楊嬋　楊嬙妃　謝春光

610075 成都，成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院(楊嬋)；641400 簡陽，簡陽市人民醫(yī)院骨科(楊嬙妃)； 610071 成都，四川省中醫(yī)院(成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院)內(nèi)分泌科(謝春光)

?

·綜述·

石骨癥研究進(jìn)展

楊嬋楊嬙妃謝春光

610075 成都，成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院(楊嬋)；641400 簡陽，簡陽市人民醫(yī)院骨科(楊嬙妃)； 610071 成都，四川省中醫(yī)院(成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院)內(nèi)分泌科(謝春光)

【摘要】石骨癥是由破骨細(xì)胞數(shù)目減少或功能缺陷導(dǎo)致的一種罕見遺傳性代謝性骨病，國內(nèi)外報道了12種關(guān)于此病的常見致病基因。石骨癥典型表現(xiàn)為骨密度增加、骨骼畸形，具體臨床表現(xiàn)根據(jù)分型不同亦各有不同。該病需與氟骨癥、全身多發(fā)成骨性骨轉(zhuǎn)移、腎性骨病相鑒別。目前臨床上尚未發(fā)現(xiàn)針對石骨癥的特殊治療方案，造血干細(xì)胞移植被認(rèn)為是目前唯一有效的治療方法。該文綜述了近年來國內(nèi)外有關(guān)石骨癥的研究進(jìn)展以供臨床參考。

【關(guān)鍵詞】石骨癥；臨床分型；致病基因；造血干細(xì)胞移植

石骨癥(Osteopetosis)是由破骨細(xì)胞數(shù)目減少或功能缺陷導(dǎo)致的一種以骨吸收障礙為主的罕見遺傳性代謝性骨病，發(fā)病率約為1∶100 000[1]。其典型的臨床特征為骨密度增高、骨骼畸形。石骨癥最早于1904年由德國放射學(xué)家Albers Schonberg報道，故又稱為Albers Schonberg病[2]。因其具有骨骼硬化的特點(diǎn)，1926年又被命名為石骨癥。除此之外，該病又被稱為大理石骨、泛發(fā)性脆性骨質(zhì)硬化癥、硬化性骨增生性骨病、粉筆樣骨、脆性骨質(zhì)硬化癥等。在本文中，筆者將從臨床分型與特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制、診斷與鑒別診斷、治療4個方面對本病展開論述。

一、臨床分型與特點(diǎn)

1942年Clairmont和Sching首次確認(rèn)石骨癥具有家族遺傳性，根據(jù)其遺傳方式，可分為常染色體隱性遺傳石骨癥(ARO)、常染色體顯性遺傳石骨癥(ADO)和X連鎖遺傳骨硬化癥(XLO) 3類[3]。

1.ARO

根據(jù)目前流行病學(xué)統(tǒng)計，ARO發(fā)病率約為1/300 000～1/200 000，且具有一定的地區(qū)特異性，如在哥斯達(dá)黎加、中東、楚瓦什共和國、俄羅斯和瑞典北部的西博滕省發(fā)病率較高[4]。ARO發(fā)病較早，常在嬰幼兒及兒童期發(fā)病，進(jìn)展較快，病死率高。ARO包括了惡型ARO和中間型ARO，根據(jù)臨床表現(xiàn)及致病基因不同惡型ARO又可分為經(jīng)典ARO、神經(jīng)性ARO 、ARO合并腎小管酸中毒3 種亞型[3]。ARO的臨床特征見表1[3-5]。

2.ADO

ADO亦稱良性型石骨癥，通常在青春期或成年后才被診斷，發(fā)病率約1/500 000～1/100 000，常分為3種亞型: ①ADO-Ⅰ，輕度的彌漫性全身骨硬化，具有骨密度增高、顱骨鈣化顯著、下頜骨增大、上顎骨性突出等臨床特點(diǎn)；②ADO-Ⅱ，椎骨終板硬化嚴(yán)重，硬化的長骨干骺端橫帶、椎體可成典型的“夾心餅干樣”改變，骨盆和掌跖骨有“骨中骨”現(xiàn)象，長骨骨折率高，顱底易硬化，血清酸性磷酸酶、CK-BB明顯升高，顱神經(jīng)壓迫癥狀鮮見于ADO-Ⅱ型，約5%的患者可出現(xiàn)聽力和視力減退；③ADO-Ⅲ，即“離心性”石骨癥，骨硬化主要見于遠(yuǎn)端骨、四肢骨、顱骨[3]。

表1　ARO常見類型臨床特征

3.XLO

又稱“OL-EDA-ID”綜合征。甚是罕見，主要與外胚層發(fā)育不良、淋巴水腫、免疫缺陷有關(guān)。

二、發(fā)病機(jī)制

正常情況下，骨的形態(tài)和結(jié)構(gòu)通過成骨細(xì)胞的不斷形成與破骨細(xì)胞的吸收來維持。骨的形成與吸收不平衡將導(dǎo)致以骨密度改變?yōu)樘卣鞯拇x性骨病。研究顯示石骨癥的形成主要和破骨細(xì)胞的數(shù)目缺失和功能障礙有關(guān)，Ash于1980年證實(shí)破骨細(xì)胞來源于造血干細(xì)胞，主要負(fù)責(zé)骨吸收。骨的正常吸收必須具備2個重要的條件: ①酸性微環(huán)境，溶解骨內(nèi)無機(jī)成分；②溶酶體酶，降解骨內(nèi)有機(jī)成分，例如組織蛋白酶K和基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)[6]。酸性微環(huán)境即細(xì)胞外的氫離子濃度受到影響會使骨內(nèi)無機(jī)成分的溶解出現(xiàn)障礙，導(dǎo)致骨吸收障礙，引發(fā)骨硬化。氫離子濃度主要受2個因素的影響：①碳酸酐酶Ⅱ，具有很強(qiáng)的催化活性，主要參與氫離子的形成；②質(zhì)子ATPase，主要來源于細(xì)胞囊泡，參與溶骨所需要?dú)潆x子的分泌，如果質(zhì)子ATPase發(fā)生突變將無法分泌氫離子，使骨的吸收減少最終導(dǎo)致骨硬化的發(fā)生。破骨細(xì)胞質(zhì)子ATPase的泌酸過程需要通過氯離子通道7(CLC 7)完成，因此當(dāng)CLC 7發(fā)生缺陷時酸性微環(huán)境亦會受損，引發(fā)骨硬化。同樣，組織蛋白酶K和MMP9的缺乏也將導(dǎo)致骨吸收障礙，引發(fā)骨硬化。另外也有不少學(xué)者通過對動物模型的研究發(fā)現(xiàn)，PU 1(一種具有ETS結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子)缺乏、癌蛋白c-Fos(AP 1轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物的一個組成成分)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF或CSF-1)及OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)的異常均可導(dǎo)致破骨細(xì)胞生成減少，引發(fā)骨硬化。目前已經(jīng)報道了12個與石骨癥發(fā)生有關(guān)的基因，見表2[7-18]。

三、診斷與鑒別診斷

不同類型石骨癥的臨床癥狀及嚴(yán)重程度不一，尤其是ADO，其發(fā)病往往不很明顯，癥狀相對較輕，故患者多以骨折、貧血、發(fā)育不良、視力及聽力障礙等癥狀就診，或由其他疾病就診后意外發(fā)現(xiàn)骨骼異常，故臨床需依靠影像學(xué)檢查、基因檢查來明確石骨癥的診斷。石骨癥需與一些常見的骨硬化相關(guān)疾病鑒別，如氟骨癥、全身多發(fā)成骨性骨轉(zhuǎn)移、腎性骨病，鑒別要點(diǎn)如下：①氟骨癥為全身性骨質(zhì)增生，具有一定的地區(qū)特異性，患者有一定的氟接觸病史，除此之外，氟骨癥多伴有氟中毒的其他征象如氟斑牙，關(guān)節(jié)酸痛等，X線檢查可見韌帶及肌腱附著處鈣化[19-20]；②全身多發(fā)成骨性骨轉(zhuǎn)移多見于癌癥轉(zhuǎn)移，其骨硬化多為不規(guī)則的均勻改變[21]；③腎性骨病是骨營養(yǎng)代謝障礙所導(dǎo)致的一類疾病，在廣發(fā)骨硬化的基礎(chǔ)上還可見佝僂病、骨質(zhì)軟化等骨營養(yǎng)不良的相關(guān)癥狀[22]。

四、治療

石骨癥目前尚無特殊治療，其發(fā)生主要由破骨細(xì)胞數(shù)目和功能障礙所致，而破骨細(xì)胞來源于造血干細(xì)胞，因此臨床上常通過造血干細(xì)胞移植(HSCT)來調(diào)整患者的骨質(zhì)吸收從而糾正骨骼病變，研究顯示HSCT也是目前治療石骨癥的唯一有效措施[23]。然而并不是所有的石骨癥患者接受HSCT治療后均能獲得較好的療效，大量研究表明，目前HSCT主要針對經(jīng)典ARO，能取得較好療效；而對于ARO合并腎小管酸中毒型，HSCT或許能改善骨硬化癥狀，但對于逆轉(zhuǎn)酸中毒和腎損傷無明顯療效，故主要還是以支持治療為主。除此之外，對于神經(jīng)性ARO以及中間型ARO，HSCT的療效不佳，尤其是神經(jīng)性ARO，HSCT基本無效，目前尚無發(fā)現(xiàn)治療神經(jīng)性ARO的有效方法。

表2　石骨癥常見致病基因簡介

注：LRP5基因突變引起的ADO僅有骨形成增加，而破骨細(xì)胞數(shù)量及功能正常，遂有學(xué)者提出該情況不屬于嚴(yán)格意義上的石骨癥

HSCT有不同的形式，如根據(jù)提供者與接收者的關(guān)系可分為自體HSCT、同基因HSCT、異基因HSCT；根據(jù)供受體之間HLA配型又可分為HLA相合同胞移植、HLA相合非親緣移植、親緣HLA不全相合/半相合移植等，不同形式的HSCT的植入率不同，在發(fā)病6個月內(nèi)甚至3個月內(nèi)行HSCT可獲得較好預(yù)后[24]。也有學(xué)者研究報道非血緣臍血干細(xì)胞移植(CBT)能夠更好地提高植入率，故臨床上選擇何種類型的HSCT治療石骨癥也是目前值得不斷探索的問題。對于HSCT相關(guān)并發(fā)癥，學(xué)者們普遍認(rèn)為主要以對癥支持治療為主。

此外，石骨癥患者要注意預(yù)防摔倒，合并病理性骨折時可按骨折處理，骨折往往能正常愈合；但合并感染者，則往往不易治愈。

五、小結(jié)

綜上所述，石骨癥是一種罕見的遺傳性疾病，目前研究顯示其發(fā)病主要與破骨細(xì)胞有關(guān)，HSCT是目前治療經(jīng)典ARO唯一有效的方法，其余類型的石骨癥可根據(jù)臨床癥狀給予相應(yīng)的對癥支持治療，且應(yīng)盡量早發(fā)現(xiàn)、早治療。

參考文獻(xiàn)

[1]汪璐璐.骨硬化癥的口腔頜面部特征及其相關(guān)治療.臨床口腔醫(yī)學(xué)雜志,2013,29(5): 317-319.

[2]曹文紅,于剛,吳倩,樊云葳,崔燕輝,張誠玥.兒童石骨癥骨髓移植前后的視功能觀察.中國斜視與小兒眼科雜志,2011,19(4):168，1-3.

[3]龐倩倩,董進(jìn),夏維波.骨硬化癥研究進(jìn)展.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志,2014,7 (1):82-90.

[4] Rachner TD, Khosla S, Hofbauer LC.Osteoporosis: now and the future.Lancet, 2011，377(9773):1276-1287.

[5]戚忠政,劉法昱,孫長伏.石骨癥并發(fā)上頜骨骨髓炎1例報告.中國實(shí)用口腔科雜志, 2012,5(12):767-768.

[6]柯耀華,章振林.骨硬化癥致病基因研究進(jìn)展.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志,2010, 3(2):122-127.

[7]Coudert AE, de Vernejoul MC, Muraca M, Del Fattore A.Osteopetrosis and its relevance for the discovery of new functions associated with the skeleton.Int J Endocrinol, 2015，2015:372156.

[8]Roberts CM, Angus JE, Leach IH, McDermott EM, Walker DA, Ravenscroft JC.A novel NEMO gene mutation causing osteopetrosis, lymphoedema, hypohidrotic ectodermal dysplasia and immunodeficiency (OL-HED-ID). Eur J Pediatr, 2010,169(11):1403-1407.

[9] Mahmoud Adel AH, Abdullah AA, Eissa F.Infantile osteopetrosis, craniosynostosis, and Chiari malformation type I with novel OSTEM1 mutation.J Pediatr Neurosci, 2013,8(1):34-37.

[10]Wada K, Harada D, Michigami T, Tachikawa K, Nakano Y, Kashiwagi H, Yamashita S, Sano T, Seino Y.A case of autosomal dominant osteopetrosis type II with a novel TCIRG1 gene mutation.J Pediatr Endocrinol Metab, 2013,26(5-6):575-577.

[11]Kant P, Sharda N, Bhowate RR.Clinical and radiological findings of autosomal dominant osteopetrosis type II: a case report.Case Rep Dent, 2013，2013:707343.

[12] van Hove RP, de Jong T, Nolte PA. Autosomal dominant type I osteopetrosis is related with iatrogenic fractures in arthroplasty.Clin Orthop Surg, 2014,6(4):484-488.

[13]Alam I, Gray AK, Chu K, Ichikawa S, Mohammad KS, Capannolo M, Capulli M, Maurizi A, Muraca M, Teti A, Econs MJ, Del Fattore A.Generation of the first autosomal dominant osteopetrosis type II (ADO2) disease models.Bone, 2014,59:66-75.

[14]Bhargava A, Voronov I, Wang Y, Glogauer M, Kartner N, Manolson MF.Osteopetrosis mutation R444L causes endoplasmic reticulum retention and misprocessing of vacuolar H+-ATPase a3 subunit.J Biol Chem, 2012,287(32):26829-26839.

[15]García CM, García MA, García RG, Gil FM.Osteomyelitis of the mandible in a patient with osteopetrosis. Case report and review of the literature.J Maxillofac Oral Surg, 2013,12(1):94-99.

[16]Sartelet A, Stauber T, Coppieters W, Ludwig CF, Fasquelle C, Druet T, Zhang Z, Ahariz N, Cambisano N, Jentsch TJ, Charlier C.A missense mutation accelerating the gating of the lysosomal Cl-/H+-exchanger ClC-7/Ostm1 causes osteopetrosis with gingival hamartomas in cattle.Dis Model Mech. 2014，7(1):119-128.

[17]Pangrazio A, Puddu A, Oppo M, Valentini M, Zammataro L, Vellodi A, Gener B, Llano-Rivas I, Raza J, Atta I, Vezzoni P, Superti-Furga A, Villa A, Sobacchi C.Exome sequencing identifies CTSK mutations in patients originally diagnosed as intermediate osteopetrosis.Bone, 2014,59:122-126.

[18]Aker M, Rouvinski A, Hashavia S, Ta-Shma A, Shaag A, Zenvirt S, Israel S, Weintraub M, Taraboulos A, Bar-Shavit Z, Elpeleg O.An SNX10 mutation causes malignant osteopetrosis of infancy.J Med Genet, 2012,49(4):221-226.

[19]孫玉富,趙麗軍,孫殿軍.地方性氟中毒病區(qū)控制評價指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn)研究.中國地方病學(xué)雜志,2009,28(2):225-227.

[20]李孝先.石骨癥與氟骨癥的X線鑒別診斷.全國地氟病學(xué)術(shù)交流會議，1988.

[21]王偉軍,王德,任轉(zhuǎn)琴,劉霞.全身彌漫性骨質(zhì)硬化性疾病的X線診斷及鑒別.中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2013,7(10):208-210.

[22]胡彬,曾秉輝,胡悅林,趙強(qiáng),景象一,張永玲,王一鳴.一例罕見的新的TCIRG1基因雜合性突變引起的嬰兒惡性石骨癥.中國病理生理雜志,2015,31(7):1237-1241.

[23]曹文紅，吳倩，于剛，崔燕輝，樊云葳，張誠玥，崔潔 .惡性嬰兒型石骨癥相關(guān)眼部病變的臨床特征分析.中華實(shí)驗眼科雜志,2014,32(8):734-738.

[24]Ou M, Zhang X, Dai Y, Gao J, Zhu M, Yang X, Li Y, Yang T, Ding M.Identification of potential microRNA-target pairs associated with osteopetrosis by deep sequencing, iTRAQ proteomics and bioinformatics.Eur J Hum Genet， 2014，22(5):625-632.

Research progress on osteopetrosis

YangChan,YangQiangfei,XieChunguang.

ChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine,Chengdu610075,China

【Abstract】Osteopetrosis is a rare inherited metabolic bone disease due to the decreased quantity of osteoclasts or bone function deficiency. Up to date, 12 types of virulence genes have been reported to link to osteopetrosis. Osteopetrosis is characterized with increased bone density and bone deformity. Clinical features vary according to the disease type. Osteopetrosis should be distinguished from skeletal fluorosis, systemic multiple osteoblastic metastasis and renal osteopathy. At present, no standard therapy has been explored for the treatment of osteopetrosis, and hematopoietic stem cell transplantation is the only effective treatment. In this paper, research progress on osteopetrosis was briefly introduced to provide evidence for clinical treatment.

【Key words】Osteopetrosis; Clinical typing; Virulence gene; Hematopoietic stem cell transplantation

DOI:10.3969/j.issn.0253-9802.2016.05.002

(收稿日期:2015-12-31)(本文編輯:洪悅民)