黃月華，王燕嬰，于 凡，李 碩，王莉莉

1.清華大學(xué)醫(yī)學(xué)中心 北京清華長庚醫(yī)院血液內(nèi)科 北京102218；2. 山東省煙臺市萊陽中心醫(yī)院血液內(nèi)科

原發(fā)腸道非霍奇金淋巴瘤46例臨床特點及治療分析

黃月華1，王燕嬰1，于 凡1，李 碩1，王莉莉2

1.清華大學(xué)醫(yī)學(xué)中心 北京清華長庚醫(yī)院血液內(nèi)科 北京102218；2. 山東省煙臺市萊陽中心醫(yī)院血液內(nèi)科

目的 探討原發(fā)腸道非霍奇金淋巴瘤(primary intestinal non-Hodgkin lymphoma,PI-NHL)的臨床特征、影響預(yù)后因素及手術(shù)治療對預(yù)后的影響。方法 對煙臺市萊陽中心醫(yī)院2005年1月-2014年6月收治的46例PI-NHL病歷資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 治療后隨訪得到1年總生存率(overall survival，OS)為84.68%，3年OS為73.25%，5年OS為60.82%。手術(shù)+化療及單純化療對患者的無進(jìn)展生存率(progress free survival，PFS)和OS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。B細(xì)胞淋巴瘤PFS及OS均好于T細(xì)胞淋巴瘤。結(jié)論 腸道B細(xì)胞淋巴瘤生存率高于T細(xì)胞淋巴瘤，手術(shù)并不能提高PI-NHL患者生存率，且長期生活質(zhì)量化療組優(yōu)于手術(shù)組。

原發(fā)腸道非霍奇金淋巴瘤；預(yù)后分析；無進(jìn)展生存時間；總生存時間

淋巴瘤是一組高度異質(zhì)性的血液惡性疾病，淋巴瘤的原發(fā)部位是影響其臨床生物學(xué)行為、治療及預(yù)后的重要因素之一。原發(fā)胃腸道淋巴瘤(primary gastrointestinal lymphoma,PGIL)是最常見的結(jié)外淋巴瘤，病變可發(fā)生在從口腔到肛門的消化道的任何部位，最常見于胃、回盲部，占所有結(jié)外淋巴瘤的30%～40%。其中原發(fā)腸道非霍奇金淋巴瘤(primary intestinal non-Hodgkin lymphoma，PI-NHL)占到所有PGIL的20%～35%，由于發(fā)病率低、癥狀不典型，在出現(xiàn)腸梗阻、腸穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥前PI-NHL極易漏診。本文回顧性分析煙臺市萊陽中心醫(yī)院2005年1月-2014年6月經(jīng)病理證實的46例PI-NHL的臨床病歷資料，對發(fā)病情況、臨床特點及治療對無進(jìn)展生存率(progress free survival,PFS)及總生存率(overall survival,OS)的影響進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧煙臺市萊陽中心醫(yī)院2005年1月-2014年6月經(jīng)病理確診的46例PI-NHL患者的病歷資料。男26例，女20例，男∶女=1.3∶1。年齡17～82歲，中位發(fā)病年齡49歲。收集所有患者確診時的血常規(guī)、血生化(包括乳酸脫氫酶LDH)、心電圖、胸腹盆CT或PET/CT、骨髓形態(tài)學(xué)、心臟超聲、胃鏡檢查；治療方案是否包含手術(shù)、化療方案及其并發(fā)癥和療效評估，截止隨訪時間為2014年10月1日。

1.2 臨床診斷及評價隨訪 病理分型參照2008年WHO血液淋巴瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類[1]，由病理科經(jīng)病理組織學(xué)和免疫組織化學(xué)明確。臨床分期參照胃腸道淋巴瘤Lugano分期系統(tǒng)[2]。無進(jìn)展生存時間指患者從接受治療開始，到觀察到疾病進(jìn)展或死亡之間的這段時間。總生存時間指從診斷至末次隨訪或死亡時間。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。預(yù)后因素的單因素生存分析采用Kaplan-Meier法，組間比較采用Log Rank檢驗，預(yù)后因素的多因素分析采用Cox回歸模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 臨床出現(xiàn)發(fā)熱、盜汗、體質(zhì)量下降等淋巴瘤B癥狀共31例(67.39%)，診斷時出現(xiàn)并發(fā)癥如消化道出血或黑便11例(23.91%)、臟器穿孔4例(8.70%)、梗阻4例(8.70%)。46例患者均進(jìn)行了骨髓細(xì)胞學(xué)及活檢病理檢查，2例出現(xiàn)骨髓侵犯(4.35%)。46例患者中Ann Arbor分期Ⅰ/Ⅱ期10例(21.74%)，Ⅲ/Ⅳ期36例(78.26%)。國際預(yù)后指數(shù)(International prognostic index,IPI)[3]評分0～2分24例(52.17%)，3～5分22例(47.83%)。46例PI-NHL患者Lugano分期中ⅠE期3例(6.52%)，ⅡE期8例(17.39%)，Ⅳ期35例(76.09%)。乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)正常者30例(65.22%)，升高者16例(34.78%)。

2.2 病理分型 46例患者病理資料經(jīng)腸鏡取得21例(45.65%)，經(jīng)手術(shù)取得25例(54.35%)。T細(xì)胞表型12例(26.09%)，B細(xì)胞表型34例(73.91%)。其中彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse Large B cell Lymphoma，DLBCL)23例(50.00%)、黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue,MALT)淋巴瘤8例(17.39%)、套細(xì)胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)3例(6.52%)、外周T細(xì)胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma，PTCL)6例(13.04%)、腸病相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤(enteropathy-associated T-cell lymphoma，EATL)4例(8.70%)、血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T-cell lymphoma,AILT)1例(2.17%)、結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型(extranodal NK/T-cell lymphoma,nasal type)1例(2.17%)。

2.3 治療 根據(jù)患者的治療情況將46例患者分成手術(shù)組和非手術(shù)組。手術(shù)組均給予手術(shù)+全身化療的治療，非手術(shù)組僅給予全身化療。兩組化療均以利妥昔單抗(Rituximab,R)聯(lián)合CHOP或CHOP為主的全身化療(6～8周期)。其中手術(shù)組25例(54.35%)，非手術(shù)組21例(45.65%)。21例(45.65%)患者治療中應(yīng)用過利妥昔單抗治療。15例患者首次CHOP化療方案中未應(yīng)用激素，18例給予減低劑量的激素。

2.4 生存分析 中位隨訪時間為34個月(1～128個月)。46例患者，至2014年10月1日存活30例(65.22%)，死亡16例(34.78%)。16例死亡患者中男9例，女7例。Lugano分期ⅡE期6例，Ⅳ期10例。其中5例在1年內(nèi)死亡，6例3年內(nèi)，5例5年內(nèi)。16例患者中12例死于本身疾病進(jìn)展，4例死于化療后骨髓抑制期感染。16例患者的病理類型7例為DLBCL，4例為EATL，1例為PTCL，1例AITL，1例結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型，2例MALT。46例患者化療后2例(4.35%)出現(xiàn)消化道出血、穿孔的嚴(yán)重的消化道并發(fā)癥。11例(44.00%)手術(shù)組患者術(shù)后出現(xiàn)不同程度的腹痛、吻合口潰瘍、胃腸道運動障礙等并發(fā)癥。所有患者1年OS為84.68%，3年OS為73.25%，5年OS為60.82%。

將兩組患者的年齡、性別、LDH、IPI評分及Lugano分期、病理類型、利妥昔單抗的使用等進(jìn)行Log Rank檢驗，結(jié)果顯示兩組患者IPI評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.023)。手術(shù)組擁有更高的IPI評分，其余各統(tǒng)計量差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。兩組采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，結(jié)果顯示兩組的PFS和OS 差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見圖1)。46例患者按細(xì)胞表型分為B細(xì)胞和T細(xì)胞兩組，B細(xì)胞患者無論是PFS還是OS均好于T細(xì)胞患者(見圖2)。將患者的性別、病理細(xì)胞表型、Lugano分期和治療等進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示不論是PFS還是OS，均與患者的IPI評分及病理細(xì)胞表型有關(guān)，IPI評分0～2分好于3～5分，B細(xì)胞淋巴瘤好于T細(xì)胞淋巴瘤(見表2)。手術(shù)+化療組長期生存優(yōu)于單純化療組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組患者臨床特點比較Tab 1 Comparison of the clinical features between two groups

圖1 手術(shù)組和非手術(shù)組PFS和OS生存曲線 A:手術(shù)組和非手術(shù)組PFS生存曲線；B：手術(shù)組和非手術(shù)組OS生存曲線
Fig 1 PFS and OS survival curves A: PFS survival curves of surgical and non-surgical groups; B: OS survival curves of surgical and non-surgical groups

圖2 不同細(xì)胞來源PI-NHL PFS和OS生存曲線 A:不同細(xì)胞來源PI-NHL PFS生存曲線 B：不同細(xì)胞來源PI-NHL OS生存曲線
Fig 2 The effect of different cell sources PI-NHL to PFS and OS survival curves A: the PFS survival curves of different cell sources PI-NHL; B: the OS survival curves of different cell sources PI-NHL

表2 兩組患者生存多因素分析Tab 2 The multivariate survival analysis between two groups

3 討論

PI-NHL是最常見的結(jié)外原發(fā)型淋巴瘤，好發(fā)于50～70歲的老年人，男性為主，男女比例約為2.5∶1，80%以上為B細(xì)胞來源，以彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)最常見[4]，亞洲地區(qū)T細(xì)胞來源淋巴瘤高于西方國家[4-5]。本組研究結(jié)果顯示男女比例為1.3∶1，B細(xì)胞來源患者占73.91%，明顯低于國外報道數(shù)據(jù)，分析可能與人種差異有關(guān)。PI-NHL的病因目前不完全清楚，可能與病毒感染、遺傳變異及其他腸道慢性炎癥刺激有關(guān)[6]。自身免疫性疾病、部分免疫抑制劑應(yīng)用、幽門螺旋桿菌感染、高蛋白及高脂肪飲食、環(huán)境污染都與發(fā)病率的增高有關(guān)。

由于PI-NHL發(fā)病率低、癥狀不典型，在出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥前極易漏診，本組46例患者中高達(dá)54.35%(25例)的患者均為手術(shù)確診。目前手術(shù)治療在PI-NHL中的作用還存有爭議，Khosla等[7]對27例原發(fā)腸道淋巴瘤進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)手術(shù)+化療患者5年OS達(dá)79.50%，明顯好于單純化療患者的13.90%。本研究數(shù)據(jù)顯示手術(shù)組和非手術(shù)組PFS和OS的P值分別是0.421和0.336，44.00%的手術(shù)患者出現(xiàn)長期消化道并發(fā)癥，手術(shù)并不能增加患者的PFS和OS。因此，我們主張對于診斷明確、沒有不良預(yù)后因素及需要急診手術(shù)等嚴(yán)重并發(fā)癥的患者應(yīng)該給予保守治療。

本研究結(jié)果均顯示B細(xì)胞來源淋巴瘤患者PFS與OS均明顯好于T細(xì)胞來源淋巴瘤患者。T細(xì)胞來源的NHL在歐美的發(fā)病率較低，只占整個歐美地區(qū)淋巴瘤發(fā)病的5%～10%[8-9]，而在亞洲人種中的發(fā)病相對多見，占淋巴瘤的30%左右[10]。如結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤在中國、日本等東南亞地區(qū)發(fā)病率較高,占所有非霍奇金淋巴瘤的7%～20%，而在歐美國家只有0.17%[11]；好發(fā)年齡在40歲左右，以男性多見，主要病變部位是鼻腔，臨床表現(xiàn)為高度侵襲過程，對治療的反應(yīng)較差。外周T細(xì)胞淋巴瘤-非特異型(PTCL-U)是亞洲人種中最常見的T細(xì)胞淋巴瘤,多數(shù)患者表現(xiàn)為化療敏感性差,易復(fù)發(fā)，預(yù)后不良，5年生存率為25%～47%[12]。間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)是預(yù)后相對較好的一種亞型,文獻(xiàn)報道ALCL的完全緩解率及遠(yuǎn)期生存率與彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)相似，3年總生存率在70%左右[13]。而其他亞型的細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病率較低，不超過5%，預(yù)后也相差較大，一般來講皮膚來源的淋巴瘤預(yù)后較好。宋立娜等[14]研究結(jié)果顯示腸道起源者預(yù)后明顯差于胃起源者。文獻(xiàn)報道IPI評分有很好的預(yù)測價值，IPI評分在不同的病理類型中的預(yù)后價值可能有所不同[15-16]。本研究顯示IPI評分能夠預(yù)測患者的PFS和OS。目前常規(guī)的治療方案治療T細(xì)胞來源淋巴瘤，無論是緩解率還是遠(yuǎn)期生存率都較低。Yong等[17]報道了左旋門冬酰氨酶治療對CHOP方案耐藥的鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤總治療反應(yīng)率為83.3%，5年總生存率達(dá)55.6%，明顯高于常規(guī)的CHOP方案。Rodriguez等[18]應(yīng)用自體干細(xì)胞移植治療35例周圍T細(xì)胞NHL，預(yù)計5年總生存率是55%，因此認(rèn)為干細(xì)胞移植對改善T細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后有價值。Enblad 等[19]應(yīng)用CD52單克隆抗體治療難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤也取得一定的療效。

總之，PI-NHL是一種異質(zhì)性很強(qiáng)的疾病，由于不同種族、病理類型及不同的環(huán)境因素導(dǎo)致治療存在著爭議性。因此，建立大樣本的隨機(jī)、前瞻性研究非常重要。

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(責(zé)任編輯：陳香宇)

Clinical characteristics and treatment analysis of 46 cases of primary intestinal non-Hodgkin lymphoma

HUANG Yuehua1,WANG Yanying1,YU Fan1,LI Shuo1,WANG Lili1

1. Department of Hematology,Beijing Tsinghua Changgeng Hospital,Medical Center Tsinghua University,Beijing 102218; 2. Department of Hematology,Shandong Yantai Laiyang Center Hospital,China

Objective To analyze the clinical characteristics and prognostic factors of patients with primary intestinal non-Hodgkin lymphoma (PI-NHL). Methods The clinical data of 46 PI-NHL patients admitted from Jan. 2005 to Jun. 2014 were analyzed retrospectively. Results After treatment and follow-up,one-year overall survival (OS),three-year OS and five-year OS were 84.68%,73.25% and 60.82%,respectively. Surgery operation could not improve PI-NHL patients’ progress free survival (PFS).Conclusion It is concluded that surgery can not improve the survival of PI-NHL patients. The quality of life in chemotherapy group is superior than surgery group.

Primary intestinal non-Hodgkin lymphoma; Prognostic analysis; Progress free survival; Overall survival

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.02.022

黃月華，博士，E-mail：huangyuehua2000@sina.com

王莉莉，主治醫(yī)師。E-mail：dgwll@163.com

R574.6

A

1006-5709(2016)02-0198-04

2015-02-26