吳錦杰，梁炎春，姚書忠

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HMGB1對子宮內(nèi)膜異位癥新生血管生成的潛在作用

吳錦杰，梁炎春△，姚書忠△

【摘要】新生血管生成是子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）的重要發(fā)病機(jī)制之一。異常的血管增生為異位內(nèi)膜組織的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移提供有利的條件。高遷移率族蛋白B1（HMGB1）除了介導(dǎo)炎癥反應(yīng)外，近年研究發(fā)現(xiàn)其也可促進(jìn)多種腫瘤的新生血管生成。研究發(fā)現(xiàn)，EMs患者體內(nèi)HMGB1的表達(dá)明顯升高，提示HMGB1可能參與EMs的發(fā)病機(jī)制。HMGB1可直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，或激活巨噬細(xì)胞上調(diào)核因子κB（NF-κB），促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的合成和分泌，間接作用于內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)新生血管網(wǎng)的形成。此外，HMGB1還可通過上調(diào)成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）的表達(dá)及提高整合素的活性和親和力，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移；刺激血小板衍生生長因子（PDGF）的分泌，募集周細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，促進(jìn)血管管狀結(jié)構(gòu)的形成；促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放轉(zhuǎn)錄生長因子β（TGF-β），推動血管管狀結(jié)構(gòu)的成熟。綜述HMGB1參與調(diào)節(jié)EMs中新生血管生成的潛在作用機(jī)制，可為EMs的治療提供新的靶點(diǎn)。

【關(guān)鍵詞】HMGB1蛋白質(zhì)；子宮內(nèi)膜異位癥；新生血管化，病理性

作者單位：510089廣州，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)八年制2012級（吳錦杰）；中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科（梁炎春，姚書忠）

△審校者

（J Int Obstet Gynecol，2016，43：194-198）

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）是指正常的子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在子宮腔被覆黏膜以外的腔隙而發(fā)生的疾病。近年EMs的發(fā)病率呈明顯的上升趨勢，其臨床表現(xiàn)主要包括痛經(jīng)、性交痛、不孕、月經(jīng)異常、非子宮部位異常出血等，其中育齡婦女的發(fā)病率為5%～15%［1］，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。對于EMs的發(fā)生機(jī)制，Sampson提出的經(jīng)血逆流理論得到廣泛接受。此外，還有上皮化生學(xué)說、在位內(nèi)膜學(xué)說和免疫防御功能缺陷學(xué)說等多種學(xué)說［2］，但每種學(xué)說都有其局限性，其機(jī)制尚未完全闡明。血管的異常增生是EMs的重要發(fā)病機(jī)制之一。異位種植的子宮內(nèi)膜具有類似惡性腫瘤細(xì)胞的侵襲性，其生長需要充足的血液供應(yīng)，而血管網(wǎng)的建立為其生長、浸潤和轉(zhuǎn)移提供條件［3］。高遷移率族蛋白B1（high mobility group box 1 protein，HMGB1）是一種DNA結(jié)合蛋白，能通過復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與多種疾病的發(fā)生和發(fā)展。隨著對HMGB1的深入研究，HMGB1除了可以促進(jìn)炎癥反應(yīng)外，還可促進(jìn)血管的生成［4］。研究發(fā)現(xiàn)HMGB1在EMs中表達(dá)明顯升高，因此，HMGB1可能通過調(diào)節(jié)血管生成參與EMs的發(fā)病機(jī)制。就HMGB1 對EMs中新生血管生成的潛在作用進(jìn)行綜述。

1　HMGB1概況

1.1 HMGB1的基因定位與蛋白結(jié)構(gòu)HMGB1是一種氨基酸序列高度保守的染色體結(jié)合蛋白，普遍存在于真核生物中。人類HMGB1的基因位于染色體13q12上，能編碼具有215個氨基酸的蛋白質(zhì)。HMGB1含有2個約由80個氨基酸殘基組成的L型功能結(jié)構(gòu)域，分別為HMG box A和HMG box B，此外羧基（C）末端還有一個酸性末尾［5］。其中HMG box A結(jié)構(gòu)域氨基（N）末端含有一個肝素結(jié)合位點(diǎn)；HMG box B結(jié)構(gòu)域的氨基末端有一個促炎癥活性位點(diǎn)，羧基末端則有一個糖基化終產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）結(jié)合位點(diǎn)。

1.2HMGB1的釋放HMGB1可通過有活性的巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞等釋放到細(xì)胞外環(huán)境中，同時也可通過壞死、損傷細(xì)胞被動釋放［6］。在體外培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，受到脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）或者一些促炎癥的細(xì)胞因子的刺激，HMGB1可從細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)中，最終釋放到細(xì)胞外［7］。該研究還發(fā)現(xiàn)，LPS能促進(jìn)HMGB1在細(xì)胞核內(nèi)高度乙?；缓笤俎D(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)，釋放到細(xì)胞外產(chǎn)生一系列的反應(yīng)［7］。此外，當(dāng)細(xì)胞膜上的整合素被破壞時，HMGB1能夠被動地從壞死或損傷的細(xì)胞中釋放出來，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)［8］。

1.3HMGB1的生物學(xué)功能HMGB1是一種DNA結(jié)合蛋白，可以穩(wěn)定染色體的結(jié)構(gòu)，促進(jìn)翻譯進(jìn)行。在細(xì)胞內(nèi)，HMGB1的甲基化［9］、乙?；?0］或磷酸化［11］，可調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯、染色體結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定以及HMGB1的釋放等過程。同時，HMGB1也是一種損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP），在細(xì)胞損傷時釋放到細(xì)胞外，作為一種組織損傷的信號分子［12］。

細(xì)胞外的HMGB1可與細(xì)胞表面受體結(jié)合，通過細(xì)胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，介導(dǎo)血管生成和炎癥過程。HMGB1的受體主要是RAGE和Toll樣受體（toll like receptor，TLR）。RAGE是第1個被證明能與HMGB1結(jié)合的受體。研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1與RAGE結(jié)合后，能通過Ras蛋白和細(xì)胞分裂周期蛋白42（Cdc42），激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK），激活p38，促進(jìn)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signalregulated kinases 1/2，ERK1/2）磷酸化［13］，進(jìn)而活化核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB），刺激血管生成因子的生成。HMGB1也可以與TLR受體家族結(jié)合，主要有TLR2、TLR4與TLR9。其中HMGB1與TLR2/4結(jié)合后也可上調(diào)NF-κB表達(dá)水平［14］。TLR受體家族能激活髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）、白細(xì)胞介素1受體相關(guān)激酶（interleukin-1 receptor-associated kinase，IRAK）、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子（TNF receptorassociated factor，TRAF）等信號分子［15］，通過MAPK信號通路，最終作用于NF-κB，誘導(dǎo)p50、p65等基因的表達(dá)，上調(diào)HMGB1及其受體的功能，促進(jìn)血管生成相關(guān)因子的生成。

2　HMGB1與EMs新生血管生成的關(guān)系

EMs是指子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)出現(xiàn)于子宮內(nèi)膜以外的部位，形成異位內(nèi)膜。EMs作為一種良性疾病，但卻具有惡性腫瘤的侵襲行為。異位內(nèi)膜的侵襲轉(zhuǎn)移是一個多因素參與的復(fù)雜過程，主要包括3個階段，即：黏附、血管生成和種植。經(jīng)過黏附和降解過程，子宮內(nèi)膜才可異位種植，但要長期生長，必須建立自己的血管網(wǎng)。近年隨著HMGB1研究的深入，發(fā)現(xiàn)HMGB1不僅是促炎癥因子，還是一種促血管生成因子。HMGB1能參與腫瘤新生血管生成的過程，參與介導(dǎo)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移。血管生成主要有3個過程，分別是新生血管萌芽、血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移以及血管管狀結(jié)構(gòu)的成熟［16］。HMGB1可調(diào)控這3個過程而參與EMs的新生血管生成過程。

2.1 EMs中HMGB1的表達(dá)有研究發(fā)現(xiàn)，與健康婦女的在位子宮內(nèi)膜組織和血清相比，EMs患者在位子宮內(nèi)膜組織及血清中HMGB1呈現(xiàn)異常升高狀態(tài)，且與異常內(nèi)膜組織的分裂增殖有關(guān)［17］。周美濃等［18］在卵巢異位子宮內(nèi)膜、在位內(nèi)膜和非EMs內(nèi)膜的對比實驗中發(fā)現(xiàn)，HMGB1在卵巢EMs的異位內(nèi)膜中強(qiáng)表達(dá)，于在位內(nèi)膜中較強(qiáng)表達(dá)。另有研究發(fā)現(xiàn)，EMs的嚴(yán)重程度與腹腔液中HMGB1的濃度呈正相關(guān)［19］。因此，HMGB1可能參與EMs的發(fā)生發(fā)展機(jī)制。

2.2HMGB1通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）參與EMs新生血管生成EMs的侵襲轉(zhuǎn)移離不開血管網(wǎng)的形成，而在血管網(wǎng)的形成中，VEGF是必不可少的血管生成因子。VEGF能誘導(dǎo)血管擴(kuò)張，增加內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，從而使血漿蛋白進(jìn)入組織中形成一個暫時性的纖維蛋白網(wǎng)。同時VEGF可以誘導(dǎo)某些基因的表達(dá)，產(chǎn)生與細(xì)胞侵襲、組織重塑有關(guān)的蛋白酶和受體，參與新生血管的萌芽。其中，以VEGF-A的作用最為關(guān)鍵［20］。Kopuz等［21］發(fā)現(xiàn)，與接受非EMs良性卵巢囊腫手術(shù)的患者相比，EMs患者的腹腔異位內(nèi)膜組織和腹腔液中VEGF-A的表達(dá)提高。此外，研究還證實EMs的嚴(yán)重程度與腹腔液中VEGF-A的濃度有著一定的關(guān)系［21］，程度越重，VEGF-A的濃度越高。因此VEGF-A在EMs的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵的作用。有學(xué)者提出，腹腔液中大量的促血管生長因子來自于腹腔液中的巨噬細(xì)胞［22］，其中包括VEGF。

HMGB1與VEGF蛋白的過表達(dá)具有密切的關(guān)系，在喉鱗狀細(xì)胞癌組織中HMGB1與VEGF蛋白的表達(dá)明顯上調(diào)［23］。Sasahira等［24］用重組人HMGB1蛋白作用于口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞后，能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞VEGF的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)HMGB1能作為一種巨噬細(xì)胞激活因子，與有活性的巨噬細(xì)胞膜受體結(jié)合，間接促進(jìn)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生VEGF及其他炎癥因子，進(jìn)而作用于內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)其生長［25］。研究還發(fā)現(xiàn)，HMGB1除了作用于活性的巨噬細(xì)胞外，還能直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞，其作用機(jī)制可能與HMGB1和一些血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上受體的結(jié)合有關(guān)，例如RAGE［25］。由此推斷，EMs患者體內(nèi)高濃度的HMGB1可直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞或間接作用于巨噬細(xì)胞上的受體，上調(diào)NF-κB，促進(jìn)VEGF-A的生成，VEGF-A作用于內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管網(wǎng)的形成，為異位內(nèi)膜組織的生成、增殖提供了血液供應(yīng)（圖1）。

圖1　HMGB1調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞分泌VEGF參與激活內(nèi)皮細(xì)胞

2.3HMGB1通過調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）參與EMs新生血管生成內(nèi)皮細(xì)胞的遷移與增殖，需要纖溶蛋白溶酶降解纖連蛋白、糖蛋白等物質(zhì)的參與。纖溶蛋白溶酶的作用促進(jìn)了FGF表達(dá)的上調(diào)［26］。FGF作為一種促血管生成因子，可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移以及刺激血管生成。研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1的上調(diào)可促進(jìn)FGF的表達(dá)，從而介導(dǎo)神經(jīng)血管單元的修復(fù)和重建［27］；而阻斷HMGB1的表達(dá)則可下調(diào)FGF的含量［28］，這些證據(jù)都提示HMGB1可能通過上調(diào)FGF，參與調(diào)節(jié)EMs中血管的形成。

2.4HMGB1通過調(diào)節(jié)整合素（integrins）參與EMs新生血管生成整合素是一種跨膜蛋白，能結(jié)合不同的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白成分或者結(jié)合細(xì)胞表面受體，在細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境間轉(zhuǎn)導(dǎo)信號。整合素可介導(dǎo)細(xì)胞與纖連蛋白、層黏連蛋白、膠原蛋白等細(xì)胞外間質(zhì)成分的黏附［29］，因此認(rèn)為整合素在血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、黏附和遷移中起著促進(jìn)作用。HMGB1可與內(nèi)皮祖細(xì)胞的RAGE結(jié)合后，通過激活Rap1，提高整合素的活性和親和力；HMGB1也能通過激活Cdc42和Rac，影響整合素的極性以及分布，最終共同提高細(xì)胞的黏附和遷移能力［30］。由此推斷，HMGB1可能通過提高整合素的活性和親和力，間接參與血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移與增殖，促進(jìn)血管生成。

2.5HMGB1通過調(diào)節(jié)血小板衍生生長因子（plateletderived growth factor，PDGF）參與EMs新生血管生成內(nèi)皮細(xì)胞增殖與遷移后，血管結(jié)構(gòu)的形成還需要募集許多周細(xì)胞以及平滑肌細(xì)胞。內(nèi)皮細(xì)胞通過分泌PDGF參與完成此過程。PDGF屬于VEGF蛋白家族，是一種多肽生長因子。PDGF由血小板、組織細(xì)胞和某些腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生，是多種間質(zhì)細(xì)胞（如成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等）的強(qiáng)效促有絲分裂原和重要的血管生長因子之一［31］。其主要功能是促進(jìn)周細(xì)胞遷移和募集分布。在肺纖維化研究中，HMGB1作用于細(xì)胞表面的RAGE，可促進(jìn)PDGF的產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)病灶的侵襲轉(zhuǎn)移［32］；阻斷HMGB1的表達(dá)則可抑制PDGF的分泌［28］。由此推斷，HMGB1可通過促進(jìn)PDGF的分泌來促進(jìn)血管管狀結(jié)構(gòu)的形成。

2.6HMGB1通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growthfactorβ，TGF-β）參與EMs新生血管生成在血管生成過程中，周細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的增殖分化需要細(xì)胞間的相互接觸，而介導(dǎo)這個過程需要內(nèi)皮細(xì)胞分泌TGF-β。TGF-β是一種促血管生成因子，其可刺激FGF2的釋放，促進(jìn)VEGF的表達(dá)，從而參與血管生成的過程［20］。但TGF-β也可促進(jìn)細(xì)胞的凋亡，參與血管的修剪過程，對血管網(wǎng)最終的形成起著重要的作用［33］。Lynch等［34］發(fā)現(xiàn)，HMGB1可作用于內(nèi)皮細(xì)胞的RAGE，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放TGF-β，而TGF-β可上調(diào)RAGE活性。在腫瘤干細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，HMGB1與TLR2結(jié)合，可促進(jìn)TGF-β的釋放［35］。因此推斷HMGB1對TGF-β的釋放具有促進(jìn)作用，間接地促進(jìn)了新生血管的形成。

2.7HMGB1在EMs中血管生成的潛在作用EMs的血管生成過程中，HMGB1具有樞紐的作用，其高表達(dá)可促進(jìn)血管網(wǎng)的建立，促進(jìn)病灶的侵襲轉(zhuǎn)移。HMGB1在EMs中的潛在作用機(jī)制如下：EMs中壞死損傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的含量增加，HMGB1分泌上調(diào)。HMGB1可作用于激活的巨噬細(xì)胞，使其分泌VEGF-A，促進(jìn)新生血管的生成。同時，HMGB1也可上調(diào)FGF、整合素、PDGF和TGF-β等因子的表達(dá)。這些促血管生成因子的募集，有利于新生血管的萌芽、血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移以及管狀結(jié)構(gòu)的成熟（圖2）。有研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1也可以直接作用于血管的內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)血管的生成［25］。EMs病灶中新生血管網(wǎng)的形成，促進(jìn)EMs病灶的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移。

圖2　HMGB1對EMs新生成的潛在作用機(jī)制

3　結(jié)語

血管生成在異位子宮內(nèi)膜組織的生長過程中起著關(guān)鍵作用，只有充足的血液供應(yīng)才能為內(nèi)膜組織的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移提供條件。VEGF及其相關(guān)的促血管生成因子在血管生成中發(fā)揮重要作用，滿足內(nèi)膜組織不斷生長的需要。目前阻斷腫瘤血管形成是臨床腫瘤治療研究的熱點(diǎn)之一，選擇有效的治療靶點(diǎn)阻斷新生血管的形成可限制腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。新生血管形成是EMs的重要發(fā)病機(jī)制之一，尋找阻斷新生血管形成的治療靶點(diǎn)有助于為EMs的治療提供新的思路。HMGB1除了是促炎癥因子外，也是促血管生成因子，在血管生成萌芽、內(nèi)皮細(xì)胞增殖遷移以及管狀結(jié)構(gòu)成熟過程中起著促進(jìn)作用。HMGB1可能參與調(diào)節(jié)異位病灶新生血管的生成過程，為EMs的發(fā)病機(jī)制提了供新的科學(xué)依據(jù)，也為EMs提供了一個新的潛在治療靶點(diǎn)。國內(nèi)外尚未見關(guān)于HMGB1在EMs中與多種炎癥細(xì)胞及其產(chǎn)生的細(xì)胞因子之間相互作用而激活新生血管生成的機(jī)制研究，因而HMGB1有望成為新的研究方向。此外，異位病灶中免疫細(xì)胞的功能異常、神經(jīng)傳導(dǎo)信號的分泌異常等，均可潛在直接或間接作用于內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)新生血管形成。而HMGB1與免疫細(xì)胞功能的活化、神經(jīng)纖維的生長及傳導(dǎo)信號的分泌均關(guān)系密切，提示HMGB1還可能通過免疫調(diào)節(jié)機(jī)制和神經(jīng)血管生成機(jī)制參與EMs中的新生血管形成。關(guān)于HMGB1 在EMs中發(fā)揮的多重作用，尚有待進(jìn)一步深入研究。

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［本文編輯秦娟］

Potential Role of HMGB1 in Angiogenesis of Endometriosis

WU Jin-jie，LIANG Yan-chun，YAO Shu-zhong. Grade 2012 in 8-year Medical Education Program of Zhongshan School of Medicine，Sun Yat-sen University，Guangzhou 510089，China（WU Jinjie）；Department of Obstetrics and Gynecology，The First Affiliated Hospital，Sun Yat-sen University，Guangzhou 510080，China （LIANG Yan-chun，YAO Shu-zhong）

【Abstract】Angiogenesis is one of the important pathogenesis of endometriosis. Abnormal neovascularization in endometriosis promotes the proliferation，infiltration and migration of ectopic endometrial cells. High mobility group box 1 protein（HMGB1），as an important pro-inflammatory factor，is recently proved to contribute to angiogenesis in different tumors. HMGB1 can promote neoangiogenesis by acting directly on endothelial cells or indirect effects on endothelial cells by vascular endothelial growth factor（VEGF），which is synthesized and secreted by NF-κB-activating macrophages. In addition，HMGB1 also promotes proliferation and migration of endothelial cells by up-regulating the expression of fibroblast growth factor（FGF）and enhancing the activity as well as the affinity of integrins，promotes the secretion of platelet-derived growth factor（PDGF）and then recruits pericytes and smooth muscle cells，activating the formation of vascular tubular structure. Activates the secretion of TGF-β from endothelial cells，finally promoting the maturation of vascular network. Here we review the potential mechanism of HMGB1 underlying the influence of pro-angiogenesis in endometriosis in detail，thus providing a new therapeutic target for endometriosis.

【Keywords】HMGB1 protein；Endometriosis；Neovascularization，pathologic

基金項目：中山大學(xué)醫(yī)科2015年暑期學(xué)生科研暨科研小組活動項目（34）

通信作者：姚書忠，E-mail：yszlfy@163.com

Corresponding author：YAO Shu-zhong，E-mail：yszlfy@163.com

收稿日期：（2015-10-08）