董小方，劉延錦，王愛(ài)霞，王 敏

450052河南省鄭州市，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院

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·論著·

抗精神病藥與肺炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的Meta分析

董小方，劉延錦，王愛(ài)霞，王 敏

450052河南省鄭州市，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院

【摘要】目的通過(guò)Meta分析探討抗精神病藥與肺炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，為有抗精神病藥暴露史者預(yù)防肺炎的發(fā)生提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。方法計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、OVID、Elsevier、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為從各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2015年7月。由2名研究員采用紐卡斯?fàn)?渥太華質(zhì)量評(píng)價(jià)量表(NOS)獨(dú)立對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)并提取文獻(xiàn)資料，主要包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、地域、研究類(lèi)型、年齡、校正因素、樣本量、結(jié)局、效應(yīng)值。結(jié)果納入6篇文獻(xiàn)，共計(jì)42 069例研究對(duì)象，NOS評(píng)分均>5分。合并病例對(duì)照研究的Meta分析顯示，有第一代抗精神病藥(FGA)暴露史的患者肺炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于無(wú)FGA暴露史者〔OR=1.73,95%CI(1.49,2.00)，P<0.01〕，有第二代抗精神病藥(SGA)暴露史者肺炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于無(wú)SGA暴露史者〔OR=1.92,95%CI(1.68,2.19)，P<0.001〕。按研究對(duì)象年齡(≥65歲和<65歲)、研究類(lèi)型(病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究)及地域(中國(guó)臺(tái)灣和其他)進(jìn)行的亞組分析結(jié)果顯示，各亞組有FGA、SGA暴露史者較無(wú)FGA、SGA暴露史者肺炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。結(jié)論FGA、SGA可增加肺炎的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，服用抗精神病藥時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)肺炎的發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】抗精神病藥；肺炎；Meta分析

董小方，劉延錦，王愛(ài)霞，等.抗精神病藥與肺炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的Meta分析[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2016，19(14)：1684-1688.[www.chinagp.net]

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抗精神病藥是治療精神分裂癥或其他如分裂情感性精神病等精神障礙的主要方法[1]，自首個(gè)抗精神病藥氯丙嗪?jiǎn)柺酪詠?lái)，抗精神病藥在精神分裂癥、老年癡呆、老年人情感性精神障礙等的治療中始終發(fā)揮著重要作用。盡管患者對(duì)抗精神病藥的耐受性和依從性較好，但長(zhǎng)期服用也伴隨其他不良反應(yīng)的發(fā)生，如體質(zhì)量增加、代謝異常、肺炎、直立性低血壓、Q-T間期延長(zhǎng)等[2-3]。雖然肺炎防治已有安全有效的抗生素和疫苗，但仍是全球最主要死亡原因和首位傳染病死亡原因[4-5]。近期研究估計(jì)，中國(guó)每年有250萬(wàn)肺炎病例，其中5%(12.5萬(wàn))死于肺炎相關(guān)疾病[6]，肺炎是城市第四位死亡原因，在農(nóng)村則是首位死亡原因[7]。流行病學(xué)研究顯示，抗精神病藥可能增加肺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但研究結(jié)果不盡一致。本研究通過(guò)Meta分析，探討抗精神病藥與肺炎的關(guān)系。

1資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)(1)已發(fā)表的關(guān)于抗精神病藥與肺炎關(guān)系的文獻(xiàn)；(2)有抗精神病藥暴露史；(3)肺炎的診斷符合美國(guó)疾病預(yù)防控制中心標(biāo)準(zhǔn)[8]：胸部影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)新出現(xiàn)或進(jìn)展性肺部浸潤(rùn)性病變，同時(shí)合并2個(gè)以上臨床感染癥狀：①體溫≥38 ℃；②新出現(xiàn)的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病癥狀加重，伴或不伴胸痛；③肺實(shí)變體征和/或濕啰音；④外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥10×109/L或≤4×109/L，伴或不伴核左移；(4)病例對(duì)照或隊(duì)列研究；(5)原始數(shù)據(jù)均提供或可計(jì)算比值比(OR)、相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%可信區(qū)間(CI)。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)(1)動(dòng)物研究；(2)基礎(chǔ)研究；(3)綜述、會(huì)議摘要,信息不全的文獻(xiàn)；(4)未設(shè)置對(duì)照組；(5)不能提供相關(guān)數(shù)據(jù)；(6)重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

1.2檢索策略計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、OVID、Elsevier、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為從各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2015年7月。采用主題詞和關(guān)鍵詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，中文檢索詞為“抗精神病藥”“肺炎”；英文檢索詞為“antipsychotic agents”“antipsychotic drugs”“neuroleptic drugs”“antipsychotics”“pneumonia”。

1.3文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取由2名研究員采用紐卡斯?fàn)?渥太華質(zhì)量評(píng)價(jià)量表(NOS)[9]獨(dú)立對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，不一致時(shí)由第3名研究員裁定。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括人群選擇、可比性和暴露評(píng)價(jià)。NOS對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)價(jià)采用星級(jí)系統(tǒng)的半量化原則，滿(mǎn)分為9分，其中總分≥5分為質(zhì)量可靠。提取文獻(xiàn)資料,主要包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、地域、研究類(lèi)型、年齡、校正因素、樣本量、結(jié)局、效應(yīng)值及95%CI。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用Stata 12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析，采用Q檢驗(yàn)和I2值評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性，如無(wú)異質(zhì)性(I2≤70%，P>0.1)，采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量并計(jì)算95%CI；否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)量合并。敏感性分析分別采用Mantel-Haenszel法和Inverse-Variance法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)量合并，觀(guān)察結(jié)果的穩(wěn)健性。分別采用Egger和Begg線(xiàn)性回歸檢驗(yàn)定量評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果初篩獲得文獻(xiàn)933篇，最終6篇文獻(xiàn)[10-15]符合納入標(biāo)準(zhǔn)。納入文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為2008—2013年，共計(jì)42 069例研究對(duì)象。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1　文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)5篇文獻(xiàn)[11-15]同時(shí)探討了第一代抗精神病藥(FGA)和第二代抗精神病藥(SGA)與肺炎的關(guān)系，1篇文獻(xiàn)[10]僅探討了SGA與肺炎的關(guān)系；4篇文獻(xiàn)[10-11,13,15]納入患者年齡≥65歲，2篇文獻(xiàn)[12，14]納入患者年齡<65歲；各文獻(xiàn)均有混雜因素校正。NOS質(zhì)量評(píng)價(jià)顯示,納入文獻(xiàn)均>5分。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1FGA與肺炎4篇病例對(duì)照研究[11-14]探討了FGA與肺炎的關(guān)系，各研究間不存在異質(zhì)性(I2=57.6%,P=0.070)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，有FGA暴露史的患者肺炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于無(wú)FGA暴露史者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=1.73,95%CI(1.49,2.00)，P<0.001,見(jiàn)圖2〕。1篇隊(duì)列研究[15]結(jié)果顯示，有FGA暴露史的患者肺炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于無(wú)FGA暴露史者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.51,95%CI(1.06,2.13)，P<0.001〕。

2.3.2SGA與肺炎5篇病例對(duì)照研究[10-14]探討了SGA與肺炎的關(guān)系，各研究間不存在異質(zhì)性(I2=46.3%，P=0.114)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，有SGA暴露史的患者肺炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于無(wú)SGA暴露史者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=1.92,95%CI(1.68,2.19)，P<0.001,見(jiàn)圖3〕。1篇隊(duì)列研究[15]結(jié)果顯示，有SGA暴露史的患者肺炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于無(wú)SGA暴露史者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.73,95%CI(1.30,2.28)，P<0.001〕。

2.3.3亞組分析根據(jù)納入文獻(xiàn)特征，按研究對(duì)象年齡(≥65歲和<65歲)、研究類(lèi)型(病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究)及地域(中國(guó)臺(tái)灣和其他)進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，各亞組有FGA、SGA暴露史者較無(wú)FGA、SGA暴露史者肺炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001,見(jiàn)表2、3)。

2.4敏感性分析分別采用Mantel-Haenszel法和Inverse-Variance法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)量合并，兩種方法獲得高度一致的結(jié)果(見(jiàn)表2、3)，提示結(jié)果穩(wěn)健性良好。

2.5發(fā)表偏倚分析Begg檢驗(yàn)(Z=0.75，P=0.348)與Egger檢驗(yàn)(t=34,P=0.132)均提示不存在顯著的發(fā)表偏倚，至少是潛在的偏倚對(duì)結(jié)論無(wú)實(shí)質(zhì)性影響。

圖2　有無(wú)FGA暴露史者肺炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比較的森林圖

Figure 2Forest plot of the comparison of the risk of pneumonia between patients with or without history of FGA exposure

圖3　有無(wú)SGA暴露史者肺炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比較的森林圖

Figure 3Forest plot of the comparison of the risk of pneumonia between patients with or without history of SGA exposure

表1　納入文獻(xiàn)基本特征

注：CAP=社區(qū)獲得性肺炎，NOS=紐卡斯?fàn)?渥太華質(zhì)量評(píng)價(jià)量表，F(xiàn)GA=第一代抗精神病藥，SGA=第二代抗精神病藥;a為RR

表2　FGA與肺炎關(guān)系的亞組分析

注：-為無(wú)此數(shù)值;a為RR

表3　SGA與肺炎關(guān)系的亞組分析

注：-為無(wú)此數(shù)值;a為RR

3討論

目前用于臨床的抗精神病藥主要分為兩大類(lèi),FGA主要作用于中樞多巴胺D2受體，包括氯丙嗪、奮乃靜、氟哌噻噸、氯普噻噸、氟哌啶醇、五氟利多、舒必利等；SGA具有多受體、多靶標(biāo)的作用特點(diǎn)，包括氯氮平、利培酮、阿立哌唑等。自首個(gè)抗精神病藥氯丙嗪?jiǎn)柺酪詠?lái)，抗精神病藥在各類(lèi)急性和慢性精神疾病(如精神分裂癥、躁狂癥等)的治療中始終發(fā)揮著舉足輕重的作用，使60%～70%的患者癥狀得以改善。一項(xiàng)基于人群的調(diào)查顯示，意大利3%的社區(qū)居民正在服用抗精神病藥，在美國(guó)和英國(guó)也發(fā)現(xiàn)類(lèi)似情況[16]。2005年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)起的對(duì)17項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究分析顯示，抗精神病藥使老年癡呆患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.7倍，而肺炎是最主要的死亡原因[17]。近年來(lái)，不同國(guó)家和地區(qū)針對(duì)抗精神病藥和肺炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行一系列研究，而結(jié)論不盡一致。

本研究通過(guò)納入病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究進(jìn)行Meta分析，探討FGA、SGA與肺炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。結(jié)果表明，F(xiàn)GA、SGA均可增加肺炎的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。按年齡、研究類(lèi)型和地域?qū)嵤┑膩喗M分析也得出了一致的結(jié)論，提示抗精神病藥對(duì)肺炎發(fā)病具有促進(jìn)作用[18]。然而本研究中，僅2篇文獻(xiàn)[12,14]納入的研究對(duì)象年齡<65歲，可能存在一定的發(fā)表偏倚；另外，Barnett等[19]對(duì)有抗精神病藥暴露史的患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，老年患者急性肺部感染和支氣管肺炎的發(fā)生率高于年輕患者，可能是與老年人抵抗力低下、藥物耐受性低、容易合并吞咽障礙等因素有關(guān)，關(guān)于年輕患者抗精神病藥與肺炎的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)仍需要更多相關(guān)研究。

關(guān)于抗精神病藥增加肺炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制仍不清楚，可能與以下因素有關(guān)：(1)大腦基底核多巴胺神經(jīng)元調(diào)節(jié)P物質(zhì)的生成，內(nèi)生性P物質(zhì)調(diào)節(jié)吞咽和咳嗽反射，抗精神病藥不同程度阻斷多巴胺而引起血漿P物質(zhì)水平下降，造成吞咽和咳嗽反射減弱而導(dǎo)致誤吸(吸入)性肺炎[20-22]。(2)部分抗精神病藥激動(dòng)毒薰堿M4受體，增加唾液分泌，從而導(dǎo)致吸入性肺炎，如氯氮平、奧氮平等[23]。文獻(xiàn)報(bào)道，服用氯氮平而流涎的發(fā)生率為31.0%～97.4%[24]。(3)使用抗精神病藥過(guò)程中發(fā)生過(guò)度鎮(zhèn)靜、困倦、體質(zhì)量增加等，與抗精神病藥阻斷組胺受體有關(guān)[25-26]。如氯氮平同時(shí)阻斷α1和組胺(H1)受體，引起鎮(zhèn)靜效應(yīng)，故患者夜間睡眠較深，易引起吸入性肺炎[27]。(4)FGA的作用機(jī)制為阻斷中樞多巴胺D2受體，極易引起以急性肌張力障礙、靜坐不能、類(lèi)帕金森綜合征和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙為主的錐體外系反應(yīng)(EPS)，導(dǎo)致肺炎的發(fā)生[28-29]。(5)抗精神病藥的應(yīng)用對(duì)白細(xì)胞有不同程度的抑制，少數(shù)出現(xiàn)粒細(xì)胞下降及粒細(xì)胞缺乏，感染機(jī)會(huì)增加[30-31]。

敏感性分析時(shí)，分別采用Mantel-Haenszel法和Inverse-Variance法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)量合并后得出結(jié)果一致，表明本研究的敏感性分析與發(fā)表偏倚分析結(jié)果穩(wěn)定、可靠。但本研究仍存在一定的局限性：(1)本研究納入的文獻(xiàn)雖然均報(bào)道了抗精神病藥與肺炎的關(guān)系，但部分文獻(xiàn)納入患者疾病種類(lèi)不一致、服用時(shí)間不具體、服用藥物具體類(lèi)型不詳、結(jié)局評(píng)價(jià)不一致，因此難以嚴(yán)格歸類(lèi)清楚，存在一定的臨床異質(zhì)性；(2)納入文獻(xiàn)中有5篇病例對(duì)照研究[10-14]和1篇隊(duì)列研究[15]，病例對(duì)照研究為回顧性研究，病因推理能力相對(duì)較弱，下結(jié)論時(shí)需慎重；(3)本研究檢索語(yǔ)言限制為中、英文，但是由于相關(guān)中文文獻(xiàn)均不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，所以本研究尚缺乏國(guó)內(nèi)的相關(guān)數(shù)據(jù)；未納入未發(fā)表的文獻(xiàn)，因此可能存在一定的語(yǔ)種限制偏倚和發(fā)表偏倚；(4)納入文獻(xiàn)研究對(duì)象的疾病種類(lèi)、種族、年齡、性別和地域分布也存在一定差異，可能會(huì)導(dǎo)致選擇偏倚的產(chǎn)生。

綜上所述，抗精神病藥可增加肺炎的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，提示應(yīng)對(duì)抗精神病藥暴露史的患者檢測(cè)肺炎，以便早期干預(yù)。

作者貢獻(xiàn)：董小方進(jìn)行課題設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫(xiě)論文、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；王愛(ài)霞、王敏進(jìn)行課題實(shí)施、評(píng)估、資料收集；劉延錦進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。

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(本文編輯：吳立波)

Meta Analysis of the Relation Between Antipsychotic Drug and the Risk of Pneumonia

DONGXiao-fang,LIUYan-jin，WANGAi-xia,etal.

TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the association between antipsychotic drug exposure and the risk of pneumonia by meta analysis.MethodsA computer-based retrieval was made on PubMed,Web of Science,OVID,Elsevier,CNKI and Wanfang database with a time range from database establishment to July 2015.Two researchers separately conducted methodological quality evaluation using Newcastle-Ottawa Scale (NOS) and extrated data which mainly included the first author,publication time,region,research type,age,adjusting factors,sample size,outcome and effect size.ResultsWe included 6 pieces of literatures and 42 069 research subjects，and NOS score of each literature was over 5.Meta analysis of combined case-control study showed that patients with history of FGA exposure had higher risk of pneumonia than patients without history of FGA exposure〔OR=1.73,95%CI(1.49,2.00),P<0.001〕,and patients with history of SGA exposure had higher risk of pneumonia than patients without history of SGA exposure〔OR=1.92,95%CI(1.68,2.19)，P<0.001〕.Subgroup analysis based on age (≥65 and <65),research type (case-control study and cohort study) and region (Chinese Taipei and others) showed that patients with history of FGA and SGA exposure had higher risk of pneumonia than patients without history of FGA and SGA exposure(P<0.001).ConclusionFGA and SGA increase the risk of pneumonia,and the occurrence of pneumonia should be monitored when taking antipsychotic drug.

【Key words】Antipsychotic agents；Pneumonia；Meta analysis

基金項(xiàng)目：河南省醫(yī)學(xué)科技公關(guān)計(jì)劃(201403048)

通信作者：劉延錦，450052河南省鄭州市，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院；E-mail：liu-yanjin@126.com

【中圖分類(lèi)號(hào)】R 971.4 R 563.1

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.14.016

(收稿日期：2015-11-16；修回日期：2016-03-17)

·醫(yī)學(xué)循證·