李琴　張少維

441003　湖北省襄陽市中心醫(yī)院眼科

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·論著·

小牛血去蛋白提取物注射液治療背景期DR的療效觀察

李琴張少維

441003湖北省襄陽市中心醫(yī)院眼科

【摘要】目的探討小牛血去蛋白提取物注射液治療背景期糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)的臨床療效。方法選取78例(156眼)DR患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對照組，每組39例(78眼)，2組患者均采取常規(guī)降血糖、改善微循環(huán)治療措施；試驗(yàn)組患者加用小牛血去蛋白提取物進(jìn)行注射治療。對比2組患者用藥2個(gè)療程后的臨床療效差異，觀察血脂[三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]、血清轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、尿蛋白排泄率(UAER)水平的變化。結(jié)果治療前2組視力差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后試驗(yàn)組視力優(yōu)于對照組(P<0.05)。治療后試驗(yàn)組患者血清中血清TGF-β1水平顯著的低于對照組(P<0.05)。治療后試驗(yàn)組的顯效率高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),試驗(yàn)組患者治療的總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論小牛血去蛋白提取物注射液治療背景期DR患者能提高治療效果，具有一定的臨床實(shí)用價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】小牛血去蛋白提取物；背景期；糖尿病視網(wǎng)膜病變

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是臨床常見的糖尿病并發(fā)癥，已成為目前重要的致盲性眼病之一。DR的發(fā)生發(fā)展與多種因素有關(guān)，其主要病理基礎(chǔ)是內(nèi)皮細(xì)胞受損導(dǎo)致的微血管病變。目前該病尚缺乏特效治療手段。小牛血去蛋白提取物是采用新鮮小牛血通過去蛋白、濃縮、超濾等多種工藝過程提取的含有無機(jī)物與小分子有機(jī)物的生物制劑，具有提高細(xì)胞能量、改善微循環(huán)等作用，已廣泛應(yīng)用于角膜病變、放射性損傷等多種病變的治療[1]。本研究將其應(yīng)用于治療背景期DR，報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取我院2014年3月至2015年10月78例(156眼)DR患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對照組，每組39例(78眼)。試驗(yàn)組39例患者(78眼)，其中男21例，女18例；年齡59～78歲，平均年齡(69.4±7.4)歲；糖尿病病程(10.4±5.4)年；空腹血糖(FPG)(8.4±1.2)mmol/L；糖化血紅蛋白(HbA1c)(8.3±1.7)%；體重指數(shù)(BMI)(23.5±2.8)kg/m2；眼底分級：Ⅲ級17眼、Ⅱ級43眼、Ⅰ級18眼；1型糖尿病11例，2型糖尿病28例。對照組39例患者(78眼)，其中男19例，女20例；年齡60～79歲，平均年齡(68.3±7.2)歲；糖尿病病程(11.7±4.9)年；FPG(8.2±1.5)mmol/L；HbA1c(8.2±1.6)%；BMI(23.3±3.0)kg/m2；眼底分級：Ⅲ級13眼、Ⅱ級45眼、Ⅰ級20眼；1型糖尿病11例，2型糖尿病28例。2組患者的年齡、性別比等基礎(chǔ)資料有可比性。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病的患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)1999年WHO制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，DR患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考美國糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)對WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)的修訂標(biāo)準(zhǔn)[2]；②DR患者的典型表現(xiàn)為：患者入院時(shí)主要表現(xiàn)為活眼底出血視網(wǎng)膜特征的微血管、出血、滲出、視網(wǎng)膜新生血管等；③所有DR患者的臨床分期依據(jù)ADA標(biāo)準(zhǔn)均屬于非增殖期(背景期)；④研究方案取得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，治療前與患者本人簽訂知情同意書。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①對本研究試驗(yàn)藥物具有嚴(yán)重的過敏性反應(yīng)；②肝功能嚴(yán)重異常；③糖尿病腎病腎衰竭期；④合并惡性腫瘤、腦血管卒中、急性感染等疾病；⑤合并其他類型的眼科疾病(青光眼、白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫離等)。

1.3治療方法所有患者給予糖尿病及高血壓常規(guī)治療，維持血糖、血壓穩(wěn)定。對照組給予血塞通注射液(昆明制藥集團(tuán)股份有限公司)400 mg+0.9%氯化鈉溶液250 ml靜脈滴注，1次/d，15 d為1個(gè)療程，連用2個(gè)療程，中間停藥3 d。試驗(yàn)組加用小牛血去蛋白提取物(商品名：愛維治；廠商：奧地利奈科明公司；批準(zhǔn)文號：H20080352；規(guī)格：400 mg/支)800 mg+0.9%氯化鈉溶液250 ml靜脈滴注，1次/d，15 d為1個(gè)療程，連用2個(gè)療程，中間停藥3 d。

1.4觀察指標(biāo)對比2組患者治療前后的視力變化及臨床療效差異；并比較2組患者治療前后的血脂指標(biāo)：三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的變化

情況；對比2組患者治療前后的血清轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、尿蛋白排泄率(UAER)的變化。血脂檢測：測試前1 d禁食高脂肪類食物，空腹12 h后抽取肘靜脈血3 ml，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀檢測TG、TC、HDL-C、LDL-C等指標(biāo)。TGF-β1檢測：應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒購自上海西唐有限公司，檢驗(yàn)嚴(yán)格按試劑盒說明書操作。UAER檢測：采集24 h尿液，測量尿量，采用放射免疫法檢測尿微量白蛋白(尿ALB)，根據(jù)尿量與尿ALB計(jì)算UAER。

1.5臨床療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)顯效：經(jīng)過治療患者的視力提高≥2行，微血管瘤、滲出、出血明顯減少，熒光血管造影檢查滲漏明顯減少；有效：視力提高<2行，微血管瘤、滲出、出血無新發(fā)，熒光血管造影檢查滲漏范圍無擴(kuò)大；無效：患者的視力較治療前降低，微血管瘤、滲出、出血增多，新生血管形成，滲漏擴(kuò)大。

2結(jié)果

2.12組患者治療前后的視力變化情況治療前2組的視力差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組患者的視力較治療前均顯著提升(P<0.05)，治療后試驗(yàn)組的視力優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1　2組患者治療前后的視力變化情況　±s

注：與治療前比較,*P<0.05

2.22組患者治療前后的血脂指標(biāo)改善情況治療前后2組患者的血脂指標(biāo)TC、TG、HDL-C、LDL-C組間、組內(nèi)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2血脂指標(biāo)變化情況

組別TC治療前治療后TG治療前治療后HDL-C治療前治療后LDL-C治療前治療后試驗(yàn)組5.4±0.85.3±0.82.3±0.92.3±0.81.18±0.271.25±0.283.6±1.23.4±1.4對照組5.4±0.95.3±0.82.3±0.92.2±0.91.20±0.281.22±0.263.7±1.33.4±1.1t值0.430.3920.1750.3380.2060.4180.5020.617P值>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05

2.32組患者治療前后的血清TGF-β1、UAER的變化情況治療前2組的血清TGF-β1、UAER差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組患者的血清TGF-β1、UAER較治療前均顯著降低(P<0.05)，治療后試驗(yàn)組患者血清中血清TGF-β1水平顯著的低于對照組患者(P<0.05)。見表3。

2.42組患者治療后的臨床療效比較治療后試驗(yàn)組的顯效率高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>

表3治療前后的血清TGF-β1、UAER的變化情況

組別TGF-β1(mmol/L)治療前治療后UAER(μg/min)治療前治療后試驗(yàn)組54±1636±10*72±2233±17*對照組52±1843±11*75±2834±15*t值0.5524.4050.6150.776P值>0.05<0.001>0.05>0.05

注：與治療前比較,*P<0.05

0.05),試驗(yàn)組患者治療的總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4　2組患者治療的臨床療效差異　n=78，眼(%)

注：與試驗(yàn)組比較，*P<0.05

3討論

目前對于糖尿病周圍神經(jīng)病變的具體發(fā)病機(jī)制還未完全明確，大部分研究認(rèn)為，微血管病變是導(dǎo)致糖尿病周圍神經(jīng)病變的重要原因[3]。糖尿病患者長期血糖偏高，改變了神經(jīng)元的正常結(jié)構(gòu)與功能，導(dǎo)致不同程度的神經(jīng)元軸突損傷，造成階段性脫髓鞘等異常病理過程，臨床上可表現(xiàn)為DR的發(fā)病[4]。DR致盲的重要原因是新生血管形成導(dǎo)致玻璃體出血、視網(wǎng)膜脫離等，在背景期階段，由于新生血管尚未形成，在有效控制血糖的基礎(chǔ)上，應(yīng)用適當(dāng)?shù)乃幬镞M(jìn)行治療，能夠有效緩解DR的病程進(jìn)展，改善患者視覺功能。

研究表明，小牛血去蛋白提取物具有促進(jìn)線粒體能量代謝的作用，能夠增加腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)的合成，提高細(xì)胞對氧與葡萄糖的攝取和利用，改善微循環(huán)，提高細(xì)胞再生能力，加速組織修復(fù)過程[5]。因此能夠應(yīng)用于治療運(yùn)動(dòng)創(chuàng)傷、循環(huán)系統(tǒng)障礙或營養(yǎng)障礙性病變導(dǎo)致的神經(jīng)功能損傷[6]。研究還發(fā)現(xiàn)，小牛血去蛋白提取物具有調(diào)節(jié)bal-2蛋白的作用，bal-2是細(xì)胞凋亡的調(diào)控基因，參與腸道黏膜細(xì)胞凋亡的病理過程[7]。小牛血去蛋白提取物能夠抑制bal-2蛋白的表達(dá)，活化腸黏膜細(xì)胞功能，促進(jìn)腸黏膜損傷的修改[8]。小牛血去蛋白提取物還具有生長因子類似物活性功能，能夠改善角膜上皮微環(huán)境[9]。在治療點(diǎn)狀淺層角膜炎、干眼癥、彌漫性角膜上皮缺失、以及Lasik術(shù)后促進(jìn)角膜知覺恢復(fù)等方面均具有顯著療效[10]。譚明等[11]報(bào)道應(yīng)用小牛血清去蛋白提取物治療干眼癥患者，能夠明顯降低患者眼部燒灼感和異物感癥狀，提高淚液中總蛋白、溶菌酶、乳鐵蛋白等物質(zhì)的含量，有利于減輕炎性反應(yīng)。由于小牛血清去蛋白提取物能夠增強(qiáng)細(xì)胞對葡萄糖的攝取，而且其利用過程不依賴于胰島素的作秀，因此尤其適用于糖尿病患者。本研究應(yīng)用小牛血清去蛋白提取物治療背景期DR，結(jié)果顯示，其治療的顯效率與總有效率均明顯高于僅應(yīng)用血塞通的對照組患者，治療效果確切。

本研究中還發(fā)現(xiàn)，小牛血清去蛋白提取物能夠降低DR患者血清TGF-β1水平。TGF-β1廣泛參與細(xì)胞的生長分化，對細(xì)胞外基質(zhì)的合成及分解發(fā)揮調(diào)控作用，在角膜、視網(wǎng)膜、睫狀體上皮等人眼組織中均發(fā)現(xiàn)存在TGF-β1的表達(dá)，是影響視網(wǎng)膜新生血管形成的重要因素[12]。糖尿病患者由于微循環(huán)功能紊亂，造成血視網(wǎng)膜屏障的破壞，血循環(huán)中的TGF-β1大量進(jìn)入眼內(nèi)；同時(shí)糖尿病患者代謝紊亂也可刺激視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞過量產(chǎn)生TGF-β1。TGF-β1可造成視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞增生、粘連，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的聚集與沉積，刺激人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞合成血管內(nèi)皮生長因子，從而促進(jìn)DR的發(fā)病。小牛血去白提取物能夠有效降低DR患者的TGF-β1水平，可能是其治療背景期DR 的重要機(jī)制之一。

綜上所述，小牛血去蛋白提取物治療背景期DR效果良好，對視功能的改善具有積極的作用，而且在用藥過程中未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。由于本研究用藥時(shí)間較短，對小牛血去蛋白提取物治療DR的遠(yuǎn)期效果還有待以后進(jìn)一步研究。

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Therapeutic effects of deproteinized calf blood extractives injection on diabetic retinopathy at background period

LIQin,ZHANGShaowei.

DepartmentofOphtalmology,XiangyangMunicipalCentralHospital,Hubei,Xiangyang441003,China

【Abstract】ObjectiveTo observe the therapeutic effects of deproteinized calf blood extractives injectrion on diabetic retinopathy (DR) at background period.MethodsBy means of random digits table,the 78 patients with DR (156 eyes) were divided into trial group and control group,with 39 patients (78 eyes) in each group.The patients in both groups were treated by routine therapeutic measure of decreasing blood glucose and improving microcirculation,in addition to that,the patients in trial group were given deproteinized calf blood extractives injection. The therapeutic effects were observed and compared between two groups after two treatment courses,moreover, the changes of levels of TG,TC,HDL-C,LDL-C,TGF-β1,UAER were compared between two groups.ResultsBefore treatment there was no significant difference in patient's visual acuity between two groups (P>0.05),however, after treatment patient's visual acuity in trial group was superior to that in control group (P<0.05). After treatment the serum levels of TGF-β1 in trial group were significantly lower than those in control group (P<0.05). After treatment the effective rate (37.18%) in trial group was higher than that (23.08%) in control group,but there was no significant difference between two groups (P>0.05). However the total effective rate (91.03%) in trial group was obviously higher than that (78.21%) in control group,there was a significant difference between two groups (P<0.05).ConclusionThe deproteinized calf blood extractives injection can increase the therapeutic effects on diabetic retinopathy at background period,which has certain clinical practical value.

【Key words】deproteinized calf blood extractives;background period; diabetic retinopathy

(收稿日期：2015-11-03)

【中圖分類號】R 774.1

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1002-7386(2016)10-1481-03

通訊作者：張少維，441003湖北省襄陽市中心醫(yī)院眼科；

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.10.011

E-mail：zhangshaowei82@163.com