劉歡 劉金玲 張曉融

摘要：角膜移植術后藥物應用是維持角膜移植術成功的重要手段，也是近些年角膜移植專業(yè)研究的熱點。角膜移植術后并發(fā)癥包括：排斥反應、繼發(fā)性青光眼、角膜新生血管、原發(fā)病復發(fā)等。并發(fā)癥的防治對延長角膜植片的存活時間、提高角膜植片的存活率具有重要意義。該文主要回顧角膜移植術失敗的主要機制，分析角膜移植術后常用藥物及藥物應用的新進展。

關鍵詞：角膜移植；排斥反應；繼發(fā)性青光眼；新生血管；復發(fā)

Investigation about the use of drug after keratoplasty complications

Liu Huan， Liu Jin-ling，Zhang Xiao-rong.

Department of Ophthalmology，Third Hospital of Hebei Medical University， Shijiazhuang 050051，China

Absract：The use of keratoplasty drug is the primary means of maintaining successful keratoplasty， and it is hot in the corneal professional research in the recent years.Keratoplasty complications include： rejection， secondary glaucoma， corneal neovascularization， recurrence of primary disease，etc.Prevention of complications is important to prolong and improve survival time of corneal graft.This article mainly reviews the main mechanism for failure keratoplasty analysis，and commonly used drugs and new drug applications of keratoplasty.

Key words：corneal transplant；rejection；secondary glaucoma；neovascular ；relapse

角膜盲是我國主要致盲性眼病之一，約占世界總人數(shù)的1/4，近120萬人，角膜移植是眼科重要的復明手術[1]。角膜移植術后并發(fā)癥包括：免疫排斥反應、繼發(fā)性青光眼、角膜新生血管、原發(fā)病復發(fā)、并發(fā)性白內障、角膜內皮失代償、傷口漏水等，前4種是手術失敗的主要原因。并發(fā)癥的防治主要包括藥物應用和手術治療兩種方式。藥物應用是并發(fā)癥防治的主要方式，對提高角膜移植術的成功率具有重要意義。

1.免疫排斥反應

1.1機制

角膜不含血管和淋巴管，處于一種“免疫赦免”狀態(tài)。角膜移植術后免疫排斥反應的發(fā)生是由多因素參與并決定的復雜過程，與角膜新生血管的數(shù)量和面積、角膜受損及感染的程度、植片大小及位置、手術次數(shù)以及手術的時機和方式密切相關[2-5]。角膜移植術后免疫排斥反應的控制主要是糖皮質激素及免疫抑制劑的使用，目前臨床廣泛使用的免疫抑制劑主要包括環(huán)孢霉素A（cyclosporin A，CsA）以及他克莫司（FK506）等。

1.2藥物治療

1.2.1糖皮質激素 糖皮質激素可以通過恢復毛細血管通透性、減少細胞和纖維滲出、抑制細胞因子分泌和黏附因子的表達、穩(wěn)定溶酶體膜等多種途徑抑制免疫反應[6]。糖皮質激素是角膜移植術后免疫排斥反應的傳統(tǒng)藥物，由于抗排斥反應效果顯著、成品制劑種類多、可選擇性大及價格低廉等原因，目前它在角膜移植術后排斥反應的防治上仍是應用最廣泛的藥物。

激素用于排斥反應的途徑分為：局部用藥和全身用藥。使用糖皮質激素局部點眼是目前角膜移植術后的常規(guī)用藥方式。具體用藥方法：例如典必殊的使用，可以從術后每日6次逐漸減量，結合患者植片、眼壓等具體情況，調整減量速度；結膜下注射也是臨床常用的局部用藥方式，可以避開角膜上皮對藥物吸收的屏障作用，臨床觀察作用顯著。發(fā)生急性免疫排斥反應時，應用糖皮質激素頻繁點眼（1次/h直到排斥反應發(fā)生逆轉） [7]，同時聯(lián)合全身用藥（臨床常用甲潑尼龍80mg 1/日 靜脈滴注。研究證明甲基強的松龍500 mg靜脈滴注沖擊治療1d，沖擊后改用維持量糖皮質激素治療?；蚩诜姷乃善?0 ～ 80 mg，一般需要治療6 ～ 8周），以暫時性減少血液循環(huán)中淋巴細胞的數(shù)量，“重新安排”失常的免疫反應，達到滿意的治療效果[8]。局部點眼治療超過1個月應監(jiān)測眼壓，以盡早發(fā)現(xiàn)并防治激素性青光眼。

1.2.2環(huán)孢霉素A（CSA） 環(huán)孢霉素A是1970年由瑞士Sandoz實驗室首次從tolypocl acIium inflatum和cyclindrclcarpon lucidum兩種真菌的培養(yǎng)基中提取出來的一種選擇性免疫抑制劑，其一方面具有鈣調節(jié)蛋白抑制因子的作用，另一方面可選擇性阻止某些淋巴因子mRNA的轉運，從而抑制淋巴因子的合成[9]。CsA自1978年被應用于臨床，現(xiàn)在已經廣泛用于器官移植術。全身長期應用 CsA具有肝、腎毒性，神經紊亂，牙齦增生，增加發(fā)生腫瘤和感染等全身毒副作用的危險。Poon等研究表明全身應用CsA，不良反應明顯，故不主張全身用藥[5]，必須聯(lián)合全身用藥時定期監(jiān)測肝功能。國內外很多學者已充分證實了CsA在角膜移植術后降低排斥反應的顯著療效，并且已廣泛應用于臨床，暫時沒有發(fā)現(xiàn)局部應用有升高眼壓等副作用[10]。局部長期使用糖皮質激素副作用多而且明顯，如繼發(fā)性青光眼、并發(fā)性白內障、角膜創(chuàng)傷愈合延遲以及對感染的抵抗力下降等[11]。CsA特別適用于糖皮質激素無效或不能耐受糖皮質激素的患者。角膜移植術后7天常規(guī)加用環(huán)孢素滴眼液，3/日，逐漸減量，使用時間1-2年，局部用藥效果不佳者，加用口服環(huán)孢素膠囊。近些年，CsA在治療其他眼科疾病上的作用也逐漸被發(fā)掘。Gumus等證明CsA具有明確的抗炎效果，且在干眼治療中有重要作用[12]。

1.2.3他克莫司 他克莫司是從鏈霉菌中提取出的23環(huán)大環(huán)內酯類類抗生素，其通過抑制相關細胞因子的產生和表達來抑制T細胞的活化。其作用機制與CsA相似，但結構完全不同，其免疫抑制作用是CsA的10-100倍，不良反應較CsA少[13]。臨床上最先被用于肝臟移植術后的免疫排斥，目前已成為治療肝、腎、心臟移植術后免疫排斥反應的重要手段。近些年才應用于角膜移植方面。應用CsA排斥反應不改善者，可改用他克莫司滴眼液。有高危因素如多次手術患者也可術后直接使用。他克莫司抗排斥療效顯著優(yōu)于CsA，過敏者少，用藥時刺激癥狀輕，其滴眼液制劑價格昂貴。FK506不僅用于角膜移植術后的排斥反應，干眼、瞼結膜炎等的治療[14-16]，而且其對治療非感染性葡萄膜炎[17-20]，難治性角膜相關免疫潰瘍[21]，單純皰疹病毒性角膜基質炎[22]有顯著效果。

2.繼發(fā)性青光眼

2.1機制

角膜移植術后眼壓持續(xù)增高（眼壓≥22mmHg），在出現(xiàn)相關的視野缺損及視神經變化前[23]，需要及時藥物治療。Irvine和Kauf-manll最早提出穿透性角膜移植術后繼發(fā)青光眼（post-penetrating keratoplasty glaucoma，PPKG）是導致植片失敗和角膜移植術后不可逆性視力喪失的重要原因之一[24]，而Huber等的大樣本研究認為穿透性角膜移植術后繼發(fā)性青光眼是角膜移植失敗的首要原因[23]。國外研究其發(fā)生率較高的原因與無晶體眼或人工晶體眼的大皰性角膜病變、術前青光眼、角膜潰瘍、粘連性角膜白斑、眼機械性外傷和燒傷、聯(lián)合白內障或玻璃體切除術等[23，25-27]因素有關。而國內術后糖皮質激素滴眼液的使用、術后植片排斥反應或排斥后再移植、粘連性角膜白斑等導致繼發(fā)青光眼的發(fā)生率極高，其中激素性青光眼居首位?？傊?，角膜移植術后繼發(fā)青光眼常常是多種機制共同作用的結果，包括房角關閉、手術技術因素、術后糖皮質激素使用、原有青光眼等。

2.2 藥物治療

角膜移植術后繼發(fā)青光眼早期可使用降眼壓藥物治療。先使用局部降眼壓藥物治療，多用β受體阻滯劑如卡替洛爾滴眼液，眼壓控制不佳時，加用碳酸酐酶抑制劑如布林佐胺滴眼液聯(lián)合用藥；局部聯(lián)合點眼眼壓控制仍不理想時，加用口服降眼壓藥物如醋甲唑胺。用藥過程應隨訪復查，監(jiān)測眼壓以及時調整用藥方案。對于依從性差，復查不規(guī)律的患者，眼壓處于危險狀態(tài)值時，應采用緊急降眼壓方案，局部點眼聯(lián)合口服藥物，再加用甘露醇50mg靜脈滴注。藥物治療無效再選擇手術治療，術前需謹慎選擇術式并做好術后評估。

當長期使用局部藥物降低眼壓時，必須注意其副作用。β-受體阻滯劑可導致淺層點狀角膜上皮病變，加劇干眼癥和角膜感覺缺失。碳酸酐酶抑制劑可能導致角膜內皮失代償、黃斑囊樣水腫或持久炎癥[28]。角膜移植術后糖皮質激素滴眼液和環(huán)孢素滴眼液的聯(lián)合應用可預防排斥反應的發(fā)生，但對于出現(xiàn)激素性青光眼的患者，可逐漸減少糖皮質激素的使用次數(shù)或降低濃度，以利于降低眼壓并預防排斥反應[26，29-30]。

3.角膜新生血管

3.1機制

角膜透明是維持視力的首要前提，血管生成因子和抗血管生成因子間的相互制約平衡被打破后會產生角膜新生血管（corneal neovascularization，CNV）。角膜新生血管是無害的正常修復過程， 但在某些因素的作用下， 角膜新生血管持續(xù)的時間和累及的范圍超出正常生理所能耐受的程度，不僅會引起視力下降，還會在角膜移植術后造成免疫赦免的喪失。

治療角膜新生血管的藥物，主要包括激素、非甾體類抗炎藥、VEGF（vascular endothelial growth factor，VEGF） 抑制劑、細胞凋亡誘導因子、纖維蛋白溶酶原、 過氧化物酶6、環(huán)孢霉素、維生素C，也可以采用基因治療。

3.2藥物應用

3.2.1糖皮質激素

局部應用激素主要用于抑制增生活躍的角膜血管。作為抑制角膜移植術后新生血管的傳統(tǒng)藥物，糖皮質激素的作用最廣泛，也往往早期應用于角膜移植術后排斥反應的預防，具有顯著的抗炎、抗過敏和免疫抑制作用，但長期應用副作用明顯，以激素性青光眼最為常見。

3.2.2非甾體類抗炎藥（ Nonsteroidal anti—inflammatory drugs，NSAIDs）

NSAIDs同激素類藥物相比效果更好。在角膜感染、傷口愈合和血管生成之前，NSAIDs通過作用于前列腺素的合成過程發(fā)揮抑制角膜新生血管的作用。經證實能夠抑制角膜新生血管NSAIDs包括：氟布洛芬、 吲哚美辛、 酮咯酸、 雙氯芬酸和奈帕芬胺。常用藥物為普拉洛芬滴眼液和雙氯芬酸鈉滴眼液。

3.2.3 環(huán)孢霉素A

對T淋巴細胞具有高度特異性并能抑制細胞免疫反應，可能通過抑制IL-2以發(fā)揮抗角膜新生血管作用。但有研究發(fā)現(xiàn)，對角膜移植排斥出現(xiàn)新生血管抑制效果不明顯，并且可能出現(xiàn)全身毒性和角膜沉積物等副作用，因此限制了其廣泛應用[31]。

3.2.4 維生素C

研究表明局部應用維生素C是一種有效的治療角膜新生血管的方法，可能和它能降低血管內皮因子和金屬蛋白酶-9在角膜組織中的濃度有關[32]。

3.2.5 VEGF抑制劑

已經對年齡相關性黃斑變性中新生血管的治療取得了顯著效果，并且已有多個動物實驗和臨床試驗證實了抗VEGF藥物對角膜新生血管治療的有效性。近些年應用和研究較多的抗VEGF藥物包括貝伐單抗（Avastin）和雷珠單抗（Lucentis）。

貝伐單抗（Avastin）是一種新型的抗VEGF人源化單克隆抗體，最先被美國FDA批準作為結腸癌用藥，后續(xù)很多研究證實其對動物和人的角膜新生血管都有治療作用[33]。雷珠單抗（Lucentis）是貝伐單抗同一公司研制的抗VEGF人源化單克隆抗體片段，研究發(fā)現(xiàn)其與貝伐單抗對于新生血管性年齡相關性黃斑變性的治療作用相當。目前這兩種抗VEGF抗體的臨床效果顯著，藥物的安全性也被得到證實[34]。

其中糖皮質激素、NSAIDs及維生素C是目前臨床治療角膜移植術后新生血管的常用藥物，VEGF抑制劑及細胞凋亡誘導因子、纖維蛋白溶酶原、 過氧化物酶6為正在研究的藥物，基因治療是未來可能研究的方向。

4.原發(fā)病復發(fā)

4.1病毒性角膜炎復發(fā)

4.1.1機制

單純皰疹病毒性角膜炎（herpes simplex virus keratitis，HSK）是由單純皰疹病毒引起的一種嚴重感染性角膜病。致病病毒為HSV- 1，非活動期潛伏在三叉神經節(jié)和角膜內，免疫力降低時，潛伏的病毒再活化致病，極易復發(fā)。HSK在角膜移植術后復發(fā)是手術失敗的主要原因。因此如何降低HSK術后復發(fā)率很重要。

4.1.2藥物治療

研究表明術后合理應用抗病毒藥物可以控制 HSV- 1的復制， 抑制三叉神經節(jié)和角膜內 HSV- 1 的活化及其兩者間的聯(lián)系[35-36]， 從而提高角膜移植的成功率減少復發(fā)率。HSK患者在角膜移植術后可預防性應用抗病毒藥物以控制復發(fā)，當復發(fā)已發(fā)生時也應及時應用抗病毒藥物。用藥途徑包括：局部用藥和全身用藥。前者多指抗病毒滴眼液點眼，如更昔洛韋滴眼液。后者包括口服和靜脈滴注抗病毒藥物，如阿昔洛韋片和更昔洛韋注射液。為防止復發(fā)，臨床上監(jiān)測肝功能正常的患者術后應給予口服抗病毒藥物2-3年。HSK術后復發(fā)包括上皮型、基質型和內皮型，其中上皮型最多見，可能和角膜移植術后常用激素類滴眼液點眼有關。上皮型的治療原則，早期應用有效的抗病毒藥物頻繁點眼，可聯(lián)合口服或靜脈滴注抗病毒藥物，禁用糖皮質激素?；|型和內皮型可同時應用抗病毒藥物及糖皮質激素?；顒悠诨颊撸瑧o予短效散瞳劑活動瞳，防止瞳孔后粘連，常用托吡卡胺滴眼液。

4.2真菌性角膜炎復發(fā)

4.2.1機制

真菌性角膜炎是一種嚴重致盲、頑固的感染性眼病。常見的致病菌包括曲霉菌、鐮刀菌、白色念珠菌、頭芽孢菌及鏈絲菌等。發(fā)病多有植物外傷史或長期使用糖皮質激素病史，在發(fā)展中國家、農業(yè)國常見，是我國感染性角膜病的主要病因之一。真菌性角膜炎發(fā)病呈亞急性或慢性，但極易前房積膿，造成角膜穿孔，為保眼球控制感染緊急行角膜移植術是其主要治療手段。致病真菌中除念珠菌屬酵母菌外，其他均為絲狀真菌。絲狀真菌菌絲穿透性強，能穿過角膜基質侵犯后彈力層，甚至進入前房侵襲虹膜和眼內組織，導致術中難以徹底清除病灶，殘余菌絲極可能引起真菌性角膜炎行角膜移植術后復發(fā)，其復發(fā)多于菌絲侵襲部位有關。

4.2.2藥物治療

真菌性角膜炎的用藥途徑包括局部和全身用藥。局部應用抗真菌藥物點眼，多用那他霉素滴眼液，一般不用激素類滴眼液，若術后角膜嚴重水腫，可替代使用非甾體類抗炎藥物，如普拉洛芬滴眼液。全身用藥包括口服和靜脈滴注抗真菌藥物，口服多用伊曲康唑，靜脈用藥常規(guī)使用氟康唑。那他霉素滴眼液直接作用于角膜潰瘍病灶，水溶性差不易流失，因此作用時間持久，還有藥物毒性低，刺激癥狀輕等優(yōu)點，但其滲透性差，作用部位表淺，多聯(lián)合角膜潰瘍清創(chuàng)治療，使藥物浸潤到潰瘍深層達到治療效果。伊曲康唑為近年抗真菌特效藥，真菌性角膜炎患者術后常規(guī)口服21天，臨床應用效果顯著。

總之，角膜移植術后出現(xiàn)并發(fā)癥，應根據種類及時對癥治療。角膜移植術后藥物應用是維持角膜移植術成功狀態(tài)的主要手段，目前臨床針對角膜移植術后并發(fā)癥的治療，仍以皮質類固醇及環(huán)孢素為主。新型免疫抑制劑價格昂貴，但因為其較小的副作用，隨著新型免疫抑制劑的推廣和研發(fā)，已經越來越多的使用于臨床，基因治療是未來可能研究的方向。

參考文獻：

[1]接英，韓錕.中華醫(yī)學會眼科學分會第七屆全國角膜病和眼表疾病學術會議紀要[J].中華眼科雜志， 2004，40（3）： 211- 213.

[2]Reis A，Reinhard T，Voiculescu A，et al. Mycophenolate mofetil versus cyclosporin A in high risk keratoplasty patients： a prospectively randomised clinical tria.Br J Ophthalmol.1999；83（11）：1268-1271.

[3]Gerber DA， Bonham CA， Thomson AW.Immunosuppressive agents： recent developments in molecular action and clinical application. Transplant Proc.1998；30（4）：1573-1579.

[4]Claerhout I，Beele H，Verstraete A，et al.The effect of duration and timing of systemic cyclosporine therapy on corneal allograft survival in a rat model. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2001；239（2）：152-157.

[5]Poon AC，F(xiàn)orbes JE，Dart JK， et al.Systemic cyclosporin A in high risk penetrating keratoplasties： a case-control study.Br J Ophthalmol.2001；85（12）：1464-1469.

[6]Panda A，Vanathi M，Kumar A，et a1.Corneal graft rejection.SurvOphthalmol 2007；52 （4）：375—396.

[7]接英，潘志強.穿透性角膜移植術后免疫抑制劑的合理應用，眼科，2013；22（3）：145-146.

[8]洪朝陽，徐海銘.大劑量甲基強的松龍沖擊治療角膜移植術后排斥反應的臨床療效觀察，臨床眼科雜志，2007；15（2）：147-148.

[9]Gerber DA，Bonham CA，Thomson AW.Immunosuppressive agents：recent developments in molecular action and clinical application[C]/ /Transplantation proceedings.Elsevier，1998，30（4）： 1573-1579.

[10]史偉云，謝立信. 穿透性角膜移植術后環(huán)胞霉素 A與皮質類固醇的合理應用. 中國實用眼科雜志，2000， 18（1） ：18-20.

[11]Scheer S，Touzeau O，Borderie V，et al.Immunosuppression in corneal transplantation.t，F(xiàn)r Ophtalmol，2003；26（6）：637-64.

[12] Gunms K，Cavanaqh DH.The role of inflamnmtion and anti inflammation therapies in keratoconjunctivitis sicca[J]. Clin Ophthalmol，2009，3（6）：57-67 doi.10.2147/OPTH.S3023.

[13]Matsuda S，Koyasu S.Regulation of MAPK signaling pathways through immunophilin—ligand complex[J].Curr Top Med Chem，2003，3（12）：1358—1367.

[14]Sloper CM，Powell RJ，Dua HS.Tacrolimus（FKS06） in the management of high—risk corneal and limbal grafts.ophthalmology，2001，1O8：1838—1844.

[15]Ogawa Y，Okamoto S，Kuwana M，et al.Successful treatment of dry eye in two patients with chronic graft-versus-host disease with systemic administration of FK506 and corticosteroids.Cornea，2001，20：430—434.

[16]Virtanen HM，Reitamo S.Kari M，et al.Efleet of 0.03%tacrolimus ointment on conjunctival cytology in patients with severe atopic blepharoconjunctivitis：a retrospective study.Acta Ophthalmol Scand，2006，84：693-695

[17]Mochizuki M，Masuda K，Sakane T，et al.A clinicaltrial of FK506 in refractoryuveitis.Am J Ophthalmol，1993，115：763—769.

[18]Hogan AC，McAvoy CE，Dick AD，et al.Long—term efficacy and tolerance of tacrolimus for the treatment of uveitis.Ophthalmology，2007，114：1000—1006.

[19]Ishioka M，Ohno S，Nakamura S，et al.FK506 treatment of noninfectious uveitis.Am J Ophthalmol，1994，118：723—729.

[20]Murphy CC，Greiner K，Plskova J，et al.Cyclosporine vs tacrolimus therapy for posterior and intermediate uveitis.Arch Ophthalmol，2005，123：634—641.

[21]梁凌毅，林麗霞.他克莫司點眼治療單純皰疹病毒性角膜基質炎的療效及其對淚膜的影響，中華實驗眼科雜志，2015，33（1） ：60-64.

[22]馬可，呂仲平.0.05%他克莫司滴眼液治療難治性免疫相關角膜潰瘍的療效及安全性研究，中華實驗眼科雜志，2015，33（7） ：655-658.

[23]Huber KK，Maier AK，Klamann MK，et al.Glaucoma in penetrating keratoplasty：risk factors，management and outcome.Cornea.2O13，251：105—116.

[24]Iine AR，Kaufmau HE.Intraocular pressure following penetrating keratoplasty.AmJ Ophthalmol，1969，68：835—844.

[25] Alexandre MF，Breno CM，Camila NM，et al.Causes and risk factors for graft failure in surgeries performed by physicians in fellowship training.Cornea，2006，25：251-256.

[26]Onur K，Suleyman K，Gurkan E，et al.Incidence of and risk factors for increased intraocular pressure after penetrating keratoplasty.Cornea，2010，29：278 - 282.

[27]Agarwal HC，Sharma TK，Sihota R，et al.Cumulative effect of risk factors on short-term surgical success of mitomycin augmented trabeculectomy.J Postgrad Med，2002，48：92.

[28]Holz HA，Lim MC.Glaucoma lasers：A review of the newer techniques.Curr Opin Ophthalmol，2005，16：89-93.

[29]謝立信，史偉云，劉敬，等.穿透角膜移植術后繼發(fā)青光眼的臨床分析.中華眼科雜志，2000，36：1 16一118.

[30]Erdurmus M，Cohen EJ，Yildiz EH，et al.Steroid-induced intraocular pressure elevation or glaucoma after penetrating keratoplasty in patients with keratoeonus or fuchs dystrophy.Cornea，2009，28：759-764.

[31]Williams KA，Gmtzmacher RD，Roussel TJ，et a1.A comparison of the effects of topical cyclosporine and topical steroid on rabbit corneal allograft rejection.Transplantation，1985，39：242-244.

[32]Lee MY，Chung SK.Treatment of corneal neovascularization by topical application of ascorbicacid in the rabbit model[J].Cornea，2012，31（10）：1165-1169.

[33]Keating AM，Jacobs DS.Anti-VEGF treatment of comeal neovascularization.Ocul Surf，201 1，9：227-237.

[34]Cheng SF，Dastjerdi MH，F(xiàn)errari G，et al.Short—term topical bevacizumab in the treatment of stable corneal neovascularization.Ophthalmol Scand，2006，84：693—695.

[35]Shimomura Y Herpes simplex virus latency，reactivation，and a new antiviral therapy for herpetic keratitis[J]Nippon Ganka Gakkai Zasshi， 2008， 112（ 3）： 247- 264

[36]周萍，姚玉峰，李修義.口服阿昔洛韋在單皰病毒性角膜炎行角膜移植術后的應用[J]中國實用眼科雜志，2005，23 （ 4 ）： 362-364.