郭麗萍　周　璐　李樹倩　張　潔　常毅湘　王邦茂

天津醫(yī)科大學總醫(yī)院消化科(300052)

原發(fā)性膽汁性肝硬化-自身免疫性肝炎重疊綜合征患者的臨床特征分析*

郭麗萍#周璐李樹倩張潔常毅湘王邦茂&

天津醫(yī)科大學總醫(yī)院消化科(300052)

背景：自身免疫性肝病相互之間以及與肝外自身免疫性疾病的重疊增加了診斷難度，深刻認識其臨床特征至關重要。目的：分析原發(fā)性膽汁性肝硬化-自身免疫性肝炎(PBC-AIH)重疊綜合征患者的臨床特征，探討合并肝外自身免疫性疾病對PBC-AIH重疊綜合征的影響。方法：回顧性分析81例PBC-AIH重疊綜合征患者的一般情況、臨床表現(xiàn)、生物化學指標、免疫學指標、肝組織學表現(xiàn)、影像學特點以及肝外自身免疫性疾病發(fā)生情況。根據(jù)是否合并肝外自身免疫性疾病將患者分為合并組和非合并組，比較兩組的臨床特征。結果：81例PBC-AIH重疊綜合征患者的男女比例為1∶9.1，平均發(fā)病年齡為(58.1±9.9)歲。53.1%的患者存在臨床癥狀，其中黃疸和皮膚瘙癢占18.5%。血清ALT、AST、ALP、GGT、TBil、Glo水平均升高，多數(shù)患者血清IgG、IgM水平升高。ANA陽性率、AMA和(或)AMA-M2陽性率、SMA陽性率、gp210和(或)sp100陽性率分別為100%、90.1%、1.2%、11.1%。門管區(qū)淋巴漿細胞浸潤、界面性肝炎為主要的組織病理學特征，同時具有PBC和AIH病理表現(xiàn)者占50.6%。影像學證實28例(34.6%)患者肝硬化，76例(93.8%)腹腔淋巴結腫大。23例(28.4%)PBC-AIH患者合并肝外自身免疫性疾病，主要為干燥綜合征和自身免疫性甲狀腺疾病，合并組GGT水平顯著低于非合并組(P=0.001)，其余臨床特征組間差異無統(tǒng)計學意義。結論：深入認識PBC-AIH重疊綜合征臨床特征的同時篩查合并的肝外自身免疫性疾病至關重要，尤其是干燥綜合征和自身免疫性甲狀腺疾病。

關鍵詞肝硬化，膽汁性；肝炎，自身免疫性；回顧性研究

原發(fā)性膽汁性肝硬化-自身免疫性肝炎(primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis, PBC-AIH)重疊綜合征被定義為同時或在病程的不同階段存在PBC和AIH兩種自身免疫性肝病的臨床、血清學和組織學特征。近年自身免疫性肝病伴發(fā)肝外自身免疫性疾病的報道日趨增多[1-3]，重疊發(fā)病的形式增加了診斷的困難。本研究通過回顧性分析PBC-AIH患者初診時的臨床病理特征、伴發(fā)肝外自身免疫性疾病的情況，并進一步探討合并肝外自身免疫性疾病對PBC-AIH重疊綜合征初診臨床特征的影響，旨在加深對該病的認識，提高臨床醫(yī)師對PBC-AIH重疊綜合征及其合并的肝外自身免疫性疾病的早期識別能力，為臨床治療提供一定參考。

對象與方法

一、研究對象

選取2005年1月—2015年1月天津醫(yī)科大學總醫(yī)院消化科就診的81例PBC-AIH重疊綜合征患者。入選標準：病毒性肝炎標記物均陰性，無飲酒史或服用已知有肝毒性藥物史。PBC-AIH診斷參照Chazouillères等[4]的標準。干燥綜合征的診斷參照2002年制定的國際分類(診斷)標準[5]，自身免疫性甲狀腺疾病參照中國甲狀腺疾病診治指南標準[6]。同時符合PBC-AIH和其他自身免疫性疾病標準的患者確診為PBC-AIH合并肝外自身免疫性疾病。所有患者均未經(jīng)熊去氧膽酸、激素治療，合并肝外自身免疫性疾病者給予對癥治療。

二、研究方法

1. 一般情況和臨床表現(xiàn)：包括患者性別、年齡、確診時間、臨床癥狀、體征。

2. 實驗室指標：分析患者初診時的肝功能、免疫球蛋白水平和自身抗體陽性率。肝功能指標包括ALT、AST、ALP、GGT、TBil、Glo。免疫球蛋白包括IgG、IgM和IgA。自身抗體包括抗核抗體(ANA)、抗平滑肌抗體(SMA)、抗線粒體抗體(AMA)、抗核包膜蛋白gp210抗體、抗核點蛋白sp100抗體。

3. 肝組織學表現(xiàn)：根據(jù)初診時肝穿刺活檢的病理結果，分析PBC-AIH患者肝組織學特點和肝纖維化或肝硬化情況。

4. 影像學特點：根據(jù)初診時腹部影像學檢查分析PBC-AIH患者肝臟、腹腔淋巴結腫大、肝纖維化或肝硬化情況。

5. 肝外自身免疫性疾?。河^察PBC-AIH患者肝外自身免疫性疾病的發(fā)生情況，根據(jù)有無合并肝外自身免疫性疾病將PBC-AIH患者分為合并組和非合并組，比較兩組患者初診時的一般情況、臨床表現(xiàn)、實驗室指標、肝纖維化或肝硬化情況。

三、統(tǒng)計學分析

結果

一、一般情況和臨床表現(xiàn)

81例PBC-AIH患者中，男8例，女73例，男女比例為1∶9.1；發(fā)病年齡25～81歲，平均(58.1±9.9)歲。初次就診時43例(53.1%)患者存在臨床癥狀，分別為黃疸和皮膚瘙癢15例(18.5%)，乏力9例(11.1%)，腹部不適13例(16.0%)，食欲不振8例(9.9%)，消化道出血7例(8.6%)，發(fā)熱4例(4.9%)，關節(jié)腫痛1例(1.2%)。

二、實驗室指標

81例PBC-AIH患者血清ALT水平為(178.0±194.7) U/L，AST水平為(166.5±194.6) U/L，ALP水平為(394.2±300.8) U/L，GGT水平為(455.0±381.3) U/L，TBil水平為(50.6±55.7) μmol/L。51例(63.0%)血清IgG水平升高，52例(64.2%)血清IgM水平升高，血清IgA水平均未見異常。81例(100%)ANA陽性，1例(1.2%)SMA陽性，73例(90.1%)AMA和(或)AMA-M2陽性，9例(11.1%)gp210和(或)sp100陽性。

三、肝組織學表現(xiàn)

81例患者均行肝穿刺活檢，病理檢查示73例(90.1%)門管區(qū)淋巴漿細胞浸潤，69例(85.2%)界面性肝炎，9例(11.1%)玫瑰花結樣改變，39例(48.1%)肝細胞淤膽，8例(9.9%)膽管炎或肉芽腫，15例(18.5%)膽管增生或小葉間膽管消失。20例(24.7%)肝纖維化或肝硬化，41例(50.6%)同時具有PBC和AIH病理表現(xiàn)。

四、影像學特點

81例患者影像學結果均存在異常，肝硬化28例(34.6%)，42例(51.9%)肝顆粒增粗，31例(38.3%)肝臟彌漫性病變，10例(12.3%)肝囊腫，7例(8.6%)肝血管瘤，15例(18.5%)脂肪肝，16例(19.8%)腹腔積液，76例(93.8%)腹腔淋巴結腫大。

五、肝外自身免疫性疾病

23例(28.4%)PBC-AIH患者合并肝外自身免疫性疾病，其中2例同時合并兩種肝外自身免疫性疾病。8例(9.9%)合并干燥綜合征，自身免疫性甲狀腺疾病7例(8.6%)，2例(2.5%)類風濕性關節(jié)炎，2例(2.5%)系統(tǒng)性紅斑狼瘡，1例(1.2%)混合性結締組織病，1例(1.2%)過敏性皮炎，1例(1.2%)過敏性紫癜，1例(1.2%)結節(jié)病，1例(1.2%)腎小球腎炎，1例(1.2%)炎癥性腸病。

合并組僅GGT水平顯著低于非合并組(P=0.001)，其余指標組間相比差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表1)。

討論

PBC-AIH重疊綜合征是一種相對常見的自身免疫性肝病重疊發(fā)病形式，目前尚缺乏公認的診斷標準，增加了臨床醫(yī)師對其早期識別和診療的難度。

本研究以女性患者多見，男女比例為1∶9.1，平均發(fā)病年齡為(58.1±9.9)歲，與既往文獻[7]報道的PBC-AIH以女性為主且中年發(fā)病特點一致。PBC-AIH重疊綜合征的臨床表現(xiàn)具有多樣性[8-9]，主要表現(xiàn)為疲勞、黃疸、皮膚瘙癢， 但部分患者可僅表現(xiàn)為肝生物化學指標異常。本研究患者初診時癥狀不一，53.1%的患者存在臨床癥狀，以黃疸和皮膚瘙癢最為常見，其他癥狀包括乏力、腹部不適、食欲不振、消化道出血、發(fā)熱、關節(jié)腫痛等；無癥狀者多因體檢時發(fā)現(xiàn)肝功能異常而就診。因此，臨床發(fā)現(xiàn)不明原因肝功能異常時應注意對PBC-AIH的篩查，以免漏診。

表1　兩組患者初診資料比較

*取ANA滴度倒數(shù)的對數(shù)

PBC的生化改變以膽汁淤積為特點，表現(xiàn)為血清ALP和GGT水平升高，免疫學異常表現(xiàn)為AMA和(或)AMA-M2陽性，血清IgM水平升高；若ALT、AST水平升高，ANA或SMA高效價，血清IgG水平升高，且肝活檢示界面性肝炎等肝實質損害，則提示存在AIH[10]。本研究中患者均存在不同程度的肝功能損害，符合PBC-AIH的肝臟生化改變。有文獻[7,11]報道約90%～95%的PBC-AIH患者AMA和(或)AMA-M2陽性，部分患者gp210和(或)sp100陽性，SMA陽性率為50%～65%，ANA陽性率為47%～90%。本研究中PBC-AIH患者ANA、SMA、AMA和(或)AMA-M2、gp210和(或)sp100陽性率分別為100%、1.2%、90.1%、11.1%。

本研究中，50.6%的PBC-AIH患者兼有PBC和AIH的病理特征。值得注意的是，24.7%的患者初診肝組織學提示肝纖維化或肝硬化改變，結合影像學檢查進一步證實34.6%的患者存在肝硬化改變，且部分患者已出現(xiàn)腹腔積液、食管胃底靜脈曲張等并發(fā)癥，提示患者已進入肝硬化失代償期。故加深對PBC-AIH的認識、提高檢查手段以及診斷水平對及時診治、提高患者生存質量和改善預后尤為重要。此外，影像學檢查發(fā)現(xiàn)93.8%的患者腹腔淋巴結腫大，與既往研究[12]結果一致，這一特征可能有助于PBC-AIH的篩查和診斷，但應注意與惡性腫瘤引起的腹腔淋巴結腫大進行鑒別，必要時可行淋巴結穿刺活檢。

自身免疫性肝病常伴發(fā)肝外自身免疫性疾病，但后者對前者的影響鮮見報道。本研究發(fā)現(xiàn) 28.4%的PBC-AIH患者合并肝外自身免疫性疾病，2例同時合并兩種肝外自身免疫性疾病，其中干燥綜合征(9.9%)和自身免疫性甲狀腺疾病(8.6%)為最常合并的肝外自身免疫性疾病，與國外研究[1-3]結果相符。Muratori等[3]對608例自身免疫性肝病患者的研究發(fā)現(xiàn)，合并肝外自身免疫性疾病的AIH患者女性發(fā)病率較單純AIH患者更高，且發(fā)病時常缺乏特異的肝臟相關臨床特征。本研究還發(fā)現(xiàn)合并組僅GGT水平顯著低于非合并組，其余指標差異均無統(tǒng)計學意義。提示經(jīng)對癥治療的肝外自身免疫性疾病對PBC-AIH重疊綜合征的自然進程可能并無影響，未來需多中心大樣本的前瞻性研究來進一步探討驗證。本研究與先前研究結果的不同也可能提示了種族的差異。

總之，應深入認識PBC-AIH重疊綜合征的臨床特征，同時篩查合并的肝外自身免疫性疾病，尤其是干燥綜合征和自身免疫性甲狀腺疾病。目前肝外自身免疫性疾病對PBC-AIH重疊綜合征的臨床特征和自然進程是否存在影響尚不明確，未來仍需更多相關研究進一步探討。

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(2015-09-01收稿；2015-09-27修回)

Analysis of Clinical Characteristics of Primary Biliary Cirrhosis-Autoimmune Hepatitis Overlap SyndromeGUOLiping,ZHOULu,LIShuqian,ZHANGJie,CHANGYixiang,WANGBangmao.DepartmentofGastroenterologyandHepatology,TianjinGeneralHospital,TianjinMedicalUniversity,Tianjin(300052)

Correspondence to: WANG Bangmao, Email: gi.tmuh@sohu.com

Background: The overlap of autoimmune liver disease with extrahepatic autoimmune disease adds the difficulty of diagnosis. It is essential to understand their clinical features. Aims: To analyze the clinical characteristics of primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis (PBC-AIH) overlap syndrome, and to investigate the effect of extrahepatic autoimmune disease on PBC-AIH. Methods: The clinical data including general information, clinical manifestations, biochemical parameters, immunological parameters, liver histopathological features, imaging findings and incidence of extrahepatic autoimmune disease of 81 patients with PBC-AIH were retrospectively analyzed. According to whether overlapping with extrahepatic autoimmune disease, PBC-AIH patients were divided into combination group and non-combination group. The clinical characteristics of the two groups were analyzed. Results: The ratio of male to female of 81 patients with PBC-AIH was 1∶9.1, and the average age was (58.1±9.9) years old. Of the patients 53.1% had symptoms, the percentage of jaundice and pruritus was 18.5%. Serum levels of ALT, AST, ALP, GGT, TBil and Glo were increased in all patients and IgG and IgM levels were increased in most of the patients. The positive rates of ANA, AMA and/or AMA-M2, SMA and gp210 and/or sp100 were 100%, 90.1%, 1.2% and 11.1%, respectively. Portal lymphoplasmacyte infiltration and interface hepatitis were the major liver histopathological features; 50.6% of the patients had both histological features of PBC and AIH. Cirrhosis was diagnosed in 28 patients (34.6%) by imaging, and abdominal lymph nodes enlargement was found in 76 patients (93.8%). Twenty-three patients (28.4%) overlapped with extrahepatic autoimmune disease; Sjogren’s syndrome and autoimmune thyroid disease were the most frequently overlapped extrahepatic autoimmune diseases. The level of GGT was significantly lower in combination group than in non-combination group (P=0.001). No statistically significant differences in other clinical characteristics were found between the two groups. Conclusions: It is crucial to understand the clinical characteristics of PBC-AIH and to screen the overlapped extrahepatic autoimmune disease, especially Sjogren’s syndrome and autoimmune thyroid disease.

Key wordsLiver Cirrhosis, Biliary;Hepatitis, Autoimmune;Retrospective Studies

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.05.005

*基金項目：國家自然科學基金(81200282，81470843)；天津市衛(wèi)生局科技攻關項目(12KG133)

#Email: glp0626@163.com

&本文通信作者，Email: gi.tmuh@sohu.com