莊超　梁卉

266034 青島，青島市婦女兒童醫(yī)院血液科

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嬰兒戈謝病一例

莊超梁卉

266034 青島，青島市婦女兒童醫(yī)院血液科

【摘要】戈謝病屬先天代謝性疾病，國內(nèi)罕見，臨床表現(xiàn)為多臟器受累，呈進行性，嚴(yán)重時可危及生命，易誤診，因此早期識別顯得尤為重要。該文報告了1例7月大女性嬰兒，因發(fā)現(xiàn)腹部腫塊2 d入院，入院后行骨髓穿刺術(shù)發(fā)現(xiàn)疑似戈謝細胞，考慮戈謝病可能性大，查葡萄糖腦苷脂酶活性為0.36 nmol/(h·mg)，并檢測到4個雜合的基因突變。其父親檢測到1個雜合致病基因突變，母親檢測到3個雜合的基因突變。該例提示，戈謝病臨床特征缺乏特異性，易被誤診，需及時完善骨髓穿刺術(shù)等相關(guān)檢查。

【關(guān)鍵詞】戈謝??；嬰兒；葡萄糖腦苷脂酶；戈謝細胞；基因突變

戈謝病是最常見的溶酶體貯積病之一，屬常染色體隱性遺傳病。該病由于基因突變導(dǎo)致機體葡萄糖腦苷脂酶(GBA)活性缺乏，造成其底物葡萄糖腦苷脂在巨噬細胞溶酶體中貯積，形成典型的貯積細胞即戈謝細胞，導(dǎo)致受累組織器官出現(xiàn)病變。GBA基因位于染色體1q21，已經(jīng)證實戈謝病患者該酶的基因突變300種左右，基因型與臨床表型的關(guān)系尚不明確。為提高臨床醫(yī)師對戈謝病的認(rèn)識水平，現(xiàn)將我院收治的1例嬰兒戈謝病報告如下。

病例資料

一 、病史及體格檢查

患兒女，7個月5 d，因“發(fā)現(xiàn)腹部腫塊2 d”于2015年2月18日入院。家屬給患兒換衣服時發(fā)現(xiàn)腹部腫塊，位于左腹部，無其他臨床表現(xiàn)。于我院行腹部B超示肝脾大，建議臨床進一步檢查。血常規(guī)示血小板82×109/L。為求進一步診治，收入我科?；純杭韧贰€人史無異常；其父2年前患“肝膿腫”(具體不詳)，有一姐姐，體健，否認(rèn)家族中傳染病史及遺傳史。入院時體格檢查：神志清，反應(yīng)可，全身皮膚黏膜無黃染及出血點，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。咽稍紅，心肺查體未見異常，腹軟，肝未觸及明顯腫大，脾肋下約8 cm，質(zhì)硬。雙下肢無水腫。

二 、實驗室及輔助檢查

輔助檢查：入院前血常規(guī)示白細胞10.4×109/L、血紅蛋白111 g/L、血小板82×109/L、中性粒細胞2.96×109/L。CRP 5.0 mg/L。腹部 B超示肝脾大，建議臨床進一步檢查。入院后血常規(guī)示白細胞10.6×109/L、血紅蛋白100 g/L、血小板67×109/L、中性粒細胞2.96×109/L。CRP 1.34 mg/L。入院第3日血常規(guī)示白細胞6.9×109/L、血紅蛋白98 g/L、血小板43×109/L、中性粒細胞3.24×109/L。生化全套示AST 88 U/L、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶 58 U/L、甘油三酯3.29 mmol/L、HDL 0.58 mmol/L，其余大致正常。尿HCMV-DNA小于最低檢出限。尿常規(guī)示紅細胞28.63個/μl，細菌14 965個/μl，紅細胞5.2/HPF，細菌2 693.7/HPF，白細胞陰性，亞硝酸鹽(++)，尿蛋白陰性。尿培養(yǎng)大腸埃希菌。骨髓穿刺示骨髓有核細胞增生明顯活躍(圖1A)，?！眉t=3.54∶1，比例正常；粒系增生活躍，比例及形態(tài)尚可；紅系增生活躍，占13%，以中、晚幼紅細胞為主，成熟紅細胞大小不一，中心淡染區(qū)輕度擴大，可見嗜多色性紅細胞；淋巴系及巨核系增生活躍；涂片中可見一類異常細胞，片尾多見，約占1%，胞體大，類圓形，胞核偏位，染色質(zhì)粗網(wǎng)狀，胞漿豐富，灰藍色，可見大量灰藍色波紋狀條紋樣結(jié)構(gòu)，如洋蔥皮樣，形態(tài)學(xué)疑似戈謝細胞(圖1B)。據(jù)骨髓穿刺結(jié)果，考慮戈謝病可能性大，遂查GBA活性0.36 nmol/(h·mg)[參考值>6.8 nmol/(h·mg)]；檢測到的基因變異(四個雜合的基因突變)：GBA c.1342G>C p.(Asp448His)雜合；致病突變；GBA c.1448T>C p.(Leu483Pro)雜合；致病突變；GBA c.1483G>C p.(Ala495 Pro)雜合；基因突變；GBA c.1497G>C p.(Val499=)雜合；基因突變。建議補充父母樣本進行檢測，以明確突變來源，結(jié)果如下：父親：c.1342G、c.1448T、c.1483G、c.1497G位點進行檢測，發(fā)現(xiàn)受檢者攜帶c.1342G>C p.(Asp448His) 雜合突變(未檢測其他位點)，檢測到一個雜合致病突變，該突變單獨存在時并不足以引起戈謝?。荒赣H：c.1342G、c.1448T、c.1483G、c.1497G位點進行檢測，發(fā)現(xiàn)受檢者攜帶c.1448T>Cp.(Leu483Pro) 雜合突變、c.1483G>Cp.(Ala495 Pro) 雜合突變和c.1497G>Cp.(Val499=)雜合突變(未檢測其他位點)，檢測到三個雜合的基因突變，其中這三個突變位于同一個等位基因上。

圖1　1例戈謝病患兒骨髓細胞形態(tài)學(xué)圖

A：可見骨髓細胞增生活躍(瑞氏染色，×100)；B：疑似戈謝細胞(瑞氏染色，×1 000)

三、診斷、治療及轉(zhuǎn)歸

根據(jù)骨髓穿刺及GBA活性結(jié)果，診斷為戈謝病。患兒入院后給予對癥治療，診斷明確后，因為家庭經(jīng)濟原因，放棄治療，至投稿日仍存活。

討論

戈謝病是溶酶體貯積病中最常見的一種，為常染色體隱性遺傳。該病由法國皮膚科醫(yī)生在1882年首先報道，在世界各地均有發(fā)病，發(fā)病率為1/40萬～1/10萬，猶太人發(fā)病率相對較高，我國以河北、山東、河南及遼寧病例較多。據(jù)估算中國實際患者數(shù)量不超過1 000例[1]。根據(jù)其發(fā)病的急緩和內(nèi)臟受累程度及有無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀分為三種類型：慢性型(非神經(jīng)型、成人型、Ⅰ型)、急性型(Ⅱ型、神經(jīng)型)和亞急性型(Ⅲ型、神經(jīng)型)。其中Ⅰ型起病及進展緩慢，以貧血、脾臟腫大和病理性骨折為主要癥狀；Ⅱ型，發(fā)病多在1歲以內(nèi)，進展快，貧血、肝脾腫大，神經(jīng)癥狀突出，多在2歲以前死亡；Ⅲ型，起病慢，進行性肝脾腫大。

GBA是一種可溶性的糖脂類物質(zhì)，在體內(nèi)廣泛存在。由于GBA基因突變導(dǎo)致體內(nèi)無GBA生成或生產(chǎn)的GBA無活性，造成葡萄糖腦苷酯不能被有效水解，大量葡萄糖腦苷酯蓄積在肝、脾、骨骼、肺和腦組織的單核-巨噬細胞中，形成典型的戈謝細胞。

戈謝病致病基因位于1號染色體。基因突變類型多種多樣，目前已發(fā)現(xiàn)300多種基因變異位點，歐洲、北美最常見的基因型為N370S，我國則以L444P最為常見[2-3]。兒童戈謝病最常見的等位基因變異依次為S(c.1226A>G)、L444P(c.1448T>C)、IVS2+1(c.11511G4A)以及84GG(c.84dupG)[4]。本例患兒的基因變異位點GBA c.1342G>C p.(Asp448His)、GBA c.1448T>C p.(Leu483Pro)、GBA c.1483G>C p.(Ala495 Pro)、GBA c.1497G>C p.(Val499=),其中c.1448T>C為常見變異位點。

戈謝病的治療包括底物減少療法、基因治療、干細胞移植、分子伴侶療法、酶替代療法，其中酶替代療法是目前戈謝病患者的主要治療方法。北京兒童醫(yī)院曾對我國72例戈謝病患兒應(yīng)用伊米苷酶替代治療，可改善貧血、血小板降低、肝脾腫大及骨損害等癥狀[5]。近年來國外已批準(zhǔn)應(yīng)用新型藥物Velaglucerase alfa，有研究表明，與既往應(yīng)用伊米苷酶相比，I型戈謝病患者應(yīng)用Velaglucerase alfa 治療后，可使血紅蛋白、血小板計數(shù)及器官體積保持穩(wěn)定，且不良反應(yīng)較少[6]。目前全國僅有部分地區(qū)將戈謝病納入了當(dāng)?shù)氐拇蟛♂t(yī)保范圍和特藥救助制度之內(nèi)，其他患者無力承擔(dān)高額的醫(yī)療費用而只予以對癥處理。該患兒因為家庭經(jīng)濟原因，放棄治療，至投稿日仍存活。

參考文獻

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(本文編輯：楊江瑜)

Infantile Gaucher disease：a case report

ZhuangChao,LiangHui.

QingdaoWomenandChildren’sHospital,Qingdao266034,China.Correspondingauthor，LiangHui，E-mail:lianghuiqd@163.com

【Abstract】Gaucher disease is a congenital metabolic disease, which is rarely encountered in China. It is clinically characterized as involvement with multiple organs and constant progression, even leading to mortality. In clinical practice, it is likely to make a misdiagnosis of Gaucher disease. Therefore, early diagnosis is of great significance. In this article, we reported a 7-month-old female infant suspected with Gaucher disease after bone marrow puncture. She was admitted to our hospital due to abdominal mass for 2 d. The activity ofβ-glucocerebrasidase was detected as 0.36 nmol/(h·mg) (reference value > 6.8 nmol/(h·mg), and heterozygous mutation was identified in four genes. Heterozygous mutation was detected in one gene of her father, and three of her mother. This case hinted that it is likely to make a misdiagnosis of Gaucher disease due to lack of specific clinical manifestations. Bone marrow puncture and alternative examinations should be enhanced and delivered.

【Key words】Gaucher disease; Infant; glucocerebrasidase; Gaucher cell; Gene mutation

DOI:10.3969/j.issn.0253-9802.2016.05.014

(收稿日期：2015-10-19)

·綜合病例研究·

通訊作者，梁卉，E-mail：lianghuiqd@163.com