施繼紅，宋路，朱晨蕊，熊海亮，王永芝，李春慧，趙華靈，王一鳴，陳朔華，吳壽嶺

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長時和短時收縮壓變異性指標與老年人群腎臟損害的關聯(lián)研究

施繼紅，宋路，朱晨蕊，熊海亮，王永芝，李春慧，趙華靈，王一鳴，陳朔華，吳壽嶺

摘要

目的：探討長時和短時收縮壓變異性指標與老年人群腎臟損害的關聯(lián)。

方法：在參加開灤研究隊列第三次健康體檢的人群中，采取整群抽樣的方法按照25%比例隨機抽取年齡≥60歲的開灤集團離退休員工進行24小時動態(tài)血壓監(jiān)測等檢查。在隨機抽取的3 064例觀察對象中，符合入選標準的為2 464例。收縮壓變異性（SBPV）采用標準差（SSD）、獨立變異性（VIM）、極差（MMD）和平均真實變異性（ARV）四種指標；腎臟損害采用腎小球濾過率（eGFR）、尿微量白蛋白（ALBU）兩種指標。采用逐步線性回歸方法，分析不同長時和短時SBPV指標與eGFR、ALBU的關聯(lián)。

結(jié)果：（1）在2 464例觀察對象中，年齡平均為（67.41±6.05）歲。其中，男性1 667例（67.7%），女性797例（32.3%）。（2）在逐步線性回歸分析中，不同長時SBPV指標均與eGFR、ALBU無線性相關；四項24 h SBPV指標、三項日間SBPV指標（SSD、MMD、ARV）均與eGFR呈負線性相關，24 h ARV、日間MMD、日間ARV均與ALBU呈正線性相關，夜間SBPV指標均與eGFR、ALBU無線性相關。

結(jié)論：不同短時收縮壓變異性指標與eGFR、ALBU均存在一定程度的關聯(lián)。

關鍵詞收縮壓變異性；老年人群；腎小球濾過率；尿微量白蛋白

作者單位：063000河北省唐山市，開灤總醫(yī)院心血管內(nèi)科（施繼紅、朱晨蕊、熊海亮、王永芝、陳朔華、吳壽嶺），華北理工大學研究生學院（宋路、李春慧、趙華靈、王一鳴）

（Chinese Circulation Journal，2016，31：467.）

有研究發(fā)現(xiàn)BPV與腎功能損傷有密切關聯(lián)［5］，其中腎小球濾過率（GFR）和尿微量白蛋白（ALBU）是反應腎功能和結(jié)構(gòu)的重要指標。國外研究發(fā)現(xiàn)長時、短時收縮壓變異性（SBPV）與eGFR［6，7］、ALBU［8］具有相關性。那么，不同SBPV指標是否均與腎臟損害存在關聯(lián)？國內(nèi)尚未有定論。而且據(jù)我們所知，此類研究大多是在歐美國家人群進行的，鮮有關于中國人群的研究，更鮮有同時研究不同長時、短時SBPV指標與老年人群eGFR、ALBU的關聯(lián)。為此我們根據(jù)開灤研究（注冊號：ChiCTR-TNC-1100 1489）資料，分析了不同長時、24 h SBPV指標（SD、VIM、MMD、ARV）與老年人群eGFR、ALBU的關聯(lián)。

1 資料與方法

對象：2006年～2007年開灤總醫(yī)院、開灤林西醫(yī)院、開灤趙各莊醫(yī)院等多家醫(yī)院對開灤集團在職及離退休職工進行了第一次健康體檢［9］，此后分別于2008年～2009年、2010年～2011年由參加第一次體檢的醫(yī)務人員在相同地點對同一人群按第一次體檢的時間順序分別進行第二、三次健康體檢，調(diào)查內(nèi)容、人體測量、生化指標檢測均同第一次健康體檢。在第三次健康體檢時采用整群隨機抽樣的方法確定觀察對象。首先采取整群抽樣的方法抽取年齡≥60歲的開灤集團離退休員工，身體無嚴重殘疾、能自立行走接受檢查者；認知能力無缺陷，能完成問卷者作為備選人群，然后采用SPSS軟件13.0按照該人群的25%比例進行隨機抽取2 464作為觀察對象，完成健康體檢項目并征得觀察對象同意后重新預約時間進一步行臥、立位血壓測量，頸部血管超聲檢查，24小時動態(tài)血壓監(jiān)測，脈搏波波速檢查及微量尿蛋白檢測（第三+次健康體檢）。參加本研究者均簽署知情同意書。排除標準：（1）有心臟瓣膜病及心肌病者；（2）頻發(fā)早搏者（各種早搏＞6次/min）；（3）心房顫動、房室及室內(nèi)傳導阻滯者；（4）兩周內(nèi)服用抗精神病藥物、抗帕金森藥物、抗抑郁癥藥物及鎮(zhèn)靜止痛藥物者；（5）年齡＜60歲者。

資料收集：流行病學調(diào)查內(nèi)容、人體測量學指標、生化指標檢測見本課題組已發(fā)表的文獻［9］。觀察對象于體檢當日上午7：00～9：00進行血壓測量，測量前30 min內(nèi)禁止吸煙或飲茶、咖啡，背靠靜坐15 min。采用經(jīng)校正的汞柱式血壓計測量右側(cè)肱動脈血壓，收縮壓（SBP）讀數(shù)取柯氏音第1音，舒張壓（DBP）讀數(shù)取柯氏音第5音。連續(xù)測量3次，每次測量間隔1～2 min，取平均值。吸煙定義為近一年平均每天至少吸一支煙；飲酒定義為近一年平均每日飲白酒（酒精含量50%以上）100 ml，持續(xù)至少一年以上；體育鍛煉定義為每周鍛煉≥3次，每次持續(xù)時間至少30 min。

實驗室檢測：觀察對象空腹8 h后，于體檢當日晨起抽取肘靜脈血5 ml，收集于真空管內(nèi)，在室溫24 ℃下，經(jīng)過3000×g離心10 min，取上層血清于4 h內(nèi)進行測量，由專業(yè)檢驗師用中生北控生物科技股份有限公司生產(chǎn)的液體雙劑型肌酐測定試劑盒檢測血肌酐，采用比色法，生產(chǎn)批號：150203，批內(nèi)變異系數(shù)＜5%。其他生化指標檢測包括總膽固醇（TC）、空腹血糖（FBG）、甘油三酯（TG）等。以上分析均在日立自動化分析儀（7600 Auto matic Analyzer）上進行。尿微量白蛋白由專業(yè)人員采用上海奧普生物醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)的Uppergold U2金標斑點法定量讀數(shù)儀測定，收集觀察對象晨尿，經(jīng)過封閉、加樣、洗滌、加金標液等步驟（操作過程中注意吸頭只吸專用試劑，防止交叉污染），測得尿液中微量白蛋白含量（mg/L）。

動態(tài)血壓檢查：動態(tài)血壓監(jiān)測的有效血壓讀數(shù)次數(shù)應該達到監(jiān)測次數(shù)的70%以上，或日間成功讀數(shù)≥10次或夜間成功讀數(shù)≥5次［10］，測量血壓空白時段不應超過2 h；但是也有研究認為24 h血壓次數(shù)應該至少達到48次［11］，我們的入選人群中87.71%（1 384例）達到了此要求。日間時間定義為6：00 AM～10：00 PM，夜間時間定義為10：00 PM～6：00 AM。動態(tài)血壓要求6：00 AM～10：00 PM每15分鐘測量一次，10：00 PM～6：00 AM每30分鐘測量一次。

相關定義：（1）長時收縮壓標準差（SSD）：以第一、第二、第三、第三+健康體檢時測得的三次收縮壓值，取其均值作為年度SBP值，而后以4次年度SBP值為基礎計算長時SSD。（2）短時SSD：采用24小時動態(tài)血壓監(jiān)測時所得的SSD表示，即24 h SSD，日間SSD和夜間SSD。（3）VIM［2］：，SSD為收縮壓標準差，Mean為平均收縮壓，x由擬合曲線的程度決定，根據(jù)最小二乘法的原理由已知的一組數(shù)據(jù)求得的曲線方程的系數(shù)。（4）MMD：最大SBP值與最小SBP值的差值。（5）ARV［2］：，其中N為所測SBP次數(shù)，k=1，2，3… n-1。（6）腎小球濾過率（eGFR）的計算：采用CKD-EPI法［12］計算eGFR。女性：血清肌酐（SCr）≤62 μmol/L時，eGFR=144×（SCr/0.7）-0.329×（0.993）年齡；SCr ＞62 μmol/L時，eGFR=144×（SCr/0.7）-1.209×（0.993）年齡。男性：SCr≤80 μmol/L時，eGFR=141×（SCr/0.9）-0.411×（0.993）年齡；SCr ＞80 μmol/L時，eGFR=141× （SCr/0.9）-1.209×（0.993）年齡。

統(tǒng)計學方法：2006年度～2007年度、2008年度～2009年度、2010年度～2011年度的健康體檢數(shù)據(jù)由各體檢醫(yī)院終端錄入，通過網(wǎng)絡上傳至開灤總醫(yī)院計算機室服務器，形成Oracle10.2g數(shù)據(jù)庫；第三+次健康體檢數(shù)據(jù)用Epidata3.0建立數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)由雙人雙向錄入；應用SPSS 13.0和SAS 9.3統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。正態(tài)分布的計量資料（包括非正態(tài)分布的計量資料經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換成正態(tài)分布后）以±s表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料用百分數(shù)（%）表示，率的比較采用χ2檢驗。分別采用pearson相關分析不同長時、短時SBPV指標與eGFR、ALBU的相關性。采用逐步回歸分析不同長時、短時SBPV指標與eGFR、ALBU的關聯(lián)。P＜0.05（雙側(cè)檢驗）為差異有統(tǒng)計學意義。缺失值替代：2010年度～2011年度肌酐資料缺失者用2008年度～2009年度體檢所得肌酐值進行替代。敏感性分析：為了除外服降壓藥人群對結(jié)果的影響，我們對未服降壓藥人群重復了上述統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

入選2 464例組成研究隊列［9］。其中四次體檢血壓值完整者1 520例；完成動態(tài)血壓監(jiān)測者1 838例，動態(tài)血壓資料不達標者220例，最終動態(tài)血壓資料合格者1 578例。

(1)創(chuàng)設問題情境階段.首先由教師設計探索的主題，提出問題，并且提供一些導語和適當?shù)奶崾綶5]；由學生切實體驗問題情境，初步確定該做什么，怎么做；網(wǎng)絡主要提供一個資源庫，方便教師展示和學生搜尋相關的資料，同時給師生互相交流和討論提供交互平臺.

觀察對象的一般情況（表1）：在2 464例觀察對象中，年齡平均為（67.41±6.05）歲。其中，男性1 667例（67.7%），女性797例（32.3%）。各人群之間的年齡、心率、SBP、TC、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、吸煙、飲酒、體育鍛煉差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05～0.001）。

表1　觀察對象的一般情況（±s）

表1　觀察對象的一般情況（±s）

注：SBP：收縮壓；BMI：體質(zhì)指數(shù)； TC：總膽固醇；FBG：空腹血糖；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；1 mmHg=0.133kPa

變量　總?cè)巳海╪=2 464）男性（n=1 667）女性（n=797）　P值年齡 （歲）　67.41±6.05　67.75±6.07　66.70±5.94＜0.001心率 （次/min）　72.08±10.65 71.71±10.67 72.85±10.57 0.036 SBP （ mmHg）　138.06±20.59 139.51±20.42 134.98±20.61＜0.001 BMI （kg/m2）　25.36±3.39　25.38±3.29　25.33±3.59 0.754 FBG （mmol/L）　5.89±1.66　5.88±1.61　5.92±1.75 0.629 TC （mmol/L）　5.25±2.16　5.05±1.60　5.66±2.98 ＜0.001 HDL-C （mmol/L）　1.52±0.45　1.49±0.44　1.59±0.45＜0.001 LDL-C （mmol/L）　2.84±0.84　2.77±0.83　3.00±0.84 ＜0.001吸煙［例 （%）］408 （16.6）　396 （23.8）　12 （1.5）?。?.001飲酒［例 （%）］459 （18.6）　456 （27.4）　3 （0.4）　＜0.001體育鍛煉［例 （%）］553 （22.4）　398 （23.9）　155 （19.4） 0.014服降壓藥［例 （%）］545 （22.1）　351 （21.1）　194 （24.3） 0.066

不同SBP分類的收縮壓變異性情況：將長時、24 h、日間、夜間平均SBP（mmHg）進行四分類（＜120賦值為1，120≤平均SBP＜140賦值為2，140≤平均SBP≤160賦值為3，平均SBP＞160賦值為4），觀察長時、短時SBPV指標是否隨著SBP的增加而升高。結(jié)果顯示，除VIM外，隨著平均SBP的增加，長時、短時SBPV均呈上升趨勢（P＜0.05）。

不同長時、短時收縮壓變異性腎臟損害情況：取不同SBPV中位數(shù)（＜中位數(shù)賦值為1，≥中位數(shù)賦值為2），觀察兩類之間的腎臟損害情況。在四種SBPV患者中，長時、24 h、日間、夜間高水平SBPV（除長時VIM、MMD和日間VIM外）患者的eGFR水平均低于低水平SBPV患者；高水平24 h SSD，MMD，日間SSD，MMD，ARV和夜間SSD患者的ALBU水平均高于低水平SBPV患者。

長時和短時收縮壓變異性指標與腎臟損害的相關分析（表2）：除長時VIM外，其余三項長時和四項短時SBPV指標均與eGFR呈負相關；除VIM外，24 h、日間其他三項SBPV指標均與ALBU呈正相關；長時和夜間SSD、MMD均與ALBU呈正相關（P＜0.05）。

表2　長時和短時收縮壓變異性指標與eGFR、ALBU的相關分析

不同長時和短時SBPV指標影響腎臟損害指標的逐步線性回歸分析（表3）：分別以eGFR、ALBU為因變量，以長時、24 h、日間、夜間SBPV指標作為自變量，采用逐步線性回歸分析方法，校正了其他混雜因素之后，不同長時SBPV指標均與eGFR、ALBU無線性關系；四項24 h SBPV指標、三項日間SBPV指標（SSD、MMD、ARV）均與eGFR呈負線性相關；24 h ARV、日間MMD、日間ARV均與ALBU呈正線性相關（P＜0.05）。

表3　不同長時和短時收縮壓變異性指標影響eGFR、ALBU的逐步線性回歸分析

敏感性分析：為了排除服降壓藥人群對研究結(jié)果的影響，我們對未服降壓藥人群重新進行統(tǒng)計分析。顯示統(tǒng)計結(jié)果基本一致，即不同短時SBPV指標與eGFR、ALBU存在一定程度的關聯(lián)。

3 討論

血壓變異性增加不僅是心腦血管疾病的獨立預測因子［13，14］，而且與腎功能損傷有關［5］。國外研究發(fā)現(xiàn)，日間SBPV越高，eGFR越低［15］，ALBU越高［16］。SBPV升高導致腎臟損害的機制較為復雜，與多種神經(jīng)、體液調(diào)節(jié)機制有關，其中日間SBPV升高會伴隨交感神經(jīng)興奮［17］，引起腎功能紊亂，可能會導致eGFR降低、ALBU升高。

在相關分析中，我們發(fā)現(xiàn)除長時VIM外，長時、短時SBPV指標與eGFR均呈負相關；除長時、短時VIM和長時、夜間ARV外，其他長時、短時SBPV指標與ALBU均呈正相關，Kawai等［15］在120例住院患者中研究發(fā)現(xiàn)日間SSD與eGFR呈負相關（r=-0.1915，P=0.036）。

在逐步線性回歸分析中，我們發(fā)現(xiàn)長時SBPV指標均與eGFR、ALBU無線性相關；國外研究也發(fā)現(xiàn)隨診數(shù)天間SBPV與eGFR［18］、ALBU［3］無相關性。另外，除日間VIM外，24 h SBPV、日間SBPV指標均與eGFR呈負線性相關，24 h ARV、日間MMD、日間ARV均與ALBU呈正線性相關，不同夜間SBPV指標均與eGFR、ALBU無線性相關；Mulè等［19］通過對328例高血壓患者研究發(fā)現(xiàn)24h SBPV（SSD、ARV）、日間SSD與eGFR呈負線性相關；Tatasciore等［16］在6個月內(nèi)懷疑患有高血壓的215例門診患者進行動態(tài)血壓監(jiān)測和ALBU檢測，研究發(fā)現(xiàn)日間SBPV（SSD）與ALBU呈正線性相關（B值為0.422，P=0.01），且獨立于血壓水平；之前研究也發(fā)現(xiàn)夜間SBPV與eGFR［15，20］、ALBU［4］無相關性。

短時BPV主要反映血流動力學、動脈彈性性能（減少動脈順應性）和體液的改變（血管緊張素Ⅱ、緩激肽、內(nèi)皮素-1，胰島素，一氧化氮）［21］；高的BPV更能增加血管內(nèi)皮振蕩剪切應力，尤其有助于早期動脈粥樣硬化（增加粘附分子的表達，促進氧化進程，NO合成酶減少）［22，23］。一些實驗數(shù)據(jù)表明高的BPV引起血管平滑肌細胞增殖和細胞外基質(zhì)沉積，腎小球、腎小管萎縮和周圍的間質(zhì)纖維化［24，25］。在本研究中，更高的短時SBPV與蛋白尿和eGFR有關聯(lián)。這可能提示高的短時SBPV是誘發(fā)腎臟損害的初始因素，但是反向因果關系也應該被考慮，也就是說腎臟損害在高BPV之前發(fā)生［26］。

盡管以前有研究證實短時SBPV與eGFR、ALBU存在一定的關聯(lián)，但是都是一些小樣本高危人群的研究，而且鮮有研究是在同一人群中對上述觀點進行證實。本研究通過對大樣本的老年人群進行統(tǒng)計分析，證實了上述觀點。而且我們還發(fā)現(xiàn)，不同短時SBPV指標與eGFR、ALBU均存在一定程度的關聯(lián)，所以可以使用較為簡單的SBPV指標，如SSD和MMD進行統(tǒng)計分析，這樣不僅減少了科研工作的難度，也可以更好的把SBPV運用到臨床工作中。

本研究雖然發(fā)現(xiàn)了不同短時SBPV指標與eGFR、ALBU均存在一定程度的關聯(lián)，但是本研究有一定的局限性：（1）因為我們的研究是橫斷面研究，因此僅能提示不同短時SBPV指標與eGFR、ALBU之間存在密切關聯(lián)，不能確定其因果關系。（2）本文研究結(jié)果僅適用于老年人群，難以推廣到所有人群，但對于控制老年人血壓波動性、預防老年人動脈粥樣硬化方面仍具有指導意義。（3）我們在評價不同SBPV指標與eGFR、ALBU之間的關系時，雖然盡可能校正了可能的混雜因素，但是仍有其他的混雜因素未被校正，如溫度、環(huán)境變化等。

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（編輯：汪碧蓉）

Relationship Between Long-，Short-term Systolic Blood Pressure Variability and Renal Damage in Elder Population

SHI Ji-hong，SONG Lu，ZHU Chen-rui，XIONG Hai-liang，WANG Yong-zhi，LI Chun-hui，ZHAO Hua-ling，WANG Yi-ming，CHEN Shuo-hua，WU Shou-ling.
Department of Cardiology，Kailuan General Hospital，Tangshan （063000），Hebei，China

Abstract

Objective：To investigate the relationship between long-，short-term systolic blood pressure variability （SBPV） and renal damage in elder population.

Methods： Our research was conducted in the 3rdphysical examination of healthy population from Kailuan group by cohort study.Cluster sampling was used by 25% ratio in subjects≥60 years of age to monitor their 24-hour ambulatory blood pressure and finally，2464/3064 participants with inclusion criteria were recruited.SBPV indexes as standard deviation of systolic blood pressure （SSD），variability independent of the mean （VIM），maximum-minimum difference （MMD） and average real variability （ARV） were examined； renal damage indexes as estimated glomerular filtration rate （eGFR） and microalbuminuria （ALBU） were detected.Relationships between different long-term，short-term SBPV indexes and eGFR，ALBU were studied by multi-liner regression analysis.

Results：①The mean age of 2464 participants was （67.41 ± 6.05） years including 1667 （67.7%） male and 797 （32.3%）female.②Multi-liner regression analysis indicated that different long-term SBPV indexes were not related to eGFR and ALBU； 24h SBPV in all 4 indexes and day-time SSD，MMD，ARV were negatively related to eGFR； 24h ARV and day-time MMD，ARV were positively related to ALBU； night-time SBPV indexes were not related to eGFR and ALBU.

Conclusion：Different short-term SBPV indexes were，at certain point related to eGFR and ALBU.

Key wordsSystolic blood pressure variability； Elder population； Glomerular filtration rate； Microalbuminuria

作者簡介：施繼紅主任醫(yī)師心血管內(nèi)科主任碩士主要研究方向：冠心病臨床診療Email：sjhdoc@sina.com.cn通訊作者：吳壽嶺Email：drwusl@163.com

中圖分類號：R541

文獻標識碼：A

文章編號：1000-3614（2016）05-0467-05

doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2016.05.012

Corresponding Author：WU Shou-ling，Email：drwusl@163.com

收稿日期：（2015-07-23）