陳　偉，周　林，李清林，劉鳳丹，陳正平，李永勝

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院急診科，湖北武漢430030）

?

鹽酸戊乙奎醚與阿托品治療急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒過程中的譫妄對(duì)比研究*

陳偉，周林，李清林，劉鳳丹，陳正平，李永勝

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院急診科，湖北武漢430030）

摘要：目的比較阿托品、鹽酸戊乙奎醚（長(zhǎng)托寧）在治療急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒（AOPP）時(shí)發(fā)生藥源相關(guān)性譫妄的差異。方法2011年5月-2015年4月該院收治121例急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒臨床患者，隨機(jī)分為阿托品組59例（給予常規(guī)阿托品治療）和長(zhǎng)托寧組62例（給予常規(guī)長(zhǎng)托寧治療）。采用重癥監(jiān)護(hù)譫妄篩查評(píng)分（ICDSC），評(píng)估譫妄的分值，分析比較兩組患者譫妄的發(fā)生率、出現(xiàn)時(shí)間及持續(xù)時(shí)間，并記錄患者毒蕈堿樣（M）癥狀消失時(shí)間、膽堿酯酶（CHE）恢復(fù)時(shí)間及住院時(shí)間。結(jié)果長(zhǎng)托寧與阿托品兩組總體比較，長(zhǎng)托寧組患者的膽堿酯酶活性恢復(fù)時(shí)間短于阿托品組（P＜0.05），總體存活率高于阿托品組（P＜0.05），但兩組住院時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。阿托品能使中、重度中毒患者更快地達(dá)到M膽堿受體阻斷效應(yīng)（P＜0.05）。雖然阿托品組的譫妄出現(xiàn)較早，但是使用長(zhǎng)托寧的中、重度患者的譫妄發(fā)生率、譫妄的持續(xù)時(shí)間均高于阿托品組（P＜0.05）。結(jié)論雖然長(zhǎng)托寧在治療有機(jī)磷農(nóng)藥中毒時(shí)療效較好，但是應(yīng)重視與其相關(guān)的譫妄副作用。采用ICDSC評(píng)分系統(tǒng)或許可以在阿托品或長(zhǎng)托寧的用量上起到一定的指導(dǎo)作用，從而減少藥物相關(guān)性譫妄的發(fā)生。

關(guān)鍵詞：重癥監(jiān)護(hù)譫妄篩查量表；急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒；阿托品；鹽酸戊乙奎醚；譫妄

急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒（acute organophosphorus pesticide poisoning，AOPP）在我國(guó)中毒性疾病中的發(fā)病率一直居于首位，救治時(shí)需要及時(shí)、多次、足量的聯(lián)合使用膽堿酯酶（Cholinesterase，CHE）復(fù)能劑和抗膽堿能藥物。阿托品是救治急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒經(jīng)典且最常用的M受體阻斷劑，長(zhǎng)期以來被普遍應(yīng)用于各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)。長(zhǎng)托寧作為一種新型抗膽堿能藥物，能選擇性作用于神經(jīng)節(jié)膽堿能受體的M1和M3亞型，對(duì)分布于心肌的M2型受體作用極弱。由于對(duì)心臟影響小、較阿托品的抗膽堿作用強(qiáng)、藥物有效劑量小、作用半衰期長(zhǎng)，在臨床上已廣泛應(yīng)用［1-2］。但在治療AOPP過程中使用的抗膽堿能藥物，尤其在大劑量使用時(shí)，都會(huì)不同程度地導(dǎo)致患者出現(xiàn)譫妄癥狀，并使患者出現(xiàn)不良預(yù)后［2-5］。目前，尚無應(yīng)用可靠、有效的譫妄評(píng)估工具對(duì)長(zhǎng)托寧和阿托品進(jìn)行臨床對(duì)照研究的文獻(xiàn)報(bào)道［3，6］。本研究采用國(guó)際醫(yī)學(xué)指南推薦的重癥監(jiān)護(hù)譫妄篩查量表評(píng)分系統(tǒng)（intensive care delirium screening checklist，ICDSC）［7-8］，比較阿托品和長(zhǎng)托寧在治療急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒時(shí)發(fā)生藥源相關(guān)性譫妄的差異。

1　資料與方法

1.1 病例資料

選取2011年5月-2015年4月湖北省武漢市同濟(jì)醫(yī)院、荊州市第一醫(yī)院收治的121例急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒臨床患者。其中，男性46例，女性75例；年齡19～73歲，平均46.3歲。AOPP均為明確≤6 h口服中毒患者，對(duì)硫磷21例，樂果16例，甲胺磷28例，敵敵畏22例，甲拌磷11例，敵百蟲15例，辛硫磷8例。將患者隨機(jī)分成阿托品組和長(zhǎng)托寧組，按臨床癥狀、CHE活力將兩組患者中毒程度分為輕、中、重3個(gè)亞組。兩組患者性別、年齡、中毒程度及就診時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表1），具有可比性。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院時(shí)未使用阿托品（或長(zhǎng)托寧）即有精神障礙、智力或語(yǔ)言發(fā)育異常；②心、肝、肺、腎等臟器功能嚴(yán)重不全；③有機(jī)磷農(nóng)藥合并其他藥物中毒；④體重指數(shù)偏大或偏小。本研究經(jīng)患者或家屬知情同意，并通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1　兩組患者一般資料

1.2 治療方法

阿托品組和長(zhǎng)托寧組無論輕、中、重度中毒患者均給予CHE復(fù)能劑碘解磷啶，并充分洗胃、導(dǎo)泄、保護(hù)重要臟器等治療。解毒方法按照《內(nèi)科學(xué)》第7版教材中分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診療［9］。

1.2.1 阿托品組按急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒輕、中、重度分別給藥，分別靜脈推注阿托品2～4、4～10和10～20 mg，并分別于用藥后1～2 h、30 min和10～20 min追加劑量，盡早達(dá)阿托品化后減量維持，據(jù)病情漸減少阿托品用量至停用。

1.2.2 長(zhǎng)托寧組①重度中毒：首先肌內(nèi)注射長(zhǎng)托寧4～6 mg，1 h后再肌內(nèi)注射首次劑量1/2的長(zhǎng)托寧，以后根據(jù)血清CHE檢測(cè)結(jié)果并結(jié)合臨床表現(xiàn)肌內(nèi)注射長(zhǎng)托寧1～2 mg，每6或8小時(shí)注射1次，直至漸停；②中度中毒：首先肌內(nèi)注射長(zhǎng)托寧2～4 mg，1 h后再給予首次劑量的1/2肌內(nèi)注射，以后則根據(jù)臨床表現(xiàn)及血清CHE的結(jié)果肌內(nèi)注射長(zhǎng)托寧1 mg，每6 或8小時(shí)注射1次，直至漸停；③輕度中毒：首先給予長(zhǎng)托寧1～2 mg肌內(nèi)注射，1 h后再肌內(nèi)注射1 mg，以后據(jù)病情肌內(nèi)注射長(zhǎng)托寧0.5 mg，每6或8小時(shí)注射1次，直至漸?；虿恍柙儆?。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察患者使用抗膽堿藥后出現(xiàn)阿托品化（長(zhǎng)托寧化）的時(shí)間，以ICDSC評(píng)分≥4分為存在譫妄，＜4分譫妄消失（見表2）。通過ICDSC評(píng)分記錄患者譫妄的分值、譫妄癥狀的出現(xiàn)時(shí)間及持續(xù)時(shí)間，并記錄患者毒蕈堿樣（Muscarine，M）癥狀消失時(shí)間、CHE恢復(fù)時(shí)間及住院時(shí)間［7-8］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1 兩組患者達(dá)到M膽堿受體阻斷效應(yīng)的時(shí)間比較

兩組同樣中毒程度的3個(gè)亞組達(dá)到M膽堿受體阻斷效應(yīng)（即阿托品化、長(zhǎng)托寧化）的時(shí)間比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），阿托品能使中、重度患者更快地達(dá)到目標(biāo)效應(yīng)。見表3。

表2　ICDSC評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

2.2 兩組患者的譫妄發(fā)生率比較

兩組中毒患者的譫妄發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明中、重度中毒亞組的譫妄發(fā)生率較輕度中毒組升高，使用長(zhǎng)托寧的中、重度患者出現(xiàn)譫妄多于阿托品組。見表3。

表3　兩組不同中毒程度患者達(dá)到阿托品或長(zhǎng)托寧化時(shí)間、譫妄發(fā)生率比較

2.3 兩組患者譫妄程度比較

兩組同樣中毒程度的3個(gè)亞組比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明使用阿托品的輕、中、重度患者出現(xiàn)譫妄的開始時(shí)間均早于長(zhǎng)托寧組，但長(zhǎng)托寧3組患者譫妄的持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)、重度患者的譫妄程度更重。見表4。

表4　兩組不同中毒程度患者的譫妄程度比較（±s）

表4　兩組不同中毒程度患者的譫妄程度比較（±s）

注：?與阿托品組比較，P＜0.05

組別譫妄開始時(shí)間/h　　譫妄持續(xù)時(shí)間/h　　譫妄評(píng)分的峰值/分輕度　　中度　　輕度　　中度　　輕度　　中度　　重度阿托品組　8.2±3.3　 6.3±2.8　 3.4±2.3　 4.5±2.2　 7.8±2.4　 9.4±3.7　 6.0±0.6　 6.7±0.5　 7.1±0.7長(zhǎng)托寧組　13.2±4.6?9.2±3.2?6.3±2.4?9.7±4.8?13.2±5.2?19.0±8.4?6.1±0.5　 7.0±0.6　 7.5±0.5?t值　2.497　2.303　3.109　2.919　2.538　2.722　0.5025　1.863　2.186 P值　0.027　0.039　0.017　0.025　0.041　0.033　0.097　0.055　0.027重度　重度

2.4 兩組臨床療效比較

長(zhǎng)托寧組與阿托品組總體比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明長(zhǎng)托寧組患者的膽堿酯酶活性恢復(fù)時(shí)間短于阿托品組。兩組住院時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組總體治愈率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），長(zhǎng)托寧組高于阿托品組。見表5。

表5　兩組臨床療效比較（±s）

表5　兩組臨床療效比較（±s）

注：?與阿托品組比較，P＜0.05

組別　CHE恢復(fù)時(shí)間/d　　住院時(shí)間/d　　治愈率/％阿托品組　10.4±4.6　12.3±6.8　 88.13（52/59）長(zhǎng)托寧組　6.8±3.7?10.6±3.3　 93.54（58/62）?t/χ2值　4.762　1.765　71.360 P值　0.013　0.106　0.045

3　討論

譫妄是一種急性腦功能衰減狀態(tài)，伴有認(rèn)知功能障礙和意識(shí)紊亂，不僅導(dǎo)致住院時(shí)間和醫(yī)療費(fèi)用增加，還可以引起輸液管、呼吸機(jī)連接管、血液凈化通路等的意外脫離，并發(fā)癥及病死率也顯著增加［6，10］。引起譫妄的臨床病因主要為藥源性、腦血管疾病、顱內(nèi)感染、睡眠剝奪等［8，11-12］，其中以藥源性最為常見。易引起譫妄的藥物主要為抗膽堿能和擬多巴胺類藥物，藥源性譫妄主要是因?yàn)樗幬镉绊?，如乙酰膽堿、多巴胺、5-羥色胺、γ-氨基丁酸等，其控制人類認(rèn)知、情感、行為有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放、代謝，導(dǎo)致患者出現(xiàn)腦功能紊亂［8，10-11］；當(dāng)使用藥物的劑量與個(gè)體的耐受性之間存在差異時(shí)猶為明顯。

在對(duì)AOPP患者的救治中，阿托品具有長(zhǎng)期的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，且價(jià)格是鹽酸戊乙奎醚的1/20，所以目前阿托品在臨床急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的搶救中仍具有非常重要的價(jià)值。鹽酸戊乙奎醚可透過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，腦組織維持時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)中樞的M、煙堿樣（Nicotine，N）作用明顯，如果劑量掌握不當(dāng)，其較阿托品的致譫妄副作用更為突出，隨著用量的增加引起精神異常的癥狀會(huì)越嚴(yán)重［4，12-13］，且常被誤診為有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，甚至加大抗膽堿能藥物的用量而致患者預(yù)后不良［4-5］。

對(duì)于危重癥患者，譫妄是導(dǎo)致不良轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［14-15］，臨床需要可靠和有效的工具對(duì)患者的腦功能狀態(tài)進(jìn)行量化評(píng)估，盡早發(fā)現(xiàn)處理，以改善患者的預(yù)后。ICDSC不僅具有較高的敏感性（96％）和陰性預(yù)測(cè)值（98％），且方便、快捷，臨床實(shí)用價(jià)值高，目前為重癥監(jiān)護(hù)室監(jiān)測(cè)成人患者譫妄最有效、可靠的工具之一［7-8，16］。

本研究在AOPP救治中引入ICDSC評(píng)分表，將兩組患者中出現(xiàn)的精神譫妄癥狀進(jìn)行量化比較。使用長(zhǎng)托寧的中、重度患者出現(xiàn)譫妄明顯多于阿托品組，長(zhǎng)托寧3組患者譫妄的持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)、重度患者的譫妄程度更重。所以，即使長(zhǎng)托寧可使患者膽堿酯酶的恢復(fù)時(shí)間縮短，也沒有減少譫妄因素的總體住院時(shí)間。

雖然長(zhǎng)托寧在治療有機(jī)磷農(nóng)藥中毒時(shí)療效較好，但應(yīng)重視與其相關(guān)的譫妄副作用。能否借助ICDSC評(píng)分系統(tǒng)來指導(dǎo)阿托品或長(zhǎng)托寧的用量，減少藥物相關(guān)性譫妄的發(fā)生，同時(shí)又不削弱急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者的救治效果，需要更進(jìn)一步的臨床對(duì)照研究。

參考文獻(xiàn)：

［1］張永強(qiáng).長(zhǎng)托寧注射液治療急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的療效觀察［J］.中國(guó)醫(yī)藥，2013，8（2）: 232-234.

［2］吳永花，袁善斌.鹽酸戊乙奎醚注射液治療急性有機(jī)磷中毒的臨床效果［J］.中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2015，22（3）: 97-98.

［3］張華林，張麗莎，黃瑾，等.阿托品治療急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的薈萃分析［J］.藥學(xué)服務(wù)與研究，2011，11（6）: 456-458.

［4］蘇艷華，朱愛珍.有機(jī)磷農(nóng)藥中毒致神經(jīng)損傷機(jī)制的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2010，5（19）: 234-236.

［5］毛玉紅.長(zhǎng)托寧過量致有機(jī)磷中毒患者精神障礙護(hù)理［J］.醫(yī)藥論壇雜志，2008，29（15）: 125-126.

［6］陳鵬，陳文澤，王鑫，等.重癥醫(yī)學(xué)科譫妄的發(fā)生、高危因素及預(yù)后調(diào)查［J］.中華危重癥醫(yī)學(xué)雜志，2014，7（3）: 207-211.

［7］BARR J，F(xiàn)RASER G L，PUNTILLO K，et al. Clinical practice guidelines for the management of pain，agitation，and delirium in adult patients in the intensive care unit［J］. Crit Care Med，2013，41（1）: 263-306.

［8］TAKALA J. Of delirium and sedation［J］. Am J Respir Crit Care Med，2014，189（6）: 622-624.

［9］陸再英，鐘南山.內(nèi)科學(xué)［M］.第7版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2008: 924-931.

［10］BACK C，WITTMANN M，HAEN E. Delirium induced by drug treatment［J］. Ther Umsch，2011，68（1）: 27-33.

［11］鄭珊珊，梅丹.藥源性譫妄［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，2014，16（3）: 171-174.

［12］牛民強(qiáng)，申寶霞.不同劑量長(zhǎng)托寧對(duì)老年患者術(shù)后譫妄的影響［J］.中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2014，17（1）: 95.

［13］勞誠(chéng)毅，幸吉娟，彭麗.長(zhǎng)托寧在臨床麻醉用藥的應(yīng)用進(jìn)展［J］.中國(guó)農(nóng)村衛(wèi)生，2013，6（6）: 64-65.

［14］PISANI M A，KONG S Y，KASL S V，et al. Days of are associated with 1-year mortality in an older intensive care unit popu lation［J］. Am J Respir Crit Care Med，2009，180（11）: 1092-1097.

［15］PANDHARIPANDE P P，GIRARD T D，JACKSON JC，et al. Long-term cognitive impairment after critical illness［J］. N Engl J Med，2014，370（2）: 185-186.

［16］READE M C，F(xiàn)INFER S. Sedation and delirium in the intensive care unit［J］. N Engl J Med，2014，370（5）: 444-454.

（童穎丹編輯）

Difference in delirium between treatment of acute organophosphorus pesticide poisoning by Penehyclidine and Atropine*

Wei Chen，Lin Zhou，Qing-lin Li，Dan-feng Liu，Zheng-ping Chen，Yong-sheng Li
（Department of Emergency Medicine，the Affiliated Tongji Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan，Hubei 430030，China）

Abstract:Objective To compare Penehyclidine-induced delirium with Atropine-induced delirium in the treatment of acute organophosphorus pesticide poisoning（AOPP）. Methods Totally 121 clinical cases of AOPP，who were treated from May 2011 to April 2015，were randomly divided into Atropine group（n=59，receiving regular Atropine treatment）and Penehyclidine group（n=62，receiving regular Penehyclidine treatment）. The Intensive Care Delirium Screening Scale（ICDSC）was used to assess the scores of delirium. The incidence，starting time and duration of delirium in the two groups were analyzed and compared. The disappearance time of muscarinic symptoms（M），the recovery time of cholinesterase（CHE）and the duration of hospital stay were recorded. Results The recovery time of CHE in the Penehyclidine group was significantly shorter than that in the Atropine group，and the overall cure rate in the Penehyclidine group was higher than that in the Atropine group（P＜0.05），but there was no significant difference in the average duration of hospital stay between the two groups. Atropine could block M choline receptor more quickly in the moderate and severe poisoning pa－tients than Penehyclidine（P＜0.05）. Although delirium appeared earlier in the Atropine group（P＜0.05），the incidence of delirium was significantly higher and the duration of delirium was longer in the Penehyclidine group than in the Atropine group（P＜0.05）. Conclusions Although Penehyclidine has good therapeutic effect on AOPP，the related delirum should be valued. Maybe the ICDSC can be taken as a guidance for the dosage of Penephyclidine or Atropine to reduce the occurrence of drug-related delirium.

Keywords:Intensive Care Delirium Screening Checklist；acute organophosphorus poisoning；Atropine；Penehyclidine hydrochloride；delirium

中圖分類號(hào)：R595.4

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.11.014

文章編號(hào)：1005-8982（2016）011-0068-04

收稿日期：2016-01-09

*基金項(xiàng)目：湖北省自然科學(xué)基金（No：2014CFB962）

［通信作者］李永勝，E-mail：ysli@tjh.tjmu.edu.cn；Tel：027-83665204

［作者簡(jiǎn)介］陳偉，現(xiàn)在工作單位為湖北省荊州市第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科