理分期T1期的膀胱尿路上皮癌患者531例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者均為首發(fā)膀胱尿路上皮癌；（2）手術(shù)方式均為TURBT；（3）病理診斷為T1期。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理診斷中合并腺樣分化或伴有其他尿路上皮癌分型的患者；（2）存在上尿路腫瘤或是轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的患者；（3）手術(shù)時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者；（4）術(shù)前和（或）圍手術(shù)期放化療的患者；（5）病歷信息不全，隨訪資料不完整的患者。其中男433例，女98例，年齡27～90歲，中位數(shù)65歲。按研究目的分為兩組：A組單純尿路上皮癌441例（83.05%），B組尿路上皮癌伴鱗狀分化90例（16.95%）。

1.2 術(shù)后治療方法 病理分期為T1期患者術(shù)后膀胱內(nèi)灌注表柔比星50 mg（參考2014版《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》：每周1次，連續(xù)8次，后改為每2周1次，連續(xù)8次，最后改為每月1次，連續(xù)8次）。

1.3 術(shù)后隨訪 患者均在術(shù)后1年內(nèi)每3個(gè)月行泌尿系B超、尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查及膀胱鏡檢查1次，術(shù)后第2年每6個(gè)月行膀胱鏡檢查1次，隨后每年行膀胱鏡檢查1次。

1.4 納入項(xiàng)目 本研究中分析的因素包括性別、年齡、吸煙、腫瘤數(shù)量和大小（術(shù)中確定腫瘤大小及數(shù)量，腫瘤數(shù)量為1個(gè)者定義為單發(fā)腫瘤，2個(gè)及以上者定義為多發(fā)腫瘤；直徑小于或等于3 cm者定義為較小腫瘤，大于3 cm者為較大腫瘤）、病理分級(jí)（WHO，2004）、膀胱灌注。本研究觀察終點(diǎn)是復(fù)發(fā)和進(jìn)展。研究結(jié)果是無復(fù)發(fā)生存期（RFS）和無進(jìn)展生存期（PFS），其中RFS定義為首次診斷為pT1期UCB術(shù)后到首次復(fù)發(fā)的時(shí)間，未復(fù)發(fā)者截止到末次隨訪的日期；PFS被定義為首次診斷為pT1期UCB到首次腫瘤進(jìn)展（腫瘤分級(jí)、分期的提高）的時(shí)間，未進(jìn)展者截止到末次隨訪的日期。

1.5 病理診斷 病理切片由我院兩位泌尿外科病理學(xué)專家進(jìn)行診斷。尿路上皮癌伴鱗狀分化定義為腫瘤組織中存在角質(zhì)化或細(xì)胞間橋等鱗狀細(xì)胞成分，同時(shí)免疫組化染色指標(biāo)p40表現(xiàn)為陽性。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。獨(dú)立樣本采用t檢驗(yàn)，組間各因素的比較采用χ2檢驗(yàn)，運(yùn)用Kaplan-Meier法分析兩種臨床病理特點(diǎn)對(duì)無復(fù)發(fā)生存期和無進(jìn)展生存期的影響,并用Logrank檢驗(yàn)比較生存曲線。采用COX回歸模型單因素和多因素分析預(yù)測(cè)影響無復(fù)發(fā)生存期和無進(jìn)展生存期的危險(xiǎn)因素，同時(shí)計(jì)算出95%置信區(qū)間（CI）內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)比率（HR），以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床和病理特征 表1顯示了531例患者的臨床、病理特征。性別、年齡、吸煙、腫瘤數(shù)量及大小、膀胱灌注等組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≥0．05），然而B組較A組在病理分級(jí)上更易伴有高級(jí)別（64.44%/37.41%，P＜0.001）?；颊唠S訪中位數(shù)87.0個(gè)月，在隨訪期間內(nèi)，A組患者復(fù)發(fā)比例占37.41%（165/441），B組患者復(fù)發(fā)比例占51.11%（46/ 90）。同樣，A組患者進(jìn)展比例占15.65%（69/441），B組患者進(jìn)展比例占32.22%（29/90）。B組患者的復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率均高于A組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.018，P=0.001）。

2.2 生存分析

2.2.1 累積生存分析 Kaplan-Meier法繪圖分析A組與B組在無復(fù)發(fā)生存期和無進(jìn)展生存期的差異見圖1、2，同時(shí)，表1結(jié)果顯示B組與A組比較有較短的無復(fù)發(fā)生存期（P＜0.001）以及較短的無進(jìn)展生存期（P＜0.001）。

圖1 兩組患者RFS曲線(P＜0.001)Fig 1 Kaplan-Meier curve of the recurrence-free survival rates for the two groups(P＜0.001)

圖2 兩組患者PFS曲線(P＜0.001)Fig 2 Kaplan-Meier curve of the progression-free survival rates for the two groups(P＜0.001)

表1 單純尿路上皮癌組和尿路上皮癌伴鱗狀分化臨床特點(diǎn)的比較 [n（%）]Tab 1 Comparison of clinical characteristics between pure UCB and UCB with squamous differentiation [n（%）]

2.2.2 COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析單因素、多因素（臨床特征）對(duì)復(fù)發(fā)和進(jìn)展的影響 表2顯示了臨床特征對(duì)復(fù)發(fā)的影響，其中單因素結(jié)果表明吸煙、腫瘤數(shù)量、腫瘤大小、鱗狀分化的伴發(fā)情況以及病理分級(jí)等影響因素與腫瘤的復(fù)發(fā)相關(guān)。然而，多因素結(jié)果顯示僅有吸煙、鱗狀分化的伴發(fā)情況以及病理分級(jí)證明是復(fù)發(fā)的重要獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。

表2 單因素和多因素分析各臨床特征對(duì)TURBT術(shù)后pT1期患者RFS的影響Tab 2 Univariableandmultivariableanalysesaccordingtorecurrence

同樣，表3分析了臨床特征對(duì)進(jìn)展的影響。其中單因素結(jié)果表明年齡、吸煙、鱗狀分化的伴發(fā)情況以及病理分級(jí)等影響因素與腫瘤的進(jìn)展相關(guān)。多因素結(jié)果顯示僅有吸煙、鱗狀分化的伴發(fā)情況以及病理分級(jí)證明是進(jìn)展的重要獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。

表3 單因素和多因素分析各臨床特征對(duì)TURBT術(shù)后pT1期患者PFS的影響Tab 3 Univariableandmultivariableanalysesaccordingtoprogression

3 討論

膀胱癌具有廣泛的組織學(xué)類型，其中膀胱癌患者中超過90%的病理結(jié)果是來源于尿路上皮的UC[13]。尿路上皮具有多向分化的能力，可以向多種分化形式及變異亞型變化。2004年WHO將尿路上皮腫瘤伴異向分化分為13種[13]，約占UC的15%。其中UC伴鱗狀分化，在臨床上也常見，但由于目前仍沒有統(tǒng)一的診療標(biāo)準(zhǔn)，所以其臨床意義仍不確定[7，14-16]。

UCB伴鱗狀分化在患者的癥狀及影像學(xué)檢查上表現(xiàn)并無特異性，其診斷仍需進(jìn)一步的組織學(xué)檢查，鏡下往往表現(xiàn)為：腫瘤組織中除了伴有尿路上皮成分外，局部還伴有鱗狀上皮的成分，在鱗狀上皮的區(qū)域可以看到細(xì)胞角化或伴有細(xì)胞間橋，必要時(shí)仍需免疫組化進(jìn)行鑒別。p40作為鱗狀細(xì)胞癌敏感性指標(biāo)，當(dāng)鱗狀分化區(qū)域較大時(shí)可以依靠p40加以明確診斷；但當(dāng)鱗狀分化的區(qū)域較小時(shí)，單純依靠組織染色無法辨別時(shí)，則需依靠鱗狀分化的特異性指標(biāo)CK1、L1抗原加以甄別[17-18]。此外，有報(bào)道橋粒膠蛋白2也是鱗狀分化區(qū)域的特異性指標(biāo)[19]。由于治療方法的不同，需與膀胱鱗狀細(xì)胞癌進(jìn)行鑒別。但有文獻(xiàn)報(bào)道，UCB伴鱗狀分化與膀胱鱗狀細(xì)胞癌的預(yù)后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[20]。

目前由于缺乏隨機(jī)的前瞻性對(duì)照研究，鱗狀分化能否作為UCB預(yù)后不良特點(diǎn)仍存在爭議。既往的觀點(diǎn)認(rèn)為單純UCB和UCB伴鱗狀分化在預(yù)后方面沒有差異[7，21-22]。Mitra等[23]回顧性分析了2 444例行根治性膀胱切除術(shù)的患者，發(fā)現(xiàn)單純UCB與伴鱗狀分化的患者預(yù)后無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但結(jié)果顯示伴鱗狀分化可能是預(yù)后不良的指標(biāo)。Kim等[7]也回顧性分析了1 013例根治性膀胱切除術(shù)的患者，發(fā)現(xiàn)伴有鱗狀分化或（和）腺樣化生的患者更可能有膀胱外腫瘤和淋巴結(jié)陽性，但多因素分析臨床病理在膀胱癌死亡風(fēng)險(xiǎn)上沒有差異。然而，也有報(bào)道否定上述發(fā)現(xiàn)，由于UCB伴鱗狀分化往往表現(xiàn)為高級(jí)別腫瘤，可以作為不良預(yù)后的因素[24]，本研究符合該觀點(diǎn)。Antunes等[11]發(fā)現(xiàn)伴鱗狀分化在患者根治性膀胱切除術(shù)后可作為腫瘤特異性生存的獨(dú)立的預(yù)測(cè)因素。另外，有研究證實(shí)組織中鱗狀細(xì)胞腫瘤成分的存在對(duì)根治性膀胱切除術(shù)后局部復(fù)發(fā)起到重要作用[15]。

對(duì)UCB伴鱗狀分化仍沒有統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)。以往的報(bào)道認(rèn)為UCB伴變異型對(duì)放化療不敏感[25-27]，尤其是Martin等[28]認(rèn)為UCB伴鱗狀分化對(duì)放療缺乏敏感性。但是，Scosyrev等[21]報(bào)道UCB伴鱗狀分化或腺樣分化的患者對(duì)新輔助化療反應(yīng)較好。仍需要大量研究評(píng)價(jià)放化療對(duì)UCB伴變異型的療效。

目前對(duì)TURBT術(shù)后UCB伴鱗狀分化的預(yù)后影響依舊不明確。Billis等[29]總結(jié)了165例TURBT的臨床病理特征，發(fā)現(xiàn)腫瘤伴有鱗狀或（和）腺樣分化在臨床分級(jí)上有明顯的統(tǒng)計(jì)相關(guān)性，并表現(xiàn)為更有侵襲性腫瘤。Erdemir等[12]認(rèn)為UCB伴變異型與單純UCB比較在TURBT術(shù)后具有更高的復(fù)發(fā)、進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和較低的生存率。目前仍沒有更多的研究pT1期UCB伴鱗狀分化對(duì)腫瘤預(yù)后的影響。我們的研究重點(diǎn)就放在pT1期UCB患者首次TURBT術(shù)后伴鱗狀分化對(duì)復(fù)發(fā)和進(jìn)展的影響。入組病例均為首次TURBT，術(shù)后病理診斷為T1期UCB。結(jié)果分析顯示伴鱗狀分化的患者比單純UCB的患者有較高的復(fù)發(fā)率和較短的無復(fù)發(fā)生存期，同時(shí)有較高的進(jìn)展率和較短的無進(jìn)展生存期。COX多因素回歸分析吸煙、伴鱗狀分化以及病理分級(jí)證明為無復(fù)發(fā)生存期和無進(jìn)展生存期的獨(dú)立預(yù)后因素，尤其是腫瘤變異與病理分級(jí)的分布，可以明顯發(fā)現(xiàn)UCB伴鱗狀分化更可能伴有高級(jí)別腫瘤，這些發(fā)現(xiàn)暗示鱗狀分化的存在與腫瘤的侵襲性息息相關(guān)，術(shù)后患者需密切隨訪，以防復(fù)發(fā)和進(jìn)展。但我們的研究仍存在缺陷，本研究僅將我院pT1期病例納入，仍需多中心、多樣本研究來證實(shí)。

總之，膀胱尿路上皮癌伴鱗狀分化，發(fā)病率高，惡性程度高，復(fù)發(fā)、進(jìn)展率高，可能為預(yù)后不良的指標(biāo)，術(shù)后需密切隨訪并采取積極的治療方式，對(duì)改善預(yù)后起到重要作用。

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（2015-10-27收稿）

Influence of squamous differentiation on the prognosis of patients with pT1 urothelial carcinoma of bladder after TURBT

HE Zhen,XU Yong,QI Shi-yong,DU E,SHA Nan,ZHU Bing
（Department of Urology,The Second Hospital，Tianjin Medical University,Tianjin Institute of Urology,Tianjin 300211,China）

Objective：To evaluate squamous differentiation on prognosis in patients with pT1 urothelial carcinoma of bladder(UCB)after first transurethral resection(TURBT)．Methods：The retrospective study based on clinicopathologic data was applied to 531 patients of pTl UCB after first TURBT．The patients were divided into two groups：group A included 441 patients with pure UCB,and group B included 90 patients with squamous differentiation．All the data were calculated by using SPSS 20．0 statistical software(IBM Company,version20．0)．Recurrence-free survival(RFS)and progression-free survival(PFS)curves were estimated to study clinicopathologic features of two groups using the Kaplan-Meier method,and the difference was determined by the log-rank test．Univariate and multivariate analyses were performed to study patient prognosis between patients with squamous differentiation and patients with pT1 UCB through using a Cox proportional hazards regression model,and the factors influencing its RFS and PFS were evaluated．Results：In this study,group A included 441 patients with pure UCB,and group B included 90 patients with squamous differentiation．High grade tumors were more common in patients with squamous differentiation than those with pure UCB (P＜0．001)．Meanwhile,compared with group A,group B had a higher recurrence rate(P=0．018),shorter RFS (P＜0．001),and the progress of the higher rate(P=0．001),shorter PFS(P＜0．001)．Correlations among the age(P=0．185),gender(P=0．135),smoking(P=0．728),tumor size(P=0．436),and tumor count(P=0．112)were not statistically significant．Based on multivariate Cox regression analysis,smoking (HR 1．34,95%CI 1．00-1．79,P=0．048),comorbid conditions of squamous differentiation(HR 1．43,95%CI 1．02-2．00,P=0．040)and pathology classification (HR 1．51,95%CI 1．13-2．01,P=0．005)in patients with pT1 urothelial carcinoma of bladder after first TURBT had a higher risk of recurrence;smoking(HR 1．80,95%CI 1．17-2．76, P=0．008),comorbid conditions of squamous differentiation(HR 2．07,95%CI 1．32-3．24,P=0．001)and pathology classification(HR 1．90, 95%CI 1．24-2．92,P=0．003)in patients with pT1 urothelial carcinoma of bladder after first TURBT had a higher risk of progress．Conclusion：UCB with squamous differentiation is an independent prognostic predictor,and the presence of squamous differentiation couldbe associated with higher recurrence/progress rate,and patients with this variant should be followed up closely.

bladder;urothelial carcinoma;squamous differentiation;TURBT;recurrence;progression

R737．14

A

1006-8147（2016）03-0213-05

何振(1989-)，男，碩士在讀，研究方向：泌尿系腫瘤；通信作者:徐勇，E-mail:Drxuyong@126.com。