李　君，王麗霞，韓　偉，呂維紅，唐華平

（青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬青島市市立醫(yī)院東院1.呼吸科，2.感染科，山東青島266071）

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辛伐他汀對肥胖哮喘小鼠氣道炎癥的作用及其機(jī)制*

李君1，王麗霞1，韓偉1，呂維紅2，唐華平1

（青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬青島市市立醫(yī)院東院1.呼吸科，2.感染科，山東青島266071）

摘要：目的探討辛伐他汀對肥胖哮喘小鼠氣道炎癥的作用及其機(jī)制。方法將60只C57BL/6J小鼠隨機(jī)分為空白對照組、肥胖哮喘組、地塞米松治療組和辛伐他汀治療組。其中，肥胖哮喘組、地塞米松治療組、辛伐他汀治療組小鼠采用卵蛋白致敏、激發(fā)的方法和高脂飲食誘導(dǎo)建立肥胖哮喘模型。地塞米松治療組每日給予地塞米松（0.5 mg/kg）飲水干預(yù)，辛伐他汀治療組每日給予辛伐他?。?0 mg/kg）飲水干預(yù)，其余兩組正常飲水。治療4周后，計數(shù)存活小鼠，采外周血生化分析儀測定血糖、血脂、肝功能水平；收集支氣管肺泡灌洗液，計數(shù)支氣管肺泡灌洗液中白細(xì)胞總數(shù)及各炎癥細(xì)胞所占比例；肺病理切片觀察小鼠氣道炎癥和結(jié)構(gòu)變化。結(jié)果肥胖哮喘組、地塞米松治療組、辛伐他汀治療組氣道炎癥評分、回抽收集灌洗液中白細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞百分比、血清總膽固醇水平均較空白對照組升高，其中辛伐他汀治療組上述指標(biāo)較肥胖哮喘組、地塞米松治療組下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。且總膽固醇水平與支氣管肺泡灌洗液中中性粒細(xì)胞百分比呈正相關(guān)（r=0.724，P=0.020）。結(jié)論辛伐他汀治療可以減輕肥胖哮喘的氣道炎癥，改善哮喘病情，這一作用與其降低血脂水平有一定關(guān)系。

關(guān)鍵詞：肥胖；哮喘；他汀類藥物；血脂；炎癥

近年來肥胖及肥胖相關(guān)疾病的發(fā)病率逐年升高，研究表明，肥胖是哮喘發(fā)病的獨(dú)立危險因素，肥胖者不僅哮喘率更高，對常規(guī)哮喘治療的反應(yīng)不佳［1］?；颊叻磸?fù)大劑量激素治療，引發(fā)血糖升高、骨質(zhì)疏松等全身副作用，急需尋找針對性的治療方法。研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物除降脂作用以外，還具有抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用［2］，但他汀類藥物對哮喘的療效尚存在爭議，也未見其治療肥胖哮喘的療效評價。本研究在慢性肥胖哮喘動物模型上，探討辛伐他汀對肥胖哮喘氣道炎癥的影響及其機(jī)制。

1材料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 實(shí)驗(yàn)動物3周齡雌性C57BL/6J小鼠60只，無特定病原體動物級別，體重（10.91±0.25）g，購自常州卡文斯動物實(shí)驗(yàn)有限公司［Scxk（蘇）20110003］。所有動物均飼養(yǎng)于青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院動物房，12 h光照/12 h黑暗，25℃恒溫，普通或高脂無卵蛋白飼料，自由飲水?dāng)z食。該研究已經(jīng)青島市市立醫(yī)院倫理委員會許可。

1.1.2 主要實(shí)驗(yàn)試劑與器材60％Kcal高脂飼料（美國Research Diets），卵白蛋白（Ovalbumin，OVA）（Grade V，美國Sigma公司），佐劑鋁凝膠（美國Pierce公司），霧化器（德國百瑞公司），光學(xué)顯微鏡（日本Olympus公司），地塞米松片（欣辰藥業(yè)股份有限公司），辛伐他汀片（杭州默沙東制藥有限公司）。

1.2 方法

1.2.1 肥胖哮喘模型建立和分組將60只C57BL/6J小鼠隨機(jī)平均分成4組：空白對照組、肥胖哮喘組、地塞米松治療組和辛伐他汀治療組，每組15只?？瞻讓φ战M給予普通飼料，其余3組按照參考文獻(xiàn)［3］，給予60％Kcal高脂飼料，連續(xù)喂養(yǎng)15周。以8周末作為第0天，于第1、7、14天，給予OVA致敏混懸液0.2 ml腹腔注射（含50μg OVA，等體積氫氧化鋁佐劑1 mg），第21天將小鼠以1％OVA霧化激發(fā)，連續(xù)霧化7 d，每次30 min，之后改為隔天1次，連續(xù)3周?？瞻讓φ战M在相應(yīng)的時間內(nèi)給予等量的生理鹽水腹腔注射并予以生理鹽水霧化吸入；地塞米松治療組從21 d起每日給予地塞米松（0.5 mg/kg）飲水干預(yù)；辛伐他汀組從21 d起每日給予辛伐他汀片（40 mg/kg）飲水干預(yù)?？瞻讓φ战M和肥胖哮喘組普通飲水。

1.2.2 標(biāo)本的采集及處理末次激發(fā)24 h內(nèi)，小鼠以5％水合氯醛0.4 ml腹腔注射麻醉，眼球取血1 ml后固定于手術(shù)臺，分離氣管，打開胸腔，分離肺臟，氣管插管。結(jié)扎右肺門并自遠(yuǎn)端分離右肺，取較大肺葉放入10％中性甲醛溶液中固定［4］。氣管插管接注射器以PBS 0.4 ml低壓灌洗左肺，保留30 s，回抽收集支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF），反復(fù)灌洗3次，回收率＞80％，共回收灌洗液1 ml。

1.2.3 BALF白細(xì)胞計數(shù)和分類使用低溫離心機(jī)，在4℃、300×g離心BALF 10 min。取細(xì)胞沉渣，重懸后計數(shù)細(xì)胞總數(shù)。調(diào)整細(xì)胞濃度后，行Wright染色。計數(shù)200個白細(xì)胞中嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比例。

1.2.4 血清葡萄糖、脂肪和肝功能測定采集外周血室溫靜置30 min后，2 000×g離心取上清液，生化分析儀測定血清中葡萄糖（Glucose，Glu）、三酰甘油（Triglycerides，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase，AST）水平。

1.2.5 病理改變肺組織經(jīng)10％中性甲醛固定后，送病理科進(jìn)行石蠟包埋、切片及蘇木精-伊紅染色（hematoxylin-eosin staining，HE）、過碘酸雪夫染色（periodic acid-schiff，PAS）。每張切片在顯微鏡下放大100倍，隨機(jī)選取橫斷面較圓、直徑100～200 nm完整的細(xì)支氣管橫截面，采用AxioVision 3.1圖像分析系統(tǒng)觀察組織形態(tài)、氣道上皮脫落、氣管周圍炎癥細(xì)胞浸潤情況以及氣道杯狀細(xì)胞增生、黏液分泌情況。進(jìn)行炎癥程度分級：0級，無炎癥細(xì)胞；1級，少許炎癥細(xì)胞；2級，較多分布不均的炎癥細(xì)胞；3級，大量炎癥細(xì)胞，分布較均勻，少見聚集成團(tuán)；4級，大量炎癥細(xì)胞聚集成團(tuán)［5］。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，各組間比較用單因素方差分析，兩兩比較用LSD檢驗(yàn)；計數(shù)資料比較用χ2分析，兩兩比較用Fisher確切概率法；用Pearson進(jìn)行相關(guān)性分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1 小鼠一般情況

高脂飼料誘導(dǎo)后，肥胖哮喘組、地塞米松治療組和辛伐他汀治療組小鼠體重較空白對照組明顯增加。飼養(yǎng)8周后，肥胖哮喘組、地塞米松治療組和辛伐他汀治療組小鼠平均體重分別為（25.92±0.70）、（25.68±0.51）和（26.02±0.66）g，比空白對照組（21.12±0.70）g高20％。OVA致敏干預(yù)后，肥胖哮喘組、地塞米松治療組和辛伐他汀治療組小鼠的體重增長速度均減慢。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時，肥胖哮喘組體重最低，但肥胖哮喘組、地塞米松治療組和辛伐他汀治療組3組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（F=2.143，P=0.139）。

2.2 小鼠哮喘癥狀表現(xiàn)

肥胖哮喘組、地塞米松治療組和辛伐他汀治療組在激發(fā)過程中均有哮喘急性發(fā)作的表現(xiàn)，如煩躁不安、打噴嚏、弓背直立、呼吸加深加快、煩躁不安或安靜少動、大小便次數(shù)增多，但地塞米松治療組和辛伐他汀治療組小鼠哮喘癥狀較肥胖哮喘組輕。空白對照組無哮喘急性發(fā)作表現(xiàn)。

2.3 BALF中白細(xì)胞總數(shù)及炎癥細(xì)胞分類所占比例

4組小鼠BALF中白細(xì)胞總數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞比例及中性粒細(xì)胞比例比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。其中，肥胖哮喘組、地塞米松治療組和辛伐他汀治療組小鼠BALF中白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞比例均較空白對照組升高（t白細(xì)胞=19.765、11.134和10.871，P白細(xì)胞=0.000、0.000和0.000；t中性粒細(xì)胞=14.474、19.419和19.310，P中性粒細(xì)胞=0.000、0.000和0.000，t嗜酸性粒細(xì)胞=14.072、13.824和11.868，P嗜酸性粒細(xì)胞=0.000、0.000和0.000；P＜0.01），符合哮喘氣道炎癥表現(xiàn)。地塞米松治療組和辛伐他汀治療組BALF的白細(xì)胞總數(shù)和嗜酸性粒細(xì)胞比例均較肥胖哮喘組減少（t白細(xì)胞=7.884和10.020，P白細(xì)胞=0.000和0.000；t嗜酸性粒細(xì)胞=7.884和4.124，P嗜酸性粒細(xì)胞=0.000和0.039，P＜0.05），提示2種治療藥物均有一定的抗炎療效。但值得注意的是，辛伐他汀治療組的中性粒細(xì)胞比例較肥胖哮喘組下降（t=2.196，P=0.038）。見表1。

表1　小鼠BALF中細(xì)胞計數(shù)的比較（±s）

表1　小鼠BALF中細(xì)胞計數(shù)的比較（±s）

注：1）與空白對照組比較，P＜0.05；2）與肥胖哮喘組比較，P＜0.05；3）與地塞米松治療組比較，P＜0.05

組別　　白細(xì)胞總數(shù)/ （×104/ml）細(xì)胞分類/％中性粒細(xì)胞　　嗜酸性粒細(xì)胞　　巨噬細(xì)胞　　淋巴細(xì)胞空白對照組　5.33±0.76　4.73±0.40　2.93±0.17　73.70±0.80　19.03±1.37肥胖哮喘組　23.45±2.161）29.26±2.501）32.74±2.061）12.66±4.10　25.34±2.37地塞米松治療組　16.67±2.431）2）32.02±2.061）25.24±2.451）2）20.44±2.57　23.30±2.42辛伐他汀治療組　15.11±2.281）2）26.25±2.261）2）3）29.18±2.981）2）21.85±2.312）22.72±2.34 F值　243.405　300.303　158.917　46.182　27.134 P值　0.000　0.000　0.000　0.000　00.000

2.4 氣道炎癥及重建情況

除空白對照組外，其他各組小鼠的支氣管上皮細(xì)胞均出現(xiàn)不同程度的破壞、脫落，周圍炎癥細(xì)胞浸潤，甚至集聚成團(tuán)，部分肺泡腔融合形成肺氣腫，杯狀細(xì)胞增生，黏液分泌增多，氣道重塑（見附圖）。空白對照組、肥胖哮喘組、地塞米松治療組和辛伐他汀治療組炎癥評分依次為（0.13±0.35）、（3.40±0.51）、（2.87±0.64）和（2.80±0.67）分，肥胖哮喘組、地塞米松治療組和辛伐他汀治療組炎癥評分均高于空白對照組（t=12.238、9.469和9.438，P=0.000、0.000和0.000，P＜0.01），地塞米松治療組和辛伐他汀治療組較肥胖哮喘組降低（t=3.183和2.779，P=0.004和0.010），但地塞米松治療組和辛伐他汀治療組兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.288，P=0.776）。

2.5 各組小鼠血糖和血脂水平

4組小鼠血糖、TG、TC水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），空白對照組、肥胖哮喘組、辛伐他汀治療組的血糖水平相當(dāng)（F=1.875，P=0.175），地塞米松治療組較其余3組升高（t=5.917、3.830和5.323，P=0.000、0.000和0.000，P＜0.01），符合全身糖皮質(zhì)激素治療對血糖代謝的影響。肥胖哮喘組、地塞米松治療組和辛伐他汀治療組TG和TC均高于空白對照組（tTG=3.553、4.257和3.754，PTG=0.001、0.000和0.000；tTC=7.241、8.509和7.106，PTC=0.000、0.000和0.000，P＜0.01），提示高脂飼料引起小鼠血脂代謝紊亂。地塞米松治療組的TG和TC與肥胖哮喘組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.177和0.921，P=0.861和0.717），而辛伐他汀治療組TC水平低于肥胖哮喘組（t=2.457，P=0.021），提示辛伐他汀的降脂作用。相關(guān)性分析顯示，TC水平與BALF中中性粒細(xì)胞比例呈正相關(guān)（r=0.724，P=0.020）。見表2。

表2　各組小鼠血糖和血脂水平比較（mmol/L，±s）

表2　各組小鼠血糖和血脂水平比較（mmol/L，±s）

注：1）空白對照組比較，P＜0.05；2）與地塞米松治療組比較，P＜0.05；3）與肥胖哮喘組比較，P＜0.05

組別　Glu　TG　TC空白對照組　6.33±0.66　 1.1±0.22　 2.6±0.47肥胖哮喘組　6.80±0.92　 2.1±0.531）6.2±0.691）地塞米松治療組　9.24±1.211）2.2±0.611）6.5±0.751）辛伐他汀治療組　5.84±1.022）1.7±0.381）3）5.2±0.421）2）3）F值　17.503　7.941　43.918 P值　0.000　0.000　0.000

2.6 各組小鼠不良事件

實(shí)驗(yàn)結(jié)束時，空白對照組無小鼠死亡，肥胖哮喘組1只小鼠死亡，地塞米松治療組3只小鼠死亡，而辛伐他汀治療組1只小鼠死亡。空白對照組小鼠AST或ALT均正常，肥胖哮喘組1只小鼠ALT升高，地塞米松治療組和辛伐他汀治療組各有2只小鼠出現(xiàn)不同程度的AST或ALT升高。4組小鼠的死亡率或肝損率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（死亡率：χ2=3.418，P=0.377；肝損率：χ2=2.456，P=0.740）。地塞米松治療組小鼠總不良事件率（死亡率和肝損率之和）高于空白對照組（Fisher P=0.042），提示肥胖哮喘小鼠全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后副作用增多。

A：空白對照組；B：肥胖哮喘組；C：地塞米松治療組；D：辛伐他汀治療組附圖　各組小鼠氣道病理改變（PAS×100）

3　討論

隨著生活方式和環(huán)境的改變，肥胖和哮喘的發(fā)病率逐年升高，臨床研究發(fā)現(xiàn)肥胖者的哮喘不僅病情嚴(yán)重，還對糖皮質(zhì)激素治療不敏感，因此學(xué)者將肥胖者的哮喘定義為一種特殊的臨床表型——肥胖相關(guān)性哮喘或肥胖哮喘加以研究和治療［6］。本研究在肥胖哮喘小鼠模型上評價辛伐他汀對肥胖哮喘氣道炎癥的作用并探討其機(jī)制。

本研究采用飲食誘導(dǎo)和OVA致敏激發(fā)方法建立肥胖哮喘小鼠模型。不同于JOHNSTON等［7］遺傳性肥胖，飲食誘導(dǎo)肥胖更符合大多數(shù)肥胖者的發(fā)病方式，因而更能反映肥胖哮喘的臨床特征。研究證實(shí)，肥胖哮喘小鼠的體內(nèi)存在明顯的代謝紊亂，表現(xiàn)為血脂和血糖水平較高，符合代謝綜合征的表現(xiàn)，且肥胖哮喘小鼠氣道炎癥反應(yīng)更為強(qiáng)烈，中性粒細(xì)胞增多，不同于一般哮喘的氣道表現(xiàn)，屬于難治性哮喘，與SUTHERLAND等［8］研究結(jié)果一致。臨床上對于難治性哮喘，常采用全身糖皮質(zhì)激素治療。但本研究發(fā)現(xiàn)，全身地塞米松治療進(jìn)一步加重肥胖哮喘小鼠的代謝紊亂，表現(xiàn)為血糖和血脂升高，且中性粒細(xì)胞比例和小鼠死亡率增加，因此糖皮質(zhì)激素?zé)o法在肥胖哮喘患者中取得良好的治療效果［9］。

研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織產(chǎn)生的一系列脂肪細(xì)胞因子和炎癥因子，能夠調(diào)節(jié)人體免疫反應(yīng)，降低免疫耐受，增加哮喘的發(fā)生風(fēng)險，因此調(diào)控脂肪代謝可望成為肥胖哮喘治療的新靶點(diǎn)［10］。他汀類藥物為羥甲基戊二酰輔酶A還原酶的競爭性抑制劑，抑制膽固醇的生物合成，臨床上多用于降低血脂及心血管疾?。?1］。近年來一些動物和臨床研究觀察辛伐他汀、洛伐他汀等多種他汀類藥物對哮喘的治療作用，認(rèn)為他汀類藥物可以通過抑制炎癥細(xì)胞從血液向炎癥部位的遷移；減少細(xì)胞因子釋放和嗜酸性粒細(xì)胞募集，改善上皮細(xì)胞功能失調(diào)，減少黏液分泌等多種方式抑制氣道炎癥，降低氣道高反應(yīng)性［12］。但在臨床研究中，他汀治療并不能改善哮喘患者的病情，COWAN等［13］研究認(rèn)為，辛伐他汀不能減少激素的用量，且與病情和肺功能改善無關(guān)。因此，他汀類藥物對哮喘的抗炎作用應(yīng)有特定優(yōu)勢人群。

本研究中應(yīng)用辛伐他汀治療后，肥胖哮喘的血脂和血糖代謝紊亂改善，BALF中白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞比例均較地塞米松組下降，死亡率也有所降低，提示辛伐他汀確能抑制肥胖哮喘的氣道炎癥，降低死亡率。且他汀類藥物治療后BALF中中性粒細(xì)胞比例與小鼠血清膽固醇水平存在相關(guān)性，提示辛伐他汀治療肥胖哮喘的療效或與糾正血脂紊亂有關(guān)，肥胖哮喘人群可能是他汀類藥物抗炎作用的優(yōu)勢人群。但ARNAUD等［14］認(rèn)為，他汀類藥物的抗炎作用是其特殊的藥理作用，而與其降脂作用無關(guān)，因此應(yīng)該進(jìn)行更多的臨床和基礎(chǔ)研究，進(jìn)一步闡明他汀類藥物的抗炎機(jī)制。

雖然眾多研究顯示他汀類藥物對哮喘的抗炎作用，但是長期使用他汀類藥物可能存在多種副作用，如肝功能損害、肌病等。本研究辛伐他汀組小鼠治療4周后2只小鼠出現(xiàn)不同程度AST和ALT升高，1只小鼠死亡。為避免全身使用的副作用，除研制新型藥物，開發(fā)新型給藥方式也是重要策略之一。吸入療法具有作用迅速、用藥量少、可避免肝臟的首過效應(yīng)、全身副作用少等優(yōu)點(diǎn)。XU等［15］系統(tǒng)評價不同給藥方式（包括吸入、氣管內(nèi)給藥、灌胃、腹腔內(nèi)注射），對哮喘小鼠氣道炎癥的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)吸入辛伐他汀較全身給藥其肺組織藥物濃度更高，血藥濃度更低。因此，未來開發(fā)適應(yīng)于吸入治療的他汀類藥物對促進(jìn)其在哮喘治療中的應(yīng)用具有積極作用。

綜上所述，辛伐他汀通過調(diào)節(jié)體內(nèi)脂質(zhì)代謝，改善肥胖哮喘的糖皮質(zhì)激素抵抗，降低哮喘癥狀和氣道炎癥。因此，他汀類藥物有望成為一種富有潛力的哮喘治療新選擇。鑒于人體和動物模型的差異，未來還應(yīng)開展嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究以評估辛伐他汀在肥胖哮喘患者的療效，并研發(fā)適合局部使用或副作用更小的他汀類藥物。

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（申海菊編輯）

Effect of Simvastatin on airway inflammation in obese asthma mice and its mechanism*

Jun Li1，Li-xia Wang1，Wei Han1，Wei-hong Lyu2，Hua-ping Tang1
（1. Department of Respiratory Diseases，2. Department of Hospital Infection Control，East Hospital of Qingdao Municipal Hospital，Medical College of Qingdao University，Qingdao，Shandong 266071，China）

Abstract:Objective To investigate the effect of Simvastatin on airway inflammation in obese asthma mice and the mechanism. Methods Sixty C57BL/6J mice were randomly divided into four groups：blank control group（group A），obese asthma group（group B），Dexamethasone treatment group（group C）and Simvastatin treatment group（group D）. The mice fed with high-fat diet were sensitized and challenged with ovalbumin（OVA）to establish the model of chronic obese asthma. The mice of the group C were treated with Dexamethasone （0.5 mg/kg）daily，and the mice of the group D were treated with Simvastatin（40 mg/kg）daily in 4 weeks. After last OVA challenge，the survival number of mice and mice reaction during challenge in each group were recorded. After the mice were anesthetized，blood，bronchoaveolar lavage fluid（BALF）and lung tissue were collected and kept respectively. The serum FBG，TC，TG，AST and ALT were measured by biochemical analyzer. The total number of white cells and the proportion of leukocytes，eosinophils，neutrophils and macrophages in the BALF were counted under microscope. The structural changes and inflammation in the lung tissue sections of mice were observed and recorded. Results The airway inflammation score，the total number of white blood cells and neutrophil proportion in the BALF and serum TC levels were higher in thegroups B，C and D than those in the group A；the above indexes in the group D significantly decreased compared with the groups B and C（P＜0.05）. Serum TC level was positively correlated with the proportion of neutrophils in the BALF（r=0.724，P=0.020）. Conclusions Simvastatin can alleviate airway inflammation and asthma attack partly by correcting lipid disorder.

Keywords:obesity；asthma；Simvastatin；lipid；inflammation

中圖分類號：R562.25

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.11.002

文章編號：1005-8982（2016）11-0007-05

收稿日期：2015-11-30

*基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金（No：81400024）；山東省自然科學(xué)基金（No：ZR2014HM105）

［通信作者］韓偉，E-mail：slyyicqd@163.com；Tel：0532-88905525