杭　欣, 張　波

(安徽醫(yī)科大學(xué)空軍臨床學(xué)院呼吸內(nèi)科，北京　100142；*通訊作者：E-mail:zhangbohuxi@sina.com)

?

耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌易感因素分析

杭欣, 張波*

(安徽醫(yī)科大學(xué)空軍臨床學(xué)院呼吸內(nèi)科，北京100142；*通訊作者：E-mail:zhangbohuxi@sina.com)

摘要：目的了解重癥醫(yī)學(xué)科(ICU)耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia,CRKP)感染情況，探討ICU中CRKP患者的易感因素。方法采用單因素分析、多因素Logistic回歸分析方法對30例CRKP患者和30例碳青霉烯敏感的肺炎克雷伯(carbapenem-sensitive Klebsiella pneumonia,CSKP)患者的臨床資料進行回顧分析。結(jié)果患者分離前的住院時間(P=0.005)、免疫抑制病史(P=0.037)、留置引流管(P=0.024)、中心靜脈置管術(shù)(P=0.044)、三代或四代頭孢菌素(P=0.035)和碳青霉烯類抗生素(P=0.001)療程超過14 d，為CRKP的易感因素。多因素回歸分析結(jié)果顯示，碳青霉烯類抗生素療程超過14 d(OR=5.626，95%CI 1.198-26.416，P<0.05)是產(chǎn)生CRKP的獨立危險因素。結(jié)論住院時間延長、侵襲性操作、三代或四代頭孢菌素和碳青霉烯類抗生素療程超過14 d有可能增加CRKP的感染，其中碳青霉烯類抗生素療程超過14 d是產(chǎn)生CRKP的獨立危險因素。

關(guān)鍵詞：耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌；易感因素；重癥監(jiān)護室

肺炎克雷伯菌屬于革蘭陰性腸桿菌，可以通過醫(yī)源性途徑，導(dǎo)致嚴重的感染，是臨床上常見的條件致病菌[1]。碳青霉烯類抗生素是非典型的β-內(nèi)酰胺抗生素，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，一直以來是治療肺炎克雷伯等院內(nèi)細菌感染的最有效抗生素。然而，隨著臨床上對碳青霉烯類抗生素的大量應(yīng)用，全球許多地區(qū)均出現(xiàn)了對碳青霉烯類抗生素耐藥的肺炎克雷伯菌(CRKP)報道[2]。其高死亡率和發(fā)病率已經(jīng)成為ICU患者的主要威脅因素[3]。本研究通過對ICU住院患者中分離的肺炎克雷伯菌感染，對碳青霉烯類抗生素的耐藥情況分析，探討ICU患者CRKP的易感因素。

1材料與方法

1.1一般資料

2013-01～2015-12入住北京市空軍總醫(yī)院ICU，診斷為CRKP感染的30例患者為研究對象，簡稱CRKP組，其中男24例，女6例，年齡范圍12-91歲，中位年齡73.5歲，平均年齡(66.20±20.85)歲；在同期住院、年齡相近(±5歲)CSKP患者中，選取30例碳青霉烯敏感的肺炎克雷伯(Carbapenem-sensitive Klebsiella pneumonia，CSKP)患者作為對照組，簡稱CSKP組，其中男23例，女7例，年齡范圍23-92歲，中位年齡77.5歲，平均年齡(70.83±16.81)歲。兩組患者的年齡、性別分布比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)

1.2方法

1.2.1納入標準CRKP的納入標準：①住院患者；②年齡不限；③臨床資料完整；④藥敏試驗至少對厄他培南、美羅培南或亞胺培南其中之一不敏感，且對頭孢曲松、頭孢噻肟及頭孢他啶耐藥的肺炎克雷伯[4]。

碳青霉烯類敏感的肺炎克雷伯菌(CSKP)的標準：①住院患者；②年齡不限；③臨床資料完整；④藥敏實驗對厄他培南、美羅培南和亞胺培南三者都敏感的肺炎克雷伯菌。

1.2.2病原體鑒定及藥敏試驗細菌鑒定步驟按照《全國臨床檢驗操作規(guī)程》進行分離培養(yǎng)鑒定，在我院感染控制科完成，所有菌株以法國生物梅里埃公司VITEK-2 COMPACT 鑒定板鑒定。藥敏試驗采用按美國國家和臨床試驗室標準化協(xié)會(CLSI)推薦的紙片擴散法， 部分采用瓊脂和肉湯稀釋法測定最小抑菌濃度(MIC)，所有結(jié)果參照CLSI 2013標準判讀[5]。

1.2.3資料收集采用回顧性研究方法，制定統(tǒng)一調(diào)查表，調(diào)查內(nèi)容：①一般情況：患者年齡、性別、有無吸煙史；②致病菌分離前的住院時間；③基礎(chǔ)疾?。褐夤芟?，慢性阻塞性肺部疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)，糖尿病，慢性心功能不全，慢性腎功能不全，免疫抑制: 長期使用免疫抑制劑或/和激素(療程至少6個月)，惡性腫瘤放化療后，脾切除術(shù)后，骨髓或器官移植術(shù)后等；④有無侵襲性操作：包括接受1周以上有創(chuàng)機械通氣，留置引流管(腦室、胸腔、腹腔、胃管等)，中心靜脈置管，血液凈化治療，穿刺術(shù)(胸腔、腹腔、腰穿)；⑤抗生素使用(療程>14 d)：碳青霉烯類、三代或四代頭孢菌素、β內(nèi)酰胺酶抑制劑類、糖肽類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.1單因素分析

本研究共納入60例肺炎克雷伯感染患者，其中符合CRKP納入標準的患者30例。對兩組患者臨床資料進行統(tǒng)計分析，可見患者分離前住院時間(P=0.005)、免疫抑制病史(P=0.037)，留置引流管(P=0.024)，有中心靜脈導(dǎo)管(P=0.044)，三代或四代頭孢菌素應(yīng)用(P=0.035)和碳青霉烯類抗生素的應(yīng)用(P=0.001)與感染CRKP患者有關(guān)(見表1)。

2.2Logistic回歸分析

將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的6個危險因素，再進行多因素Logistic回顧分析，結(jié)果提示：感染肺炎克雷伯的患者，碳青霉烯類抗生素療程超過14 d(OR=5.626，95%CI 1.198-26.416)是產(chǎn)生CRKP的獨立危險因素，患者分離前的住院時間(OR=1.002)、免疫抑制病史(OR=3.498)、中心靜脈置管術(shù)(OR=1.326)和三代或四代頭孢菌素療程超過14 d(OR=2.375)，均是導(dǎo)致CRKP產(chǎn)生的危險因素(見表2)。

3討論

碳青霉烯類抗生素具有廣譜的抗菌活性，在過去的20年里，被認為是治療所有耐藥菌的一線藥物[6]。曾被人們認為是治療多重耐藥菌的最后手段[7]。但是，過度的依賴碳青霉烯類抗生素治療重癥感染，導(dǎo)致了碳青霉烯類抗生素耐藥的肺炎克雷伯菌產(chǎn)生[8]。早在2007年，我國華東地區(qū)就已經(jīng)出現(xiàn)了CRKP局部流行[9]。Tumbarello等[10]研究表明，CRKP的檢出率為9.61%，其感染患者30 d病死率高達41.6%。CRKP對多種抗菌藥物有著較高的耐藥率，CRKP感染患者的抗生素選擇有限，臨床治療困難，病死率較高，導(dǎo)致其住院時間明顯延長，住院費用增加[11]。

本研究表明：CRKP組平均住院時間要顯著長于CSKP組，組間比較有統(tǒng)計學(xué)差異。多因素分析中，OR>1，提示住院時間延長是導(dǎo)致肺炎克雷伯菌耐藥的因素之一?？赡艿脑蚴牵篒CU環(huán)境相對封閉，空氣流動不佳，一些設(shè)備和器械受消毒條件的限制，易被病區(qū)微生物感染；各類人員(醫(yī)務(wù)人員、護工及探視人員)的衛(wèi)生措施不到位，醫(yī)務(wù)人員無菌操作不規(guī)范，易導(dǎo)致病原菌異位，造成院內(nèi)交叉感染的發(fā)生，加重患者病情。住院時間越長、患者反復(fù)感染、多重及長時間抗生素的使用易導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生[12]。留置引流管和中心靜脈置管術(shù)治療均屬于侵襲性操作，侵襲性操作造成機體自然屏障受損，導(dǎo)致機體內(nèi)部與外界相通，破壞了患者自身的屏障和循環(huán)通路，使皮膚和粘膜表面病原體進入深部組織[13]。本次研究中CRKP組的平均住院時間(d)要高于敏感組(91.9±128.75vs52.93±95.39，P<0.05)，CRKP組中留置中心靜脈導(dǎo)管和引流管的人數(shù)均高于CSKP組，組間比較有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。

表1ICU中CRKP患者的單因素分析

Table 1Univariate analysis of patients infected by CRKP in ICU

基本特征CRKP(n=30)CSKP(n=30)χ2/t/ZP基本特征CRKP(n=30)CSKP(n=30)χ2/ZP性別(例)0.0980.754 留置引流管(例)5.079 0.024 男性2423 是2517 女性67 否513年齡(x±s,歲)66.20±20.8370.83±16.810.4360.663 血液凈化治療(例)1.1480.284分離前住院時間(d) 91.9±128.7552.93±95.392.8350.005 是139吸煙(例)0.6930.405 否1721 是811 胸腔穿刺(例)0.728 0.671 否2219 是42基礎(chǔ)疾病 否2728 COPD(例)1.0540.612 腹腔穿刺(例)1.920.166 是31 是73 否2729 否2327 支氣管哮喘(例)0.3451 腰穿(例)2.0690.15 是21 是20 否2829 否2830 糖尿病(例)1.6690.196 胃管植入術(shù)(例)0.3730.542 是1712 是2422 否1318 否68 慢性心功能不全(例)0.6010.438抗生素的治療情況(療程>14d) 是1613 碳青霉烯類抗生素(例)10.8 0.001 否1417 是2614 慢性肝功能不全(例)0.2780.598 否416 是1311 三代或四代頭孢菌素(例)4.444 0.035 否1719 是168 慢性腎功能不全(例)0.3170.573 否1412 是108 β內(nèi)酰胺酶抑制劑類抗生素(例)0.077 0.781 否2022 是2021 免疫抑制病史(例)4.3440.037 否109 是179 糖肽類抗生素(例)1.148 0.284 否1321 是139侵襲性操作 否1721 有創(chuàng)機械通氣(例)0.0980.754 氨基糖苷類(例)1.920.166 是2324 是73 否76 否2327 中心靜脈導(dǎo)管(例)4.0430.044 氟喹諾酮類抗生素(例)0.001 0.972 是2924 是2624 否16 否46

表2ICU中CRKP患者的多因素分析

Table 2Multivariate analysis of patients infected by CRKP in ICU

危險因素OR95%CIP分離前的住院時間1.0020.996-1.0090.482免疫抑制病史3.4980.962-12.7190.057留置引流管2.6830.588-12.2360.202中心靜脈置管術(shù)1.3260.095-18.4610.834三代頭孢菌素2.3750.531-10.6340.258碳青霉烯類抗生素5.6261.198-26.4160.029

免疫抑制是指對免疫應(yīng)答的抑制作用，主要包括惡性腫瘤放化療后，血液病化療后，器官移植術(shù)后，長期口服免疫抑制劑及因慢性腎功能不全長期行透析治療的患者?；颊咚幬锘蚴中g(shù)治療后體質(zhì)低下，破壞了機體正常的免疫機制，在治療的同時犧牲了對病原體的免疫力。免疫抑制患者，一方面，CRKP為耐藥菌，易形成生物背膜，病原體自身逃避機體免疫系統(tǒng)的殺滅作用；另一方面，機體免疫系統(tǒng)長期被藥物或惡性疾病所破壞，減弱了對病原體的清除作用。本次研究中，CRKP組中有56%(17/30)患者既往有免疫抑制病史，高于CSKP組的30%(9/30)，組間比較存在統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=4.344，P=0.037)。

碳青霉烯類抗生素屬于非典型β-內(nèi)酰胺抗生素，而三代或四代頭孢菌素是主要針對革蘭陰性菌的抗生素，臨床上均屬于廣譜抗生素。通常被用來治療多重耐藥的革蘭氏陰性菌，而三代或四代頭孢菌素是主要針對革蘭氏陰菌的抗生素，肺炎克雷伯碳青霉烯酶(Klebsiella pneumoniae carbapenemase，KPC酶)的產(chǎn)生是導(dǎo)致CRKP耐藥的機制之一，長時間應(yīng)用碳青霉烯類抗生素,可以誘導(dǎo)獲得性KPC酶的產(chǎn)生，該酶能高效水解青霉素、頭孢菌素和碳青霉烯類等抗生素，降低抗菌效應(yīng)；另一方面，外孔蛋白的缺失，減少細菌細胞壁的通透性，多種因素的作用下，導(dǎo)致CRKP的耐藥性產(chǎn)生[14]。頭孢菌素的使用誘導(dǎo)率肺炎克雷伯菌質(zhì)粒產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，降低了碳青霉烯類等β-內(nèi)酰胺抗生素的抗菌效應(yīng)，形成耐藥[15]。國外研究顯示：感染肺炎克雷伯菌的患者，長時間接受碳青霉烯類抗生素治療，是出現(xiàn)CRKP獨立危險因素[16]；Candevir Ulu等[12]通過對ICU中105例感染CRKP患者進行回顧分析，多因素研究發(fā)現(xiàn)，過度使用三代或四代頭孢菌(OR=4.699，95CI 1.292-17.089)是產(chǎn)生CRKP的獨立危險因素。我們的研究結(jié)果與此文獻報道相符。

多因素分析Logistic回歸發(fā)現(xiàn)，碳青霉烯類抗生素療程超過14 d是導(dǎo)致CRKP感染的獨立危險因素，與國外研究相似[17]。分離前住院時間、留置引流管、行中心靜脈置管術(shù)、和三代頭孢菌素在多因素分析中無統(tǒng)計學(xué)差異，分析原因，首先留置引流管和中心靜脈置管術(shù)均屬于有創(chuàng)侵襲性操作，破壞了患者自身的免疫系統(tǒng)，與免疫抑制之間存在一定相關(guān)性；本次研究中未采用交互作用分析；其次，本次研究入選樣本量較少，樣本整體呈偏態(tài)分布，整體模型具有不穩(wěn)定性。

本研究為回顧性研究，存在一定缺陷，研究的主要資料主要集中于近3年，樣本量有限，因此，對易感因素的評估存在一定的局限性，所預(yù)測的可信區(qū)間范圍過寬。這是目前評估預(yù)后危險因素，尤其是有關(guān)多重耐藥菌感染方面的研究所普遍存在的問題[18]，未來，還有待大樣本的前瞻性、隨機對照研究來進一步確定。

4總結(jié)

通過本次研究發(fā)現(xiàn)，收住ICU的患者，住院時間的延長，合并免疫抑制病史、行中心靜脈導(dǎo)管術(shù)、留置引流管，碳青霉烯類抗生素和三代四代頭孢菌素療程超過14 d，是導(dǎo)致CRKP危險因素，其中免疫抑制病史和碳青霉烯類抗生素使用是導(dǎo)致CRKP出現(xiàn)的獨立危險因素。優(yōu)化廣譜抗生素的使用，縮短抗生素的使用時間，早期實現(xiàn)目標治療，減少侵襲性操作，可以避免耐藥性產(chǎn)生。

參考文獻：

[1]Sydnor ER,Perl TM.Hospital epidemiology and infection control in acute-care settings[J].Clinical Microbiol Rev,2011,24(1):141-173.

[2]Patel G,Bonomo RA.Status report on carbapenemases: challenges and prospects[J].Expert Rev Anti Infect Ther,2011,9(5):555-570.

[3]Zhang Y,Yao Z,Zhan S,etal.Disease burden of intensive care unit-acquired pneumonia in China: a systematic review and meta-analysis[J].Int J Infect Dis,2014,29:84-90.

[4]代強,鄭波.2012美國疾病預(yù)防控制中心耐碳青霉烯類腸桿菌控制指南簡介[J].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志,2013,5(8):30-31.

[5]MS23-M100.Performance standards for antimicrobial susceptibility testing:twenty-third informational supplement[S].Wayne,PA:NCCLS,CLSI document,2013.

[6]Farida H,Gasem MH,Suryanto A,etal.Viruses and gram-negative bacilli dominate the etiology of community-acquired pneumonia in Indonesia,a cohort study[J].Int J Infect Dis,2015,38:101-107.

[7]Canton R,Akova M,Carmeli Y,etal.Rapid evolution and spread of carbapenemases among enterobacteriaceae in Europe[J].Clin Microbiol Infect,2012,18(5):413-431.

[8]Nordmann P,Naas T,Poirel L.Global spread of carbapenemase-producing enterobacteriaceae[J].Emerging Infect Dis,2011,17(10):1791-1798.

[9]馮雅君,沈萍,杜小幸,等.產(chǎn)碳青霉烯酶KPC-2肺炎克雷伯菌局部流行[J].浙江醫(yī)學(xué),2008,30(9):923-925.

[10]Tumbarello M,Viale P,Viscoli C,etal.Predictors of mortality in bloodstream infections caused by klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing K.pneumoniae:importance of combination therapy[J].Clin Infect Dis,2012,55(7):943-950.

[11]Souli M,Galani I,Antoniadou A,etal.An outbreak of infection due to beta-lactamase klebsiella pneumoniae carbapenemase 2-producing K.pneumoniae in a Greek university hospital: molecular characterization,epidemiology,and outcomes[J].Clin Infect Dis,2010,50(3):364-373.

[12]Candevir Ulu A,Kurtaran B,Inal AS,etal.Risk factors of carbapenem-resistant klebsiella pneumoniae infection:a serious threat in ICUs[J].Med Sci Monit,2015,21:219-224.

[13]Girmenia C,Rossolini GM,Piciocchi A,etal.Infections by carbapenem-resistant klebsiella pneumoniae in SCT recipients:a nationwide retrospective survey from Italy[J].Bone Marrow Transplant,2015,50(2):282-288.

[14]Semin-Pelletier B,Cazet L,Bourigault C,etal.Challenges of controlling a large outbreak of OXA-48 carbapenemase-producing klebsiella pneumoniae in a French university hospital[J].J Hosp Infect,2015,89(4):248-253.

[15]Scott LJ.Ceftolozane/Tazobactam:A Review in complicated intra-abdominal and urinary tract infections[J].Drugs,2016,76(2):231-242.

[16]Mills JP,Talati NJ,Alby K,etal.The epidemiology of carbapenem-resistant klebsiella pneumoniae colonization and infection among long-term acute care hospital residents[J].Infect Control Hosp Epidemiol,2016,37(1):55-60.

[17]Poirel L,Yilmaz M,Istanbullu A,etal.Spread of NDM-1-producing enterobacteriaceae in a neonatal intensive care unit in Istanbul,Turkey[J].Antimicrob Agents Chemother,2014,58(5):2929-2933.

[18]Lübbert C,Becker-Rux D,Rodloff AC,etal.Colonization of liver transplant recipients with KPC-producing klebsiella pneumoniae is associated with high infection rates and excess mortality:a case-control analysis[J].Infection,2014,42(2):309-316.

Analysis of susceptible factors of patients with infections caused by carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia

HANG Xin, ZHANG Bo*

(DepartmentofRespiratoryMedicine,AirForceClinicalCollegeofAnhuiMedicalUniversity,Beijing100142,China;*Correspondingauthor,E-mail:zhangbohuxi@sina.com)

Abstract：ObjectiveTo investigate the drug resistance of carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia(CRKP) in ICU and to explore the susceptible factors of patients with CRKP infection.MethodsA retrospective study was conducted in 30 cases of CRKP and 30 cases of carbapenem-sensitive Klebsiella pneumonia(CRKP). The clinical data were analyzed retrospectively by univariate analysis and multivariate Logistic regression analysis. ResultsThe hospitalization time before isolation(P=0.005), the immunosuppression(P=0.037), indwelling drainage(P=0.024), the central vein indwelling intubation(P=0.044), the course of third or fourth generation cephalosporin(P=0.035) and carbapenems treatment for more than 14 d(P=0.001) were susceptible factors of CRKP patients. Multivariate Logistic regression analysis showed that the course of carbapenems treatment for more than 14 d(OR=5.626,95%CI 1.198-26.416,P<0.05) was the independent factor of CRKP patients.ConclusionThe incidence of CRKP infection can be increased with the prolonged hospitalization time, the invasive produre, the course of third or fourth generation cephalosporin and carbapenems treatment for more than 14 d. The course of carbapenems treatment for more than 14 d is the independent factor for CRKP.

Key words:carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia;susceptible factors;ICU

作者簡介：杭欣，女，1990-10生，在讀碩士，E-mail:hangxinhuxi@163.com

收稿日期：2016-02-27

中圖分類號：R978.1

文獻標志碼：A

文章編號：1007-6611(2016)05-0450-05

DOI：10.13753/j.issn.1007-6611.2016.05.012