陳　偉，胡志華，楊遠(yuǎn)征

（海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，海南?？?70102）

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烏司他丁輔助高容量血液濾過對嚴(yán)重膿毒血癥血清細(xì)胞黏附分子-1、膽堿酯酶和凝血功能的影響

陳偉，胡志華，楊遠(yuǎn)征

（海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，海南?？?70102）

摘要：目的探討烏司他丁輔助高容量血液濾過治療嚴(yán)重膿毒血癥的臨床療效，以及對患者血清細(xì)胞黏附分子-1（ICAM-1）、膽堿酯酶和凝血功能的影響。方法選取2012年1月-2014年12月在該院接受治療的106例嚴(yán)重膿毒癥患者作為研究對象，回顧性分析其臨床資料，按治療方案分為對照組（47例）和觀察組（59例）。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對照組給予高容量血液濾過治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予烏司他丁輔助治療。比較兩組患者生理學(xué)與慢性健康狀況評分（APACHEⅡ）、全身感染相關(guān)器官功能障礙評分（SOFA）、Marshall評分，28 d彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）發(fā)生率、多功能器官障礙綜合征（MODS）發(fā)生率、病死率、血清ICAM-1、膽堿酯酶和凝血功能指標(biāo)。結(jié)果治療7d后，與對照組比較，觀察組APACHEⅡ、SOFA及Marshall評分降低（P＜0.05）。28 d時(shí)，對照組DIC發(fā)生率和MODS發(fā)生率分別為17.0％和23.4％，觀察組的分別為3.4％和8.5％，與對照組比較，觀察組DIC和MODS發(fā)生率降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組的病死率為15.3％，對照組為29.8％，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與對照組比較，觀察組治療后凝血酶原時(shí)間（PT）、激活部分凝血酶原時(shí)間（APTT）降低，纖維蛋白原（FIB）、血小板（PLT）升高，ICAM-1水平下降，膽堿酯酶水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論烏司他丁輔助高容量血液濾過能夠明顯改善患者凝血功能，降低ICAM-1，提高膽堿酯酶水平，從而提高嚴(yán)重膿毒癥的臨床療效，值得進(jìn)一步研究。

關(guān)鍵詞：烏司他??；高容量血液濾過；嚴(yán)重膿毒血癥；凝血功能；細(xì)胞黏附分子-1；膽堿酯酶

嚴(yán)重膿毒血癥是感染、創(chuàng)傷等導(dǎo)致的嚴(yán)重并發(fā)癥，是一種全身炎癥反應(yīng)綜合征，治療難度大，如果不能得到及時(shí)有效治療，病情進(jìn)展可能出現(xiàn)彌漫性血管內(nèi)凝血（disseminated intra-vascular coagulation，DIC）及多功能器官障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）等，嚴(yán)重威脅患者生命［1-2］。隨著發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，凝血功能紊亂與炎癥反應(yīng)已被證實(shí)為膿毒血癥發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素［3-4］。高血容量血液濾過是血液凈化的重要治療方式，在膿毒血癥治療中具有重要價(jià)值，但其治療有效性有限［5］。烏司他丁是一種廣譜蛋白酶抑制劑，具有改善凝血功能、調(diào)控炎癥反應(yīng)等作用，逐漸應(yīng)用于膿毒癥的治療［6］。但目前關(guān)于烏司他丁輔助高容量血液濾過治療嚴(yán)重膿毒血癥的研究較少。本文通過回顧性分析烏司他丁輔助高容量血液濾過治療嚴(yán)重膿毒血癥的臨床療效及對患者血清細(xì)胞黏附分子-1 （intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、膽堿酯酶（cholinesterase，chE）和凝血功能的影響，以期為膿毒血癥的治療提供一定參考依據(jù)。

1　資料與方法

1.1 研究對象

選取2012年1月-2014年12月于本院接受治療的106例嚴(yán)重膿毒癥患者作為研究對象，回顧性分析其臨床資料，按治療方案分為對照組（47例）和觀察組（59例）。所有患者符合嚴(yán)重膿毒癥的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，并排除血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、治療≤7 d出院或者死亡等患者。對照組男性27例，女性20例；年齡25～63歲，平均（56.3±8.4）歲；病程0.5d～4.5d，平均（2.4±0.5）d；原發(fā)疾病：重癥肺部感染24例，重癥胰腺炎6例，創(chuàng)傷后繼發(fā)嚴(yán)重感染7例，腹膜炎10例。觀察組男性33例，女性26例；年齡23歲～65歲，平均（57.1±9.2）歲；病程0.5～5.0 d，平均（2.6±0.6）d；原發(fā)疾?。褐匕Y肺部感染30例，重癥胰腺炎8例，創(chuàng)傷后繼發(fā)嚴(yán)重感染8例，腹膜炎13例。對照組與觀察組性別、年齡、病程及原發(fā)疾病等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法所有患者給予原發(fā)病病因治療（包括針對病因的手術(shù)、禁食及胃腸減壓等治療）、早期廣譜抗生素抗感染、維持酸堿、水電解質(zhì)平衡、補(bǔ)充血容量、營養(yǎng)支持等常規(guī)治療措施。常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對照組給予高容量血液濾過治療，置換液劑量維持＞50 ml/（kg·h），濾過時(shí)間12 h/d，療程3 d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予烏司他丁注射液（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040505）20 萬u+生理鹽水20 ml，靜脈推注，3次/d，療程7 d。

1.2.2 觀察指標(biāo)治療前與治療7d后，評定生理學(xué)與慢性健康狀況評分（acute physiology and chronic health evaluation scoring system，APACHEⅡ）［8］、全身感染相關(guān)器官功能障礙評分（sequential organ failure assessment，SOFA）［9］、Marshall評分［10］，分值越低，治療效果越好；觀察治療28 d內(nèi)患者DIC發(fā)生率、MODS發(fā)生率及病死率；治療前后常規(guī)生化檢測凝血酶原時(shí)間（Prothrombintime，PT）、激活部分凝血酶原時(shí)間（activated partial prothrombin time，APTT）、纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)IB）及血小板（Platelet，PLT）等凝血功能指標(biāo)。酶聯(lián)免疫吸附試劑盒檢測ICAM-1和chE水平，試劑盒購自德國西門子公司。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1 兩組治療前后APACHEⅡ、SOFA及Marshall評分比較

治療前，兩組患者APACHEⅡ、SOFA及Marshall評分比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.533、0.227和0.317，P=0.595、0.821和0.752）。兩組治療前后APACHEⅡ、SOFA及Marshall評分比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（對照組：t=5.695、4.894和5.967，P=0.000；觀察組：t=9.175、11.572和11.366，P=0.000），兩組治療后有不同程度下降。治療后，兩組APACHEⅡ、SOFA及Marshall評分比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.942、和4.023，P=0.004、0.000和0.000），觀察組治療后APACHEⅡ、SOFA及Marshall評分較對照組下降。見表1。

表1　兩組治療前后APACHEⅡ、SOFA及Marshall評分比較（分，±s）

表1　兩組治療前后APACHEⅡ、SOFA及Marshall評分比較（分，±s）

注：1）與治療前比較，P＜0.05；2）與對照組治療后比較，P＜0.05

組別　APACHEⅡ評分　SOFA評分　Marshall評分對照組（n=47）治療前　22.44±5.25　 8.49±2.55　 11.58±3.41治療后　16.19±5.391）6.31±1.681）7.45±3.301）觀察組（n=59）治療前　21.87±5.63　 8.60±2.43　 11.37±3.38治療后　13.43±4.271）2）4.36±1.421）2）5.21±2.431）2）

2.2 兩組患者DIC發(fā)生率、MODS發(fā)生率、病死率比較

治療28 d，對照組DIC發(fā)生率和MODS發(fā)生率分別為17.0％和23.4％，觀察組的分別為3.4％和8.5％，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組DIC和MODS發(fā)生率較對照組降低。觀察組的病死率為15.3％，對照組為29.8％，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2　兩組患者DIC發(fā)生率、MODS發(fā)生率、病死率比較例（％）

2.3 兩組患者治療前后凝血功能比較

治療前，兩組PT、APTT、FIB、PLT等凝血功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.255、0.366、0.635和0.185，P=0.799、0.715、0.527和0.854）。兩組治療前后PT、APTT、FIB、PLT比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（對照組：t=3.142、4.829、7.299和11.569，P=0.002、0.000、0.000和P=0.000；觀察組：t=10.412、9.800、13.837和22.662，P=0.000），治療后兩組PT、APTT不同程度下降，F(xiàn)IB、PLT不同程度升高。治療后兩組PT、APTT、FIB、PLT比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=7.561、3.600、6.155和8.670，P=0.000），觀察組治療后較對照組PT、APTT降低，F(xiàn)IB、PLT升高。見表3。

表3　兩組患者治療前后凝血功能比較（±s）

表3　兩組患者治療前后凝血功能比較（±s）

注：1）與治療前比較，P＜0.05；2）與對照組治療后比較，P＜0.05

組別　PT/s　APTT/s FIB/（g/L）　PLT/（×109/L）對照組（n=47）治療前　20.41±4.57　 48.46±6.22　 1.90±0.38　 53.54±10.28治療后　17.84±3.251）43.15±4.261）2.45±0.351）89.27±18.511）觀察組（n=59）治療前　20.18±4.15　 48.87±5.31　 1.85±0.42　 53.93±11.17治療后　13.15±3.111）2）40.12±4.341）2）2.92±0.421）2）122.42±20.351）2）

2.4 兩組患者治療前后血清ICAM-1和chE水平比較

治療前，兩組患者ICAM-1和chE水平比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.473和0.382，P=0.637 和0.703）。兩組治療前后ICAM-1和chE水平比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（對照組：t=20.442和10.438，P=0.000；觀察組：t=36.321和21.234，P=0.000）治療后兩組ICAM-1和chE水平不同程度下降。治療后兩組ICAM-1和chE水平比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=13.507和6.968，P=0.000），與對照組比較，觀察組治療后ICAM-1下降，chE水平升高。見表4。

表4　兩組患者治療前后血清ICAM-1和chE水平比較（±s）

表4　兩組患者治療前后血清ICAM-1和chE水平比較（±s）

注：1）與治療前比較，P＜0.05；2）與對照組治療后比較，P＜0.05

組別　ICAM-1/（ng/L）　chE/（U/L）對照組（n=47）治療前　932.5±105.4　4 180.4±927.6治療后　480.6±108.91）6 174.2±924.31）觀察組（n=59）治療前治療后943.4±126.8 230.9±81.41）2）4 251.5±876.4 7 224.7±623.41）2）

3　討論

血液凈化一直是膿毒血癥治療中爭論的焦點(diǎn)問題，隨著研究的深入，相關(guān)指南推薦持續(xù)性腎臟替代治療在膿毒血癥中的應(yīng)用［12］。高容量血液濾過是在持續(xù)性腎臟替代治療基礎(chǔ)上發(fā)展的一種血液凈化治療模式，主要通過增加置換液輸入量提高大中分子溶質(zhì)對流清除作用，達(dá)到改善膿毒癥患者機(jī)體狀況的目的，而該作用可能與有效清除炎性介質(zhì)、清除激活的損傷內(nèi)皮細(xì)胞、增強(qiáng)心肌能量代謝、清除水分、減輕水腫、改善心肺功能等因素有關(guān)［13］。但是，該治療方式存在一定不足，在清除炎性介質(zhì)的同時(shí)，會清除體內(nèi)的抗炎介質(zhì)，降低機(jī)體的抗菌能力及免疫能力，其療效有待進(jìn)一步提高［14］。烏司他丁為新鮮人尿中提取的一種能抑制多種蛋白水解酶活力的糖蛋白，具有廣譜的蛋白酶抑制作用，外源性給予烏司他丁后，能夠通過控制炎性介質(zhì)釋放、保護(hù)血管內(nèi)皮等多種途徑發(fā)揮保護(hù)臟器功能作用，逐漸在膿毒癥中取得一定療效［15］。目前，關(guān)于烏司他丁輔助高容量血液濾過治療嚴(yán)重膿毒血癥的研究較少。本研究中，治療后兩組患者反映機(jī)體健康狀況的APACHEⅡ、SOFA及Marshall評分均不同程度下降，而烏司他丁輔助治療組下降更明顯。與高容量血液濾過組比較，烏司他丁輔助治療組28 d DIC發(fā)生率、MODS發(fā)生率降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，雖然兩組28 d病死率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是烏司他丁輔助治療組病死率比例較低。結(jié)果表明，該輔助治療方案在嚴(yán)重膿毒癥中具有明顯的治療優(yōu)勢，分析其原因，可能在給予烏司他丁后，能夠在一定程度上彌補(bǔ)高容量血液濾過，同時(shí)清除抗炎介質(zhì)而導(dǎo)致機(jī)體抗菌能力及免疫能力的不足，從而提高治療療效。

近年來，凝血功能紊亂逐漸被證實(shí)為膿毒癥的關(guān)鍵因素，在膿毒癥發(fā)生、發(fā)展過程中貫穿始末［16］。研究顯示，發(fā)生膿毒血癥時(shí)，凝血系統(tǒng)的活化還會促進(jìn)炎癥反應(yīng)的進(jìn)一步加重［17］。因此，改善凝血功能紊亂是膿毒血癥治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。本研究中，盡管高容量血液濾過也可以在一定程度上改善患者凝血功能，但使輔以烏司他丁可使凝血功能改善程度顯著提高，這可能是其提高嚴(yán)重膿毒血癥療效的重要作用機(jī)制之一。ICAM-1主要介導(dǎo)細(xì)胞間穩(wěn)固黏附，參與機(jī)體免疫應(yīng)答和調(diào)節(jié)，當(dāng)受到炎癥因子刺激后會顯著升高，并聚集中性粒細(xì)胞造成多器官損傷［18］。而關(guān)于如何降低膿毒癥患者ICAM-1水平以減輕病情尚未見報(bào)道，本研究中，烏司他丁輔助治療可使ICAM-1分子水平顯著降低，這可能是觀察組MODS發(fā)生率顯著降低的重要原因。ChE是肝臟產(chǎn)生的一種糖蛋白，是肝臟功能的重要指標(biāo)。研究顯示，其水平越高，膿毒癥病情越嚴(yán)重，預(yù)后越差［19］。本研究中首次發(fā)現(xiàn)，烏司他丁輔助高容量血液濾過治療可以顯著提高患者chE水平，與患者預(yù)后較好密切相關(guān)。

綜上所述，烏司他丁輔助高容量血液濾過能夠明顯改善患者凝血功能，降低患者ICAM-1，提高chE水平，從而提高嚴(yán)重膿毒血癥臨床治療效果，值得進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)：

［1］ODDEN A J，GOVINDAN S，SHETH J，et al. A systematic assessment of the surviving sepsis campaign's evidence supporting the care of patients with severe sepsis on the wards［J］. Ann Am Thorac Soc，2015，12（6）: 956-958.

［2］盧中秋，盧才教，洪廣亮，等. 34例創(chuàng)傷弧菌膿毒癥患者的流行病學(xué)特點(diǎn)及臨床診治［J］.中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2009，18（7）: 732-736.

［3］田虹，王洪霞.老年膿毒癥患者凝血功能紊亂及與預(yù)后的關(guān)系［J］.中國急救醫(yī)學(xué)，2014（11）: 966-969.

［4］蘇偉，楊智，王思榮，等.血必凈注射液對重癥膿毒癥患者機(jī)體炎性反應(yīng)和細(xì)胞免疫功能的影響［J］.中國醫(yī)師進(jìn)修雜志，2012，35（1）: 29-32.

［5］羅瓊湘，廖曉星，黃松彬，等.持續(xù)高容量血液濾過在嚴(yán)重膿毒癥患者中的臨床應(yīng)用［J］.中國急救醫(yī)學(xué)，2013，33（11）: 966-968.

［6］趙夢雅，李昂，張淑文，等.參麥注射液及烏司他丁對重癥膿毒癥患者微循環(huán)的影響［J］.首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，33（3）: 297-300.

［7］BONE R C，BALK R A，CERRA F B，et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM consensus conference committee. american college of chest physicians/society of critical care medicine［J］. Chest，1992，101（6）: 1644-1655.

［8］KNAUS W A，DRAPER E A，WAGNER D P，et al. APACHE Ⅱ: a severity of disease classification system［J］. Crit Care Med，1985，3（10）: 818-829.

［9］MARSHALL J C，COOK D J，CHRISTOU N V，et al. Multiple organ dysfunction score: a reliable descriptor of a complex clinical outcome［J］. Crit Care Med，1995，23（10）: 1638-1652.

［10］葉寧，駱雪萍.動態(tài)監(jiān)測序貫器官衰竭估計(jì)評分在危重病患者預(yù)后評估中的應(yīng)用價(jià)值［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2012，15（26）:3071-3073.

［11］陳勉，胡志華，陳偉，等.持續(xù)血液凈化療法治療外傷繼發(fā)性膿毒癥臨床效果及對高遷移率族蛋白1、腫瘤壞死因子-α和促血管生成素2的影響［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2014，24（34）: 61-64.

［12］DELLINGER R P，LEVY M M，RHODES A，et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012［J］. Crit Care Med，2013，41（2）: 580-637.

［13］孫冰峰，付強(qiáng)，唐元明，等.高容量血液濾過治療嚴(yán)重膿毒血癥及膿毒性休克的療效［J］.實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2014（5）: 1-4.

［14］RONCO C，TETTA C，MARIANO F，et al. Interpreting the mechanisms of continuous renal replacement therapy in sepsis: the peak concentration hypothesis［J］. Artif Organs，2003，27（9）: 792-801.

［15］周昌娥，方志成.血必凈聯(lián)合烏司他丁治療膿毒血癥臨床研究［J］.臨床肺科雜志，2013，18（4）: 647-648.

［16］楊德淑，楊平，張艷，等.不同抗凝方案在嚴(yán)重膿毒血癥血小板減少患者CRRT中的應(yīng)用［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2014，28: 3724-3726.

［17］王思榮，蘇偉，黃昭，等.連續(xù)性腎臟替代治療對重癥膿毒癥患者凝血系統(tǒng)的影響［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2008，29（2）: 294-296.

［18］金嫻，梁永杰. 120例危重病患者高密度脂蛋白及炎癥因子的監(jiān)測分析［J］.中國急救醫(yī)學(xué)，2014，34（7）: 5-11.

［19］林化，馬春林，王榮輝，等.膿毒癥患者血清膽堿酯酶和堿性磷酸酶及前清蛋白的變化及其臨床意義［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2013，16（9）: 1023-1025.

（童穎丹編輯）

Effect of Ulinastatin adjuvant to high-volume hemofiltration on serum levels of ICAM-1，cholinesterase and coagulation function in patients with severe sepsis

Wei Chen，Zhi-hua Hu，Yuan-zhen Yang
（Department of Intensive Medicine，the Affiliated Hospital of Hainan Medical University，Haikou，Hainan 570102，China）

Abstract:Objective To study clinical efficacy of Ulinastatin adjuvant to high-volume hemofiltration in treating severe sepsis and its effects on serum levels of intercellular adhesion molecule -1（ICAM -1），cholinesterase and coagulation function. Methods A total of 106 patients of severe sepsis in our hospital from January 2012 to December 2014 were collected as research objects and their clinical materials were retrospectively analyzed. According to therapeutic schemes，these patients were divided into control group（n=47）and observation group（n=59）. Besides conventional treatments，the control group was treated with highvolume hemofiltration，while the observation group was treated with high-volume hemofiltration and Ulinastatin. Then，the scores of Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Scoring System（APACHEⅡ），Sequential Organ Failure Assessment（SOFA）and Marshall，incidence of disseminated intravascular coagulation（DIC）and multiple organ dysfunction syndrome（MODS）and mortality，the coagulation function and serum levels ofICAM-1 and cholinesterase were compared between the two groups. Results After treatment for 7 days，the scores of APACHEⅡ，SOFA and Marshall were significantly lower in the observation group than those in the control group（P＜0.05）. After treatment for 28 days，the incidence of DIC and MODS was 3.4％and 8.5％respectively in the observation group，which were significantly lower than those（17.0％and 23.4％respectively）in the control group（P＜0.05）. The mortality of the observation group and the control group were 15.3％and 29.8％respectively，with no statistical difference（P＞0.05）. After treatment，the prothrombin time and activated partial prothrombin time shortened，and the levels of fibrinogen and platelets increased in the observation group in comparison with the control group（P＜0.05）. As to inflammatory factors，the level of ICAM-1 statistically decreased and cholinesterase increased in the observation group（P＜0.05）. Conclusions Ulinastatin adjuvant to high-volume hemofiltration is effective in treating severe sepsis. It can significantly decrease ICAM-1 level，increase cholinesterase level and improve coagulation function，which is worthy of further study in future.

Keywords:Ulinastatin；high-volume hemofiltration；severe sepsis；coagulation function；intercellular adhesion molecule-1；cholinesterase

中圖分類號：R631.2

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.11.011

文章編號：1005-8982（2016）011-0054-05

收稿日期：2015-12-25