俞曾強 袁 忠 胡 俊

藤黃健骨片治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥腎虛血瘀型的療效及機制分析

俞曾強 袁 忠 胡 俊

目的 探討藤黃健骨片治療腎虛血瘀型原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥（POP）的療效以及對25羥維生素D3[25（OH）D3]和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平的影響。方法 本組研究選擇POP患者85例，參照數(shù)字表法隨機分為治療組45例和對照組40例；所有患者均參照《中醫(yī)藥防治原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥專家共識(2015)》給予非藥物治療；對照組口服阿侖膦酸鈉片，70 mg/次，1次/周；碳酸鈣D3片，1片/次，1次/d。治療組在對照組基礎(chǔ)上口服藤黃健骨片，6片/次，2次/d。2組療程均為6個月。比較2組中醫(yī)（TCM）證候評分及右股骨頸和腰椎正位（L2～4）的骨密度（BMD）；分析2組治療效果；檢測2組血清25（OH）D3和VEGF水平。結(jié)果 治療組治療后各中醫(yī)癥狀指標(biāo)評分均顯著低于對照組（P＜0.01）；治療組總有效率為95.35%，對照組為77.50%，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療組治療后右股骨頸和腰椎正位（L2～4）的BMD水平均顯著高于對照組（P＜0.01）；治療后，治療組血清25（OH）D3和VEGF水平均明顯高于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)論 在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上，藤黃健骨片治療腎虛血瘀型POP可明顯改善中醫(yī)證候和右股骨頸、腰椎正位（L2～4)BMD水平，提高臨床療效，上調(diào)血清25（OH）D3和VEGF水平可能在上述療效中發(fā)揮重要作用。

藤黃健骨片；原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥；腎虛血瘀證；25羥維生素D3；血管內(nèi)皮生長因子

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥（primary osteoporosis，POP）為臨床骨科系統(tǒng)常見疾病，調(diào)查顯示，我國范圍內(nèi)50歲以上人群骨折總患病率為26.6%[1]。POP以骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)損壞為病理表現(xiàn)，常易引起骨折為特征的全身代謝性疾?。话殡S人口老齡日趨，POP已成為全球第5大疾病，對中老年人的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[2]。西醫(yī)臨床治療POP療法多樣，如降鈣素、雌激素、雙磷酸鹽等，均取得一定療效，但上述干預(yù)多合并嚴(yán)重不良反應(yīng)[3]。

中醫(yī)藥治療POP具有較大的潛力與優(yōu)勢，其療效已獲得大量研究證實[4]。本研究依據(jù)參照腎虛血瘀型POP患者的具體病機特點，在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上給予藤黃健骨片干預(yù)，收效明顯；以往研究證實，藤黃健骨片治療腎虛血瘀型POP，在改善四肢疼痛和骨密度（BMD）均療效明顯，且無安全性好[5]。本研究在以往研究基礎(chǔ)上，進一步探討了藤黃健骨片對腎虛血瘀型POP患者中醫(yī)證候評分等方面影響，同時對該干預(yù)療法的初步機制進行了探討，以期為臨床用藥提供更多借鑒依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組研究選擇符合條件病例共85例，均為南昌市洪都中醫(yī)院2014年5月～2015年5月收治原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者；參照數(shù)字表法隨機分為治療組45例和對照組40例，治療組療程期間脫落2例，實際完成43例研究；治療組：男10例，女33例；年齡52～67歲，平均（60.51±7.15）歲；病程1.5～3.5年，平均（2.26±0.33）年；平均體質(zhì)量（59.94±7.03）kg；平均身高（1.66±0.39）cm。對照組：男8例，女32例；年齡55～68歲，平均（61.22±7.58）歲；病程1～3.5年，平均（2.11±0.49）年；平均體質(zhì)量（60.52±7.17）kg；平均身高（1.65±0.44）cm。2組之間在性別、年齡、病程、平均體質(zhì)量以及平均身高基本資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

1.2 POP診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中國人原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]制定標(biāo)準(zhǔn)；（1）全身疼痛，以腰背部疼痛顯著，呈逐漸加重，輕微外傷可引起骨折；（2）脊柱常伴有后突畸形；（3）BMD＜M-2SD。

1.3 腎虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中醫(yī)藥防治原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥專家共識(2015)》[7]標(biāo)準(zhǔn)；主癥：腰脊刺痛，腰膝酸軟；次癥：下肢痿弱，步履艱難，耳鳴；舌脈：舌質(zhì)淡紫，脈細(xì)澀等。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合POP診斷標(biāo)準(zhǔn)者；（2）中醫(yī)辨證為腎虛血瘀證者；（3）年齡50～70歲；（4）近期未服用中藥治療者；（5）取得所有患者知情，且簽署協(xié)議書。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨軟化癥以及甲狀旁腺功能亢進等病所致者；（2）長期應(yīng)用激素治療者；（3）伴有心腦血管、肝、腎、內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者及精神病者；（4）合并骨折者；（5）骨質(zhì)疏松癥晚期伴有殘廢、畸形者。

1.6 治療方法 基礎(chǔ)治療：參照《中醫(yī)藥防治原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥專家共識(2015)》[7]標(biāo)準(zhǔn)；堅持健康的生活方式，攝入富含維生素D、鈣、低鹽和適量蛋白質(zhì)的均衡膳食，避免嗜煙、酗酒，慎用影響骨代謝的藥物，進行適度的骨骼肌力量和協(xié)調(diào)性鍛煉和康復(fù)治療。對照組：口服阿侖膦酸鈉片（杭州默沙東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20040004），70 mg/次，1次/周；碳酸鈣D3片（惠氏制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H10950029），1片/次，1次/d。治療組：在對照組基礎(chǔ)上給予藤黃健骨片（湖南方盛制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20090570）治療，口服，6片/次，2次/d。2組患者療程均為6個月。

1.7 觀察指標(biāo) （1）2組中醫(yī)（traditional chinese medicine，TCM）證候評分,依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]中骨質(zhì)疏松癥狀分級量化，評價指標(biāo)：腰脊刺痛，腰膝酸軟；下肢痿弱，步履艱難；按照臨床癥狀分級記分為無（0分）、輕（1分）、中度（2分）和重（4分）。（2）2組治療前后BMD檢測,測定部位為右股骨頸和腰椎正位(L2～4)，應(yīng)用DPX-MD型測量儀（美國，Madison公司）于治療前后測定，重復(fù)檢測3次，取平均值。（3）2組血清25羥維生素D3[25（OH）D3]和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平檢測,常規(guī)抽取患者外周血，分離血清，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附（Elisa）法于治療前后測定，25（OH）D3試劑盒（上海廣銳生物科技有限公司，批號ER2372），VEGF試劑盒（北京泰澤瑞達科技有限公司，批號EHVEGF）。

1.8 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]標(biāo)準(zhǔn),顯效：疼痛基本消失，BMD檢查顯示BMD變化率＞2%；證候積分較治療前減少≥70%，＜95%。有效：疼痛顯著緩解，或BMD檢查未顯示骨質(zhì)密度下降；證候積分值較治療前減少≥30%，＜70%。無效：疼痛和BMD均無改善，證候積分值較治療前減少不足30%。計算公式（尼莫地平法）為：療效指數(shù)（%）=（治療前積分－治療后積分）/治療前積分×100%?？傆行?顯效率+有效率。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0軟件包分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)和例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料采用”表示，組間比較采用t檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組中醫(yī)癥狀評分比較 2組治療后腰脊刺痛等中醫(yī)癥狀評分比治療前均顯著降低（P＜0.01）；治療后，治療組腰脊刺痛等中醫(yī)癥狀指標(biāo)評分均顯著低于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見表1。

表1 2組中醫(yī)癥狀評分比較（s，分）

表1 2組中醫(yī)癥狀評分比較（s，分）

注：與本組治療前比較，aP＜0.01；與對照組治療后比較，bP＜0.01

?

2.2 2組臨床療效比較 治療組總有效率為95.35%，對照組為77.50%，治療組明顯高于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2組臨床療效比較（n）

2.3 2組治療前后BMD水平比較 2組治療后右股骨頸和腰椎正位（L2～4）的BMD水平比治療前均顯著增高（P＜0.01）；治療后，治療組右股骨頸和腰椎正位（L2～4）的BMD水平均顯著高于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見表3。

表3 2組治療前后BMD水平比較（s）

表3 2組治療前后BMD水平比較（s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.01；與對照組治療后比較，bP＜0.01

?

2.4 2組血清25（OH）D3和VEGF水平比較 治療后，2組血清25（OH）D3和VEGF水平比治療前明顯升高（P＜0.01）；治療組治療后血清25（OH）D3和VEGF水平均明顯高于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見表4。

表4 2組血清25（OH）D3和VEGF水平比較（s）

表4 2組血清25（OH）D3和VEGF水平比較（s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.01；與對照組治療后比較，bP＜0.01

?

3 討論

中醫(yī)學(xué)將POP歸為“骨痹”、“骨痿”、“骨枯”等疾病范疇，《黃帝內(nèi)經(jīng)》記載：“腰為腎之府，腎藏精，主骨、生髓”。伴隨年齡增大或婦女絕經(jīng)后，腎虛元氣不足；《醫(yī)林改錯》曰：“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀”。因此，腎虛導(dǎo)致機體、臟腑功能失調(diào)，血液瘀滯，經(jīng)脈不暢，水谷精微輸布異常，骨髓充潤不足，骨骼失養(yǎng)，由此出現(xiàn)疼痛、功能障礙等“骨痿”諸癥。血瘀能夠引起氣血運行受阻，營養(yǎng)精微物質(zhì)不能充潤骨髓，可加重“骨萎”等證；《讀醫(yī)隨筆》曰：“經(jīng)絡(luò)之中，必有推蕩不盡之瘀血，若不速除，新生之血不能流通，元氣終不能復(fù)，甚有轉(zhuǎn)為勞損者”。故臨床治療當(dāng)以補腎填精、活血止痛為治則。

藤黃健骨片為中藥成方制劑，具有補腎、活血、止痛之功，方中熟地黃補益肝腎，填精益髓；肉蓯蓉，淫羊藿，骨碎補，鹿銜草，分別取其補腎陽，益精血，入腎生髓，祛風(fēng)除濕，強筋止痛之功效；雞血藤歸肝、腎經(jīng)，補血，活血，通經(jīng)絡(luò)，強筋骨；萊菔子入脾、胃經(jīng)，消食，理氣，激起脾胃運化功能，加強對筋脈的濡養(yǎng)，同時防補而滋膩之弊。綜合全方，共奏補腎強骨、舒筋活血之功，既能改善筋骨之軟弱無力，又可緩解腰背、四肢關(guān)節(jié)疼痛不適?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，藤黃健骨片抗炎、鎮(zhèn)痛、消腫以及改善血液流變學(xué)等功效，對腎虛動物模型發(fā)揮了較好改善效果[9]。

中醫(yī)臨床癥狀變化是評價中藥治療效果的重要指標(biāo)；本研究觀察了藤黃健骨片干預(yù)后對43例POP患者中醫(yī)癥狀評分情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)加用藤黃健骨片治療可進一步改善中醫(yī)臨床癥狀，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。2組干預(yù)治療均可提高右股骨頸和腰椎正位（L2～4）的BMD水平，與以往報道結(jié)果基本一致[5]；療后統(tǒng)計顯示：加用藤黃健骨片治療組的總有效率為95.35%，對照組為77.50%，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。提示藤黃健骨片對腎虛血瘀型POP療效確切。

VEGF為人體最強血管內(nèi)皮生成因子，也是一種骨代謝調(diào)節(jié)因子，已被證實參與了成骨和破骨過程[10]。VEGF通過血管化參與骨代謝，也可直接參與骨的形成和吸收過程[10]；動物實驗證實，振動刺激可通過促進去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠骨組織VEGF表達，刺激成骨細(xì)胞形成從而促進骨的重建[11]；VEGF通過調(diào)節(jié)血管生成可能在骨形成和骨吸收間的偶聯(lián)轉(zhuǎn)換中發(fā)揮重要作用[12]。維生素D代謝物對POP具有重要防治作用，25（OH）2D3為維生素D的活化形式，主要靶點為小腸粘膜、腎以及骨骼，25（OH）2D3通過調(diào)節(jié)小腸黏膜細(xì)胞合成鈣結(jié)合蛋白，進而促進腸道的鈣吸收作用[13]。研究發(fā)現(xiàn)，去卵巢骨質(zhì)疏松模型動物血清的外周血中25（OH）2D3含量明顯降低[14]。本組結(jié)果顯示，2組干預(yù)都使VEGF和25（OH）D3水平升高，而加用藤黃健骨片可進一步上調(diào)VEGF和25（OH）D3水平，與對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

綜上所述，在西醫(yī)基礎(chǔ)上加用藤黃健骨片治療腎虛血瘀型POP，可明顯改善患者中醫(yī)臨床癥狀，提高BMD和臨床療效，其機制可能與上調(diào)血清25（OH）D3和VEGF水平相關(guān)。

[1] 文天林,孫天勝,王玲.骨質(zhì)疏松癥的流行病學(xué)、病因和分類[J].人民軍醫(yī),2010,53(9):662.

[2] Rachner TD,Khosla S,Hofbauer LC.Osteoporosis:now and the future[J].The Lancet,2011,377(9773):1276-1287.

[3] Das S,Crockett JC.Osteoporosis:a current view of pharmacological prevention and treatment[J].Drug Des Devel Ther,2013,31(7):435-448. [4] 吳海洋,索歡,王平.絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的臨床中藥治療進展[J].中國骨質(zhì)疏松雜志,2015,21(2):241-244.

[5] 陳志沖,李彬,李金鄭.西醫(yī)常規(guī)聯(lián)合藤黃健骨片治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥（腎虛血瘀型）40例臨床觀察[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報,2015,21(8):62-64.

[6] 中國老年學(xué)會骨質(zhì)疏松委員會骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)學(xué)科組.中國人原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)(第二稿)[J].中國骨質(zhì)疏松雜志,2000, 6(1):1-3.

[7] 中國老年學(xué)學(xué)會骨質(zhì)疏松委員會中醫(yī)藥與骨病學(xué)科組.中醫(yī)藥防治原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥專家共識(2015)[J].中國骨質(zhì)疏松雜志, 2015,21(9):1023-1028.

[8] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）[S].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2002:356-359.

[9] 貢聯(lián)兵,馮常智.藤黃健骨片的臨床應(yīng)用評價[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析,2012,12(11):967-969.

[10] Wu YP,Chen WS,Xu SJ,et al.Osteoporosis as a potential contributor to the bone metastases[J].Med Hypotheses,2010,75(6):514-516.

[11] 司會群,卜淑敏,趙俊勇,等.全身振動對去卵巢大鼠骨組織血管內(nèi)皮生長因子蛋白表達的影響[J].中國老年學(xué)雜志,2014,34(2):405-407.

[12] Senel K,Baykal T,Seferoglu B,et al.Circulating vascular endothelial growth factor concentrations in patients with postmenopausal osteoporosis[J].Arch Med Sci,2013,9(4):709-712.

[13] Kashiwagi H,Ono Y,Ohta M,et al.A series of nonsecosteroidal vitamin D receptor agonists for osteoporosis therapy[J].Bioorg Med Chem,2013,21(7):1823-1833.

[14] 卓滋澤,劉玲,馬文軍,等.長波紫外線和中波紫外線對去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠1，25-二羥基維生素D3和骨代謝影響的比較[J].北京大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2013,45(3):392-397.

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.16.084

江西 330038 南昌市洪都中醫(yī)院骨質(zhì)疏松科 （俞曾強 袁忠胡?。?/p>