朱 滔，張 平，鄭 偉

1.浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江 杭州 310009；2.浙江省腫瘤醫(yī)院婦瘤科，浙江 杭州 310022

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卵巢癌血清相關miRNAs的篩選及其臨床意義

朱 滔1，張 平2，鄭 偉1

1.浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江 杭州 310009；2.浙江省腫瘤醫(yī)院婦瘤科，浙江 杭州 310022

［摘要］背景與目的：卵巢癌預后較差，發(fā)現(xiàn)時通常是晚期，需找尋與卵巢癌發(fā)生、發(fā)展相關的診治方法。該研究檢測miRNA在上皮性卵巢癌患者術前外周血清及良性卵巢腫瘤患者外周血清中表達情況的差異，篩選差異有統(tǒng)計學意義的miRNA并分析其與上皮性卵巢癌患者臨床病理特征、預后等的關系。方法：定制研究相關的48種miRNA表達譜芯片，通過TaqMan低密度微陣列芯片，篩選出有統(tǒng)計學意義的miRNA。采用實時熒光定量聚合酶鏈反應（real-time fluorescent quantitative polymerase chain reaction，RTFQ-PCR）法驗證篩選的miRNA在卵巢良、惡性腫瘤患者血清中的表達情況，選擇具有統(tǒng)計學意義的miRNA行大樣本驗證并分析其與腫瘤分期、組織病理及預后等的關系。結果：通過TaqMan低密度微陣列芯片篩選和RTFQ-PCR驗證，發(fā)現(xiàn)miR-125b在上皮性卵巢癌患者血清中的表達高于良性腫瘤患者（P=0.039），miR-125b在早期患者中的表達量高于晚期患者（P=0.003），術后無殘余腫瘤患者表達量高于術后有殘余腫瘤患者（P=0.013）。血清miR-125b高表達有利于卵巢癌患者無進展生存期（progression-free survival，PFS）延長（P=0.003），但對總生存期（overall survival，OS）無明顯影響（P=0.069）。結論：miR-125b在上皮性卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展中起著關鍵作用，與患者預后相關，是預測卵巢癌復發(fā)的潛在基因，但在腫瘤不同期別的表達情況發(fā)生變化，在早期作用比較明顯，在晚期或腫瘤殘余較多的患者表達較不明顯，其作用機制有待進一步研究。

［關鍵詞］上皮性卵巢癌；miRNA表達譜芯片；miR-125b；預后

Correspondence to: ZHENG Wei E-mail: zhengwei@zju.edu.cn

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一，死亡率居婦科腫瘤之首。我國婦女的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，近20年來其占女性全部惡性腫瘤死亡的構成比上升92.92%［1］。調(diào)查顯示，早期（Ⅰ期）上皮性卵巢癌患者的5年生存率高于85%［2］。然而，75%以上的卵巢癌患者在晚期確診，Ⅲ期卵巢癌患者的5年生存率小于40%，Ⅳ期卵巢癌患者的5年生存率小于20%［2-3］。卵巢癌預后較差，主要與卵巢癌診斷均為較晚期及現(xiàn)有的治療方法對不能手術者療效欠佳有關。因此，找尋與卵巢癌發(fā)生、發(fā)展相關的診治方法迫在眉睫。

非編碼單鏈RNA分子（microRNA，簡稱miRNA）是長度為19～24 nt的非編碼小分子RNA，它在轉錄后水平通過作用于信使RNA（mRNA）3’端的非轉錄區(qū)，從而使mRNA降解或抑制蛋白質(zhì)的翻譯來調(diào)節(jié)基因的表達，進而影響細胞變化過程中的關鍵步驟，如細胞周期、分化及凋亡［4］。近年miRNA是腫瘤領域的研究熱點之一。研究顯示，在血液腫瘤及實體腫瘤中miRNA的表達發(fā)生了變化［5］。miRNA在不同類型腫瘤中的表達是獨特的，由于作用靶點及作用機制的不同，同一種miRNA在不同的細胞中發(fā)揮著癌基因或抑癌基因的作用，同時，miRNA還參與腫瘤轉移及其他特性［6］。研究發(fā)現(xiàn)，miRNA在組織和細胞中的表達表現(xiàn)為顯著的腫瘤相關性、組織特異性和表達穩(wěn)定性［7］；而且miRNA在外周血中的表達同樣具有腫瘤相關性和組織特異性，其表達穩(wěn)定性更為顯著［8-9 ］，能夠穩(wěn)定地被檢測并且提示腫瘤狀態(tài)。

miRNA在卵巢癌組織及血清中的相關研究顯示，miRNA在包括卵巢癌在內(nèi)的腫瘤中的異常表達與腫瘤的組織類型及預后相關［10-11］，miRNA在卵巢癌患者與健康人中有不同的表達譜，且在組織、細胞和血清中的表達水平相當，基于血清檢測具有創(chuàng)傷小、穩(wěn)定性好等優(yōu)點，本研究通過檢測卵巢良、惡性腫瘤患者血清中miRNA表達差異，分析其差異和臨床病理特征之間的關系，為進一步研究血清中miRNA在卵巢癌中的作用機制提供依據(jù)。

1　資料和方法

1.1一般資料

病例組血清樣本取自2009年2月—2012年1月在浙江省腫瘤醫(yī)院收治行手術治療的上皮性卵巢癌患者共135例，年齡37～78歲，平均中位年齡54歲。參照國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會（Internationa Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO分類標準和WHO分級標準：早期（Ⅰ期和Ⅱ期33例，晚期（Ⅲ期和Ⅳ期）102例；漿液性腺癌93例，非漿液性卵巢癌患者為42例；病理分級G1、G2級分化者18例，G3級 106例，缺失1例；術后有殘余腫瘤62例，無殘余腫瘤71例，缺失2例。同時收集60例卵巢良性上皮性腫瘤患者臨床血清樣本為對照組。血清樣本取自患者入院后術前空腹時肘靜脈全血10 mL，置于未加抗凝試劑的試管中，標本采集后在室溫下靜置1 h，離心后（1 680 ×g）去上清液，置于EP管中，保存于-80 ℃冰箱中。

1.2主要材料和試劑

血清miRNA提取試劑盒購自德國Qiagen公司，miRNA逆轉錄試劑盒、定制miRNA預擴增逆轉錄引物池、TaqMan低密度微陣列芯片和實時熒光定量聚合酶鏈反應（real-time fluorescen quantitative polymerase chain reaction，RTFQ PCR）試劑購自美國Applied Biosystems公司，RTFQ-PCR反應miR-125b基因標準品購自上海吉瑪制藥技術有限公司。

1.3研究方法

前期數(shù)據(jù)挖掘，定制研究相關的48種miRNA表達譜芯片。定制研究相關miRNA表達譜芯片，通過TaqMan低密度微陣列芯片，檢測挖掘的miRNA在部分上皮性卵巢癌患者血清、卵巢良性腫瘤血清樣本中的表達差異情況，10 張TaqMan低密度微陣列芯片總共篩選了135例上皮性卵巢癌患者中的18例血清及60例良性血清中的16例血清，每個樣本篩查48種miRNA。再利用RTFQ-PCR技術在20例上皮性卵巢癌患者血清及18例良性卵巢腫瘤患者血清中進一步驗證miRNA的表達情況，經(jīng)以上兩次篩查驗證，最終確定目的miRNA。在135例上皮性卵巢癌患者血清與38例卵巢良性腫瘤患者血清中進一步驗證目的miRNA的表達水平并分析了其與卵巢癌患者的生存預后及相關臨床病理學特征之間的關系。

1.4隨訪

所有卵巢癌患者經(jīng)手術治療后均進行電話隨訪，術后2年平均3個月隨訪1次，3年及以后每半年隨訪1次，本次隨訪時間為2015年6 月10日?；颊叩臒o進展生存期（progression-free survival，PFS）為3～69個月，中位PFS為28個月?？偵嫫冢╫verall survival，OS）為4～75個月，平均中位生存期為40個月。卵巢癌復發(fā)人數(shù)為58例，死亡人數(shù)為44例。

1.5統(tǒng)計學處理

2　結 果

2.1卵巢癌血清相關miRNAs的篩選結果

通過TaqMan低密度微陣列芯片，檢測挖掘的miRNA在部分上皮性卵巢癌患者血清、卵巢良性腫瘤血清樣本中的表達差異情況，10張TaqMan低密度微陣列芯片總共篩選了135例上皮性卵巢癌患者中的18例血清及60例良性血清中的16例血清，其中miR-20a （P=0.953）、miR 125b（P=0.044）、miR-126（P=0.209）在卵巢良、惡性腫瘤血清中表達有差異（P＜0.05）。采用RTFQ PCR在135例上皮性卵巢癌患者血清與38例卵巢良性腫瘤患者血清中進一步驗證miR-125b的表達水平。結果顯示，miR-125b在上皮性卵巢癌患者血清中的表達量高于卵巢良性腫瘤患者（P=0.039，圖1）。

圖 1　RTFQ-PCR檢測上皮性卵巢癌患者血清miR-125b表達量與卵巢良性腫瘤患者血清中表達量的關系Fig. 1 Significant up-regulation of miR-125b in the serum of thmalignant ovarian cancer as compared with that in the benign ovarian tumor detected by RTFQ-PCR

2.2miR-125b表達水平與上皮性卵巢癌患者臨床病理特征關系

將miR-125b在135例上皮性卵巢癌患者血清中的表達量與患者的臨床病理特征進行相關性統(tǒng)計分析結果見表1。術后無殘余腫瘤組血清miR-125b表達量高于術后有殘余腫瘤組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.013）；早期患者的血清miR 125b表達量高于晚期患者的血清表達量，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.003）；血清miR-125b表達量在不同病理類型（P=0.937）和分化程度（P=0.782）上差異均無統(tǒng)計學意義。

2.3miR-125b表達水平與預后的關系

將135例上皮性卵巢癌患者血清miR-125b表達量分為高表達組及低表達組。Kaplan-Meier曲線顯示，miR-125b表達水平與患者PFS密切相關，高表達miR-125b的患者PFS更長（P=0.035），在OS方面無明顯優(yōu)勢（P=0.069，圖2、3）。

表 1　miR-125b表達水平與上皮性卵巢癌患者臨床病理特征關系Tab. 1 The relationship between the expression level of serum miR-125b and clinical pathological features of epithelial ovarian cancer

圖 2　135例卵巢癌患者中miR-125b表達水平與患者PFS的關系Fig. 2 The relationship between miR-125b expression levels in serum of malignant ovarian cancer with PFS

圖 3　135例卵巢癌患者中miR-125b表達水平與患者OS的關系Fig. 3 The relationship between miR-125b expression levels in serum of malignant ovarian cancer with OS

3　討 論

卵巢癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，也是婦科腫瘤中致死率最高的腫瘤［12］。由于其臨床癥狀隱匿，卵巢癌患者大部分在晚期確診，其5年生存率為30%［13］，預后不良。依據(jù)不同的起源，卵巢癌可分為上皮性腫瘤、性索間質(zhì)腫瘤及惡性生殖細胞腫瘤。臨床上以上皮性卵巢癌常見。上皮性卵巢癌進一步分為5種組織類型，即透明細胞型、子宮內(nèi)膜型、黏液型、漿液型和未分化型［14］。

卵巢癌的發(fā)生與基因表達密切相關，近期miRNA與腫瘤研究是熱點之一，為惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展研究提供了一種新思路。Iorio等［15］首次在卵巢癌及卵巢正常組織中全基因組范圍內(nèi)比較了miRNA的表達情況，發(fā)現(xiàn)約30種miRNA表達有差異。隨后其他研究也顯示，卵巢癌組織中有表達失調(diào)的miRNA［16-17］。

研究表明，在各種組織中穩(wěn)定表達的多種miRNA在外周血液中能夠被檢測到［18］。Chung等［19］發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌患者血清、組織、腹水中，有88種miRNA表達升高，95種miRNA表達降低。Wei等［20］報道，miR-212在卵巢癌組織及血清中低表達。Shapira等［21］發(fā)現(xiàn)，卵巢癌患者與正常人血清中有22種表達不同的miRNA，良性及卵巢癌患者血清中有6種差異表達的miRNA。本研究應用TaqMan低密度微陣列芯片篩選了卵巢良、惡性腫瘤患者血清中48 種miRNA的表達情況，并進一步以RTFQ-PCR技術驗證篩選結果，發(fā)現(xiàn)僅miR-125b在上皮性卵巢癌患者血清中的表達高于卵巢良性腫瘤患者，且差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。卵巢良、惡性腫瘤血清miRNA表達情況的差異有助診斷卵巢癌，為找尋新的腫瘤檢測指標提供新思路。

miR-125b有兩個前體：miR-125b-1和miR-125b-2，其編碼基因分別在人類11號和21號染色體上，但是它們具有相同的成熟miR-125b堿基序列［22］。miR-125b在不同腫瘤中作用不一樣，其表達情況不同可用于疾病預后的評估。Cui等［23］分析了260例晚期非小細胞肺癌患者血清的miR-125b表達量與臨床特征、化療反應及預后之間的關系。結果顯示，miR 125b在Ⅳ期患者、腫瘤病理分化差的患者及對鉑類化療治療無反應的患者血清中表達均高于對照組（P＜0.05），同時相關性分析結果顯示，miR-125b的高表達與患者較差的生存顯著相關（P＜0.05），miR-125b是判斷患者預后的獨立危險因子。這提示miR-125b或許是非小細胞肺癌患者血清有意義的標志物，可用于預測疾病進展，監(jiān)測治療反應及檢測疾病復發(fā)。Zhang等［24］的研究結果顯示，miR-125b在侵襲性乳腺癌組織中低表達，miR-125b表達越低，患者淋巴結轉移率越高（P＜0.05），5年生存率也明顯低于miR-125b高表達患者（53.8% v 81.8%，P=0.002）。多因素及單因素分析顯示，低表達的miR-125b是乳腺癌患者不利的獨立因素。

miR-125b在各種腫瘤組織中報道較多，但是在腫瘤血清中的作用還未有廣泛的研究。本研究經(jīng)TaqMan低密度微陣列芯片篩選出miR 125b，進一步通過RTFQ-PCR技術在135例上皮性卵巢癌患者血清中分析其表達水平與腫瘤分期、腫瘤分化程度、病理類型、患者術后殘余腫瘤狀況及生存預后之間的相關性。結果顯示，在135例上皮性卵巢癌患者血清中，早期患者血清miR-125b的表達量高于晚期患者血清的表達量。芯片篩選及RTFQ-PCR檢測結果顯示，上皮性卵巢癌患者血清的miR-125的表達量高于卵巢良性腫瘤患者血清的表達量（P＜0.05）；然而，miR-125b在無殘余腫瘤患者血清的表達量高于有殘余腫瘤患者血清的表達量（P＜0.05），原因在于早期患者術后幾乎無肉眼殘余腫瘤，而在晚期卵巢癌患者中，有殘余腫瘤的患者較多，而miR-125b在上皮性卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展中起著關鍵作用，所以在上皮性卵巢癌早期的作用比較明顯，在晚期或腫瘤殘余較多的患者表達較不明顯。miR-125b表達量高的患者在PFS上有優(yōu)勢（P＜0.05），在OS方面無明顯優(yōu)勢（P＞0.05），這提示miR-125b是一個潛在的預測卵巢癌復發(fā)的基因。因卵巢癌預后是多因素參與，因此可能還有其他影響OS的因素。

由于作用靶點及作用機制的不同及多樣性，同一種miRNA在不同的細胞中發(fā)揮著癌基因或抑癌基因的作用。本研究結果提示，miRNA正是因為通過mRNA在轉錄后起作用，因此它在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中可能會作用于癌基因或者抑癌基因表達的mRNA，從而在腫瘤的不同期別的表達情況發(fā)生變化。本研究結果提示，在卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展過程中也可能有其他基因參與調(diào)控，從而在不同期別引起miR-125b表達不同，因此miR-125b在無殘余腫瘤患者血清的表達量高于有殘余腫瘤患者血清的表達，早期術后無肉眼殘余腫瘤高于晚期術后有殘余腫瘤的患者表達。

本研究以TaqMan低密度微陣列芯片篩選上皮性卵巢癌與卵巢良性腫瘤外周血清中有差異表達的miRNA，并進一步以RTFQ-PCR技術驗證篩選的miRNA及分析臨床意義，結果顯示miR-125b在上皮性卵巢癌中的表達量高于卵巢良性腫瘤。miR-125b在早期上皮性卵巢癌患者中的表達高于晚期患者，在術后無殘余腫瘤患者中的表達高于術后有殘余腫瘤的患者，故本研究顯示miR-125b在上皮性卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展中起著關鍵作用，而且在腫瘤不同期別的表達情況發(fā)生變化，所以在上皮性卵巢癌早期的作用比較明顯，在晚期或腫瘤殘余較多的患者表達較不明顯。研究還顯示，miR-125b高表達有利于患者的PFS，但在OS方面無明顯優(yōu)勢。MiR-125b在腫瘤早期診斷、侵襲轉移、預后等方面均有一定的意義，但是找尋miR-125b作用的靶基因及其作用的相關機制等問題尚未解決。MiR-125b可作為上皮性卵巢癌一類新的生物標志物及作用靶點，但是還需要更多的研究來探明其作用機制。

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Screening of miRNAs in ovarian cancer patients and its correlation with clinicopathological features

ZHU Tao1, ZHANG Ping2, ZHENG Wei1(1. Department of Obstetrics and Gynecology, Medical College, Zhejiang University, Hangzhou 310009, Zhejiang Province, China; 2. Department of Gynecologic Oncology, Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou 310022, Zhejiang Province, China)

［Key words］Ovarian cancer； MiRNA expression cards； MiR-125b； Prognosis

［Abstract］Background and purpose: The prognosis of ovarian cancer is poor and the diagnosis is relatively late. It is needed to search for early diagnosis and treatment for ovarian cancer. This study investigated the expression of serum miRNAs in patients with malignancy or benign ovarian tumor preoperativey and analyzed its correlation with clinicopathological progress and prognostic features of epithelial ovarian cancer. Methods: Forty-eight miRNAs which have been reported to be related to ovarian cancer were ordered. The differential expression of 48 miRNAs in the serum of patients with malignant or benign epithelial ovarian tumors was detected by TaqMan low density array. The differentially expressed miRNAs were further confirmed by real-time fluorescent quantitative polymerase chain reaction （RTFQ-PCR）. The relationship between the expression level of selected miRNA and clinical clinicopathological factors， progress and prognosis were analyzed. Results: TaqMan low density array and further RTFQ-PCR showed that only miR-125b was significantly increased in 135 ovarian cancer patients as compared with 38 individuals with benign tumor. The expression of miR-125b was higher in early stage patients than that in advanced stage patients （P=0.039）. The patients without residual tumor expressed more miR-125b than patients with residual tumor （P=0.013）. The high level of miR-125b was signifi-cantly correlated with longer progress free survival （PFS） （P=0.003）， but not correlated with overall survival （OS） （P=0.069）. Conclusion: MiR-125b may play an important role in the pathogenesis of epithelial ovarian cancer and prognosis. It may be a potential gene to predict the recurrence of epithelial ovarian cancer， but the change of gene expression at different stages and its underlying mechanism need further research.

DOI:10.3969/j.issn.1007-3969.2016.03.001

中圖分類號：R737.31

文獻標志碼：A

文章編號：1007-3639(2016)03-0201-07

基金項目：浙江省自然科學基金資助項目（Y2111317；LY14H160010）。

通信作者：鄭 偉 E-mail:zhengwei@zju.edu.cn

收稿日期：（2015-10-01 修回日期：2016-01-24）