中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)

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血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑在冠心病患者中應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)

1 制定共識(shí)背景

近年來(lái)，冠心病等心血管疾病成為我國(guó)的首位死因，嚴(yán)重威脅人民的健康?！吨袊?guó)心血管病報(bào)告2014》［1］顯示，我國(guó)心腦血管疾病現(xiàn)患人數(shù)為2.9億，其中心肌梗死患者250萬(wàn)，心血管患病率處于持續(xù)上升階段。2008年中國(guó)衛(wèi)生服務(wù)調(diào)查研究結(jié)果顯示［2］，城市地區(qū)缺血性心臟病的患病率為15.9‰，農(nóng)村地區(qū)為4.8‰，城鄉(xiāng)合計(jì)為7.7‰，較2003年第三次調(diào)查結(jié)果大幅度升高。2002年～2013年間冠心病死亡率和急性心肌梗死（AMI）死亡率總體均呈上升態(tài)勢(shì)［1］，可見(jiàn)我國(guó)冠心病管理形勢(shì)仍然嚴(yán)峻。

從2007版《血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心血管病中應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》［3］頒布到今天，不斷有臨床研究證實(shí)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）不僅僅是單純的降壓藥，更重要的是能夠改善冠心病患者的預(yù)后。薈萃分析也顯示，ACEI能顯著降低冠心病患者的死亡率和再發(fā)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，是冠心病預(yù)防和治療的重要藥物之一［4-6］。新近發(fā)表的SYNTAX研究5年隨訪結(jié)果表明：行冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建治療的冠心病患者，接受優(yōu)化藥物治療（至少一種抗血小板藥+他汀+β受體阻滯劑+ACEI）可顯著降低不良心血管事件的發(fā)生，改善臨床預(yù)后［7］。國(guó)際上多個(gè)指南均推薦將ACEI用于無(wú)禁忌證的急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者、穩(wěn)定型冠心病患者以及合并高血壓、糖尿病、慢性腎病等疾病的冠心病患者［8，9］。2015年ACC/AHA/ASH發(fā)表聯(lián)合聲明：對(duì)于合并有冠心病（包括穩(wěn)定性心絞痛、ACS、心力衰竭）的高血壓患者，ACEI作為一線(xiàn)首選藥物［10］。

雖然ACEI在冠心病的防治中有重要的地位，但在我國(guó)臨床實(shí)踐中應(yīng)用仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。2014年發(fā)表在Lancet的CHINA PEACE研究顯示［11］，2011年我國(guó)ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者ACEI的平均使用率為66.2%，10年來(lái)并無(wú)顯著升高。非ST段抬高型急性冠狀脈綜合征（NSTE-ACS）患者2年ACEI使用率不足1/3。在應(yīng)該服用ACEI進(jìn)行二級(jí)預(yù)防的冠心病患者中，ACEI的使用率僅為45.8%，且隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而顯著降低?？梢?jiàn)我國(guó)臨床實(shí)踐與指南之間仍存在不小的差距。

本共識(shí)的編寫(xiě)目的，在于將ACEI用于冠心病防治的理念以及在不同臨床情況下應(yīng)用的證據(jù)和使用方法等進(jìn)行歸納整理，供臨床醫(yī)師決策時(shí)參考，以進(jìn)一步改善我國(guó)廣大臨床工作者臨床應(yīng)用ACEI的狀況，使患者得到更好的治療。本共識(shí)強(qiáng)調(diào)：冠心病患者應(yīng)用ACEI應(yīng)遵循3R原則，即：Right time（早期、全程和足量）；Right patient（所有冠心病患者只要可以耐受，ACEI均應(yīng)使用）；Right drug（選擇安全、依從性好的ACEI藥物）。

2 ACEI的作用機(jī)制及藥理學(xué)特性

冠心病、心力衰竭患者隨著時(shí)間的延長(zhǎng)和病情的進(jìn)展，若無(wú)優(yōu)化的藥物干預(yù)，將出現(xiàn)心肌肥厚、心室重塑、心腔擴(kuò)大等一系列病理生理改變，心功能逐步下降甚至惡化。交感神經(jīng)張力增高及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活是上述病理生理過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)，故必須采取有效措施，阻斷交感神經(jīng)與RAAS，因此，ACEI是冠心病及心力衰竭患者全程藥物干預(yù)中的核心藥物［12］。

ACEI通過(guò)阻斷RAAS和激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)（KKS）來(lái)發(fā)揮作用［13］。

● ACEI能競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ，從而降低循環(huán)和局部的血管緊張素Ⅱ水平，抑制其產(chǎn)生的氧化、炎性細(xì)胞黏附和纖維化等病理生理效應(yīng)。

● ACEI可抑制緩激肽的降解，增加一氧化氮和前列腺素（前列環(huán)素和前列腺素E2）的釋放，從而舒張動(dòng)脈血管。

● ACEI還能阻斷血管緊張素-（1-7）的降解，使其水平增加，從而通過(guò)加強(qiáng)刺激血管緊張素-（1-7）受體，進(jìn)一步起到擴(kuò)張血管及抗增生作用。

常用ACEI的藥理學(xué)特性見(jiàn)表1［14］。

表1　常用ACEI的藥理學(xué)特性

3 ACEI在冠心病患者中的合理應(yīng)用

3.1 急性冠狀動(dòng)脈綜合征建議：

● STEMI發(fā)病24 h內(nèi)，在無(wú)禁忌證的情況下，建議早期應(yīng)用ACEI。

● 除非不能耐受，所有NSTE-ACS患者均應(yīng)接受ACEI治療。

臨床應(yīng)用注意點(diǎn)：（1）早期：AMI早期口服ACEI可降低死亡率，ACEI應(yīng)在發(fā)病24 h內(nèi)開(kāi)始應(yīng)用。（2）長(zhǎng)期：所有AMI后的患者都需要長(zhǎng)期使用ACEI。AMI早期因各種原因未使用ACEI的患者，應(yīng)該盡早并長(zhǎng)期使用。（3）獲益：合并心力衰竭、心房顫動(dòng)或前壁大面積心肌梗死等高危患者獲益更大。

給藥方法和劑量：ACEI治療應(yīng)從小劑量開(kāi)始，逐漸增加劑量。早期干預(yù)方案通常在24～48 h內(nèi)用到足量。如卡托普利的用法為首劑6.25 mg，能耐受者2 h后給12.5 mg，10～12 h后25 mg，然后增至50 mg 2次/d［18］；福辛普利初始劑量為5 mg，24 h后重復(fù)1次，如收縮壓仍＞100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）且無(wú)低血壓表現(xiàn)，逐步倍增至20 mg 1次/d的目標(biāo)劑量［19］。

ACEI用于ACS患者的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)見(jiàn)表2。

表2　ACEI用于ACS患者的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

3.2 穩(wěn)定型冠心病

建議：

● 對(duì)于有心肌梗死病史或冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建病史等高危因素的穩(wěn)定型冠心病患者，應(yīng)該長(zhǎng)期應(yīng)用ACEI進(jìn)行二級(jí)預(yù)防。

● 對(duì)于低危的穩(wěn)定型冠心病患者，ACEI長(zhǎng)期治療也能獲益。

臨床應(yīng)用注意點(diǎn)：（1）強(qiáng)調(diào)長(zhǎng)期使用：ACEI治療的長(zhǎng)期目標(biāo)為改善生存和預(yù)后。ACEI類(lèi)藥物作為改善預(yù)后的藥物，尤其需要重視長(zhǎng)期使用的問(wèn)題。（2）正確的使用方法和劑量：同樣采用劑量逐漸遞增的方法，從小劑量開(kāi)始逐漸遞增直至達(dá)到目標(biāo)劑量。對(duì)可能存在腎動(dòng)脈粥樣硬化的老年人更應(yīng)如此，以免劑量激增帶來(lái)降壓過(guò)度，加重腎功能損傷。一般每隔1～2周劑量倍增1次。有低血壓、糖尿病、慢性腎病以及服用保鉀利尿劑者，遞增速度宜慢。

關(guān)于改善長(zhǎng)期治療依從性的建議：由于冠心病長(zhǎng)期甚至終身治療的特點(diǎn)，藥物長(zhǎng)期應(yīng)用的依從性是獲益的關(guān)鍵。在近年的臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)患者是可以耐受ACEI并長(zhǎng)期依從的。荷蘭一項(xiàng)針對(duì)＞5萬(wàn)例RAAS藥物初治患者的處方分析研究結(jié)果顯示，ACEI類(lèi)藥物的1年、3年總體依從率分別為88.3%和81.9%［26］。應(yīng)該針對(duì)患者的具體情況給出可行性的建議，如加強(qiáng)用藥指導(dǎo)，告知長(zhǎng)期治療的重要性，選擇不良反應(yīng)小、依從性好的藥物。

ACEI用于穩(wěn)定型冠心病患者的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)見(jiàn)表3。

表3　ACEI用于穩(wěn)定型冠心病患者的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

3.3 冠心病合并其他疾病

建議：

● 對(duì)合并心力衰竭的冠心病患者，應(yīng)給予ACEI治療，以控制心力衰竭、預(yù)防心肌梗死復(fù)發(fā)和降低心力衰竭再住院率。

● 對(duì)合并高血壓、糖尿病和慢性腎病的冠心病患者，無(wú)禁忌證時(shí)應(yīng)立即啟動(dòng)并長(zhǎng)期給予ACEI治療。

● ACEI可降低老年冠心病患者的主要不良心血管事件，安全性和耐受性良好。

ACEI用于冠心病合并其他疾病患者的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)見(jiàn)表4。

表4　ACEI用于冠心病合并其他疾病患者的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

4 ACEI常見(jiàn)不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)和處理意見(jiàn)

ACEI類(lèi)藥物在臨床應(yīng)用過(guò)程中可能出現(xiàn)如下不良反應(yīng)，但這些不良反應(yīng)的發(fā)生是相對(duì)的，大多數(shù)不良反應(yīng)是可以處理的，且具有明顯的個(gè)體差異，臨床上應(yīng)綜合權(quán)衡ACEI應(yīng)用的獲益及不良反應(yīng)，不應(yīng)過(guò)分擔(dān)心其不良反應(yīng)而限制其在臨床上的推廣應(yīng)用。

4.1 咳嗽：咳嗽是ACEI較為常見(jiàn)的不良反應(yīng)，國(guó)外臨床試驗(yàn)中約5%～10%的患者發(fā)生干咳［40］，國(guó)內(nèi)患者咳嗽的發(fā)生率可能更高一些，但常與肺部充血或伴隨的疾病如呼吸道疾病難以區(qū)別。在中國(guó)人群中開(kāi)展的CCS-1研究中，觀察到卡托普利的咳嗽發(fā)生率為5%（安慰劑4.2%）［23］。一項(xiàng)19.8萬(wàn)例患者的薈萃分析顯示，不同的ACEI組之間咳嗽發(fā)生率有差別，經(jīng)安慰劑校正后的ACEI誘發(fā)咳嗽發(fā)生率均＜10%［41］?？人圆⒎莿┝恳蕾?lài)性，通常發(fā)生在用藥1周至數(shù)月之內(nèi)，程度不一，夜間較為多見(jiàn)。

咳嗽的處理步驟［42］：（1）首先判斷慢性咳嗽是否由ACEI導(dǎo)致，如果并非由ACEI導(dǎo)致，繼續(xù)ACEI治療。（2）如果不停用ACEI，建議針對(duì)咳嗽給予對(duì)癥藥物治療，如色甘酸鈉、茶堿、舒林酸、吲哚美辛等。（3）暫停ACEI治療后，觀察咳嗽是否緩解。ACEI導(dǎo)致的咳嗽一般停藥后1～4周內(nèi)可緩解，部分患者停藥3個(gè)月緩解。（4）如果暫停ACEI治療后咳嗽沒(méi)有緩解，需排查其他病因。（5）對(duì)于ACEI誘發(fā)的持續(xù)性或不耐受性咳嗽，可將ACEI更換為血管緊張素受體拮抗劑（ARB）類(lèi)藥物。（6）如果患者有應(yīng)用ACEI的迫切需求，可再次嘗試換用咳嗽發(fā)生率較低的ACEI，如福辛普利等。

4.2 低血壓：常見(jiàn)，多數(shù)無(wú)癥狀。少數(shù)患者有癥狀，特別是在首劑給藥或加量之后。低血壓最常見(jiàn)于使用大劑量利尿劑后、低鈉狀態(tài)、血漿腎素活性高的患者。一些患者在給予ACEI治療后出現(xiàn)血壓迅速下降，這種效應(yīng)被稱(chēng)為“首劑低血壓”，多見(jiàn)于慢性心力衰竭患者。

低血壓的處理：（1）ACEI治療期間發(fā)生低血壓（收縮壓＜90 mmHg）時(shí)，若患者無(wú)癥狀仍可繼續(xù)使用。（2）有低血壓癥狀的患者，可先嘗試減少其他有降壓作用的藥物，如硝酸酯類(lèi)、鈣拮抗劑等。（3）如無(wú)液體潴留，可考慮利尿劑減量或暫時(shí)停用。低鈉血癥的患者（血鈉＜130 mmol/L）可酌情增加食鹽攝入。（4） 減小ACEI劑量。

4.3 高鉀血癥：ACEI抑制醛固酮分泌，可使血鉀濃度升高，較常見(jiàn)于慢性心力衰竭、老年、腎功能受損、糖尿病、應(yīng)用保鉀利尿劑或非甾體類(lèi)抗炎藥的患者。2012年KDIGO腎病管理指南中指出［43］：若合并慢性腎?。–KD）的患者使用主要經(jīng)腎臟排泄的ACEI治療出現(xiàn)高鉀血癥，可替代為經(jīng)肝腎雙通道排泄的ACEI如福辛普利、群多普利，或應(yīng)用排鉀利尿劑。

高鉀血癥的處理：輕度高鉀血癥（≤6.0 mmol/L）可繼續(xù)治療但應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。當(dāng)血鉀＞6.0 mmol/L時(shí)，停用ACEI。

4.4 急性腎損傷：用藥最初2個(gè)月血尿素氮或肌酐水平可升高，升幅＜30%為預(yù)期反應(yīng)，可繼續(xù)治療；升幅＞30%～50%為異常反應(yīng)，提示腎缺血，應(yīng)停藥，尋找缺血病因并設(shè)法排除，待肌酐正常后再用。腎功能異?；颊呤褂肁CEI，宜選擇經(jīng)肝腎雙通道排泄的ACEI為好：如使用福辛普利在肝腎功能不全、老年患者中無(wú)需調(diào)整劑量［43，44］。急性腎功能衰竭多發(fā)生于心力衰竭患者過(guò)度利尿、血容量低下、低鈉血癥、雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄、孤立腎、移植腎等情況下。老年心力衰竭患者以及原有腎臟損害的患者特別需要加強(qiáng)監(jiān)測(cè)［45］，及時(shí)做減量甚或停藥處理。

4.5 血管性水腫：罕見(jiàn)，但有致命危險(xiǎn)。癥狀不一，從輕度胃腸功能紊亂到發(fā)生喉頭水腫致呼吸困難而死亡，多發(fā)生在治療第1個(gè)月內(nèi)。一旦發(fā)生血管性水腫，應(yīng)立即停藥，并給予抗過(guò)敏等對(duì)癥處理。

4.6 胎兒畸形：妊娠中晚期孕婦服用ACEI可引起胎兒畸形，包括羊水過(guò)少、肺發(fā)育不良、胎兒生長(zhǎng)延緩、腎臟發(fā)育障礙、新生兒無(wú)尿及新生兒死亡等。有報(bào)道提示，妊娠最初3個(gè)月中服用ACEI也有可能引起胎兒畸形［46］，應(yīng)高度重視。

5 ACEI禁忌證

血管性水腫、ACEI過(guò)敏、妊娠和雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄為ACEI絕對(duì)禁忌證。血鉀＞6.0 mmol/L或者血肌酐增幅＞50%或＞265 μmol/L（3 mg/dl）時(shí)應(yīng)停用ACEI。輕度腎功能不全（肌酐＜265 μmol/L）、輕度高鉀血癥（≤6.0 mmol/L）或相對(duì)低血壓（收縮壓＜90 mmHg）不是ACEI治療的禁忌證，但應(yīng)注意監(jiān)測(cè)腎功能。左心室流出道梗阻的患者（如主動(dòng)脈瓣狹窄及梗阻型肥厚性心肌?。?不宜使用ACEI。

6 ACEI和ARB用于冠心病的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)比較和臨床應(yīng)用推薦

近年來(lái)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明：與ARB相比，ACEI更能為冠心病及合并心力衰竭、高血壓、糖尿病、慢性腎病的患者帶來(lái)短期和長(zhǎng)期獲益，顯著降低心血管事件的發(fā)生，改善臨床預(yù)后。故建議冠心病及合并心力衰竭、高血壓、糖尿病、慢性腎病的患者應(yīng)首選ACEI治療，如確實(shí)不能耐受ACEI，再考慮更換為ARB治療。不推薦ACEI與ARB聯(lián)合應(yīng)用。

ACEI與ARB用于冠心病的相關(guān)研究比較見(jiàn)表5。

表5　ACEI與ARB用于冠心病的相關(guān)研究比較

撰寫(xiě)組成員（以姓氏拼音為序）

陳紀(jì)言 傅國(guó)勝 傅向華 葛均波 高 煒 韓雅玲

霍 勇 賈紹斌 李擁軍 喬樹(shù)賓 沈衛(wèi)峰 王建安

周玉杰

專(zhuān)家組成員（以姓氏拼音為序）

白 鋒 陳 紅 陳紀(jì)言 陳紹良 陳玉國(guó) 叢洪良

杜志民 傅國(guó)勝 傅向華 高 煒 高傳玉 高潤(rùn)霖

葛 雷 葛均波 郭麗君 韓雅玲 侯靜波 霍 勇

賈紹斌 蔣學(xué)俊 荊全民 李 保 李 浪 李 勇

李國(guó)慶 李擁軍 梁 春 劉 斌 劉 喜 劉俊明

劉啟明 呂樹(shù)錚 馬根山 馬禮坤 彭建軍 喬樹(shù)賓

邱春光 沈衛(wèi)峰 沈珠軍 宋耀明 孫福成 孫 勇

王海昌 王建安 王樂(lè)豐 王偉民 溫尚煜 吳永健

楊 清 楊天和 于 波 余再新 袁祖貽 張 萍

張 澄 張 立 張 奇 張 鉦 趙學(xué)忠 周玉杰

學(xué)術(shù)秘書(shū)：李 偉 汪雁博

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（編輯：寧田海）

冠心病研究

通訊作者：傅向華Email：fuxh999@hotmail.com霍勇Email：huoyong@263.net.cn

中圖分類(lèi)號(hào)：R54

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C

文章編號(hào)：1000-3614（2016）05-0420-06

doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2016.05.002

收稿日期：（2016-03-01）