周靜平　周　飛　陳美婭　陳立剛　潘金水　葉震世

廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化內(nèi)科(361004)

藥物性肝損傷患者臨床特征分析

周靜平周飛陳美婭陳立剛潘金水葉震世*

廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化內(nèi)科(361004)

背景：藥物性肝損傷(DILI)是一類臨床常見疾病，臨床表現(xiàn)不典型，易誤診、漏診。目的：探討DILI患者的臨床特征。方法：收集廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院2014年1月—2015年12月收治并確診的DILI患者的臨床資料，回顧性分析其臨床特征，并探討臨床特征與預(yù)后的相關(guān)性。結(jié)果：共納入DILI患者51例，男女比例為1∶1.32，平均年齡(50.6±17.9)歲，其中60歲及以上人群占比最高(43.1%)。肝細(xì)胞損傷型為主要肝損傷類型(84.3%)。引起DILI最常見的藥物依次為中草藥、心血管系統(tǒng)藥以及激素和內(nèi)分泌代謝藥，分別占51.0%、19.6%和9.8%?；颊吆喜⒌幕A(chǔ)疾病涵蓋全身多個系統(tǒng)。DILI臨床表現(xiàn)不典型，實驗室檢查亦缺乏特異性，5.9%的患者自身抗體陽性。大部分DILI患者預(yù)后較好，治愈率和好轉(zhuǎn)率分別為21.6%和66.7%，死亡率為5.9%，死因均為肝衰竭?；颊呷朐簳r丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、白蛋白水平和凝血酶原時間(PT)、凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)與預(yù)后顯著相關(guān)(P<0.05)。結(jié)論：DILI好發(fā)于老年人群，中草藥的不規(guī)范使用可能是導(dǎo)致其發(fā)生的重要因素。DILI臨床表現(xiàn)不典型，大部分患者預(yù)后較好。入院時ALT、AST、TBIL、白蛋白水平和PT、INR與預(yù)后密切相關(guān)。

關(guān)鍵詞藥物性肝損傷；中草藥；臨床特征；治療；預(yù)后

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)是指各類處方或非處方化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[1]。DILI臨床表現(xiàn)不典型，診斷缺乏特異性標(biāo)準(zhǔn)，易誤診、漏診。本研究對51例DILI患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在總結(jié)其臨床特征，為臨床診斷和治療DILI提供一定依據(jù)。

對象與方法

一、研究對象

選取廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院2014年1月—2015年12月收治并確診的51例DILI患者。藥物性肝損傷的診斷參考2015年《藥物性肝損傷診治指南》[1]。排除伴有自身免疫性肝病、病毒性肝炎活動期、遺傳代謝性肝病的患者。采用Roussel Uclaf因果關(guān)系評價法(RUCAM)對藥物與肝損傷的關(guān)系進(jìn)行評估，入選患者評分需≥3分。基于受損靶細(xì)胞的類型將DILI分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型以及肝血管損傷型。肝細(xì)胞損傷型：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)≥3×正常值上限(ULN)，且R≥5；膽汁淤積型：堿性磷酸酶(ALP)≥2×ULN，且R≤2；混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2

二、研究方法

回顧性分析入選患者的臨床資料，包括一般資料、用藥情況、基礎(chǔ)疾病、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、治療情況、入院天數(shù)和預(yù)后情況。分析患者性別、ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、ALP、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)、總膽紅素(TBIL)、白蛋白、凝血酶原時間(PT)、凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)與預(yù)后的相關(guān)性。

三、療效判定

治愈：臨床癥狀、體征消失或明顯改善，肝功能指標(biāo)基本恢復(fù)正常；好轉(zhuǎn)：臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)，肝功能指標(biāo)較治療前下降50%以上；無效：癥狀、體征無改善，肝功能、凝血功能等指標(biāo)無明顯改善或加重(患者自動出院判為無效)；死亡：住院期間死亡。

四、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié)果

一、一般資料

51例DILI患者中，男22例，女29例，男女比例為1∶1.32；年齡20～79歲，平均(50.6±17.9)歲，其中20～29歲8例(15.7%)，30～39歲7例(13.7%)，40～49歲7例(13.7%)，50～59歲7例(13.7%)，60歲及以上22例(43.1%)。肝損傷類型：肝細(xì)胞損傷型43例(84.3%)，膽汁淤積型4例(7.8%)，混合型3例(5.9%)，肝血管損傷型1例(2.0%)。3例患者有多次DILI病史，均為女性。

二、引起DILI的藥物種類

對51例DILI患者的用藥情況進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)引起DILI的藥物種類廣泛，包括中草藥、心血管系統(tǒng)藥、抗腫瘤藥、神經(jīng)系統(tǒng)藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、激素和內(nèi)分泌代謝藥、抗感染藥。部分患者服用2種或2種以上藥物，亦可見中、西藥聯(lián)合應(yīng)用。其中最常見的是中草藥、心血管系統(tǒng)藥以及激素和內(nèi)分泌代謝藥，分別占51.0%、19.6%和9.8%(表1)?；颊哂盟帟r間距癥狀出現(xiàn)時間不等，最短3 d，最長1年，大多數(shù)在半個月至1個月內(nèi)。

三、合并基礎(chǔ)疾病

51例患者中合并慢性乙型肝炎6例(11.8%)，酒精性肝病3例(5.9%)，非酒精性脂肪性肝病4例(7.8%)，肺癌2例(3.9%)，甲亢2例(3.9%)，高血壓和(或)冠心病10例(19.6%)，糖尿病5例(9.8%)，痛風(fēng)1例(2.0%)，癲癇2例(3.9%)，婦科疾病8例(15.7%)，皮炎3例(5.9%)，哮喘3例(5.9%)，腎炎2例(3.9%)。

四、臨床表現(xiàn)

DILI的臨床表現(xiàn)與病毒性肝炎、酒精性肝病等疾病類似，無特異性。主要表現(xiàn)為厭油、納差、黃疸、乏力、惡心、嘔吐、腹脹等，部分患者有發(fā)熱、皮膚瘙癢等癥狀。12例(23.5%)患者無明顯癥狀，因體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常入院(表2)。

表1　DILI患者用藥情況

表2　DILI患者臨床表現(xiàn)

五、實驗室檢查

患者入院時肝功能：ALT(576.0±465.1) U/L、AST(368.9±143.9) U/L，白蛋白(37.7±5.1) g/L，ALP(156.4±83.0) U/L，GGT(307.3±168.5) U/L，PT(14.9±5.9) s，INR 1.2±0.8，TBIL(64.2±98.7) μmol/L。13例(25.5%)患者嗜酸性粒細(xì)胞升高(>5%)；3例(5.9%)患者自身抗體陽性，其中2例(3.9%)抗核抗體(ANA)陽性，1例(2.0%)抗干燥綜合征A(SSA)抗體陽性。

六、治療情況和預(yù)后

患者經(jīng)確診后均停止服用可疑肝損藥物，予異甘草酸鎂、還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿、腺苷蛋氨酸等藥物保肝、降酶、退黃綜合治療，部分患者予激素、人血白蛋白、新鮮冰凍血漿以及人工肝等治療，平均住院天數(shù)12.4 d。預(yù)后情況：治愈11例(21.6%)，好轉(zhuǎn)34例(66.7%)，無效3例(5.9%)，死亡3例(5.9%)。3例死亡患者均為男性，死亡原因均為肝衰竭，其中1例合并酒精性肝病，曾服用濕毒膠囊；1例合并甲亢和慢性乙型肝炎，服用丙硫氧嘧啶；1例年輕患者因“感冒”服用土三七，最終診斷為SOS/VOD。

七、臨床資料與預(yù)后的關(guān)系

應(yīng)用Pearson相關(guān)系數(shù)分析患者性別以及入院時ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、白蛋白、PT、INR與預(yù)后的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)入院時ALT、AST、TBIL、白蛋白水平和PT、INR與患者預(yù)后顯著相關(guān)(P<0.05)，而性別、ALP、GGT與患者預(yù)后無明顯相關(guān)性(P>0.05)(表3)。

表3　臨床指標(biāo)與預(yù)后的相關(guān)性

討論

肝臟是藥物代謝、轉(zhuǎn)化的重要場所，隨著新藥的不斷研發(fā)和推廣，DILI的發(fā)病率逐年升高。已知全球有1 100余種上市藥物具有潛在肝毒性，DILI是西方國家急性肝衰竭的首要因素[2-3]。法國、冰島DILI年發(fā)病率分別為13.9/10萬和19.1/10萬[4-5]。目前，我國缺乏關(guān)于DILI的大規(guī)模、多中心、前瞻性流行病學(xué)研究，有關(guān)DILI發(fā)病率的數(shù)據(jù)多來源于門診或住院患者。來自湖南湘雅醫(yī)院的研究[6]表明，DILI年發(fā)病率為92.95/10萬，發(fā)病率顯著高于歐美人群，可能與研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)、種族、用藥種類和用藥習(xí)慣不同有關(guān)。亞洲地區(qū)由中草藥引起的DILI比率遠(yuǎn)高于歐洲國家。

宿主因素在DILI發(fā)病中發(fā)揮重要作用，包括性別、年齡、遺傳易感性、妊娠、營養(yǎng)狀態(tài)等。本研究結(jié)果顯示，DILI好發(fā)于女性，3例女性患者有多次DILI病史，其中2例自身抗體陽性，提示有多次DILI病史的患者，自身免疫介導(dǎo)的機制可能在DILI發(fā)病中發(fā)揮重要作用。Lucena等[7]的研究顯示，女性對DILI易感性較高，且易發(fā)生慢性自身免疫性肝炎。高齡可能是DILI的重要易感因素，本研究中年齡≥60歲者占比最高(43.1%)，可能與老年人營養(yǎng)狀況差、肝臟退行性生理改變、藥代動力學(xué)特點、有慢性肝病基礎(chǔ)、合并基礎(chǔ)疾病較多以及同時服用多種藥物有關(guān)[8]。

在歐美發(fā)達(dá)國家，非甾體消炎藥(NSAIDs)、抗感染藥物、中草藥和膳食補充劑是導(dǎo)致DILI的常見原因，其中對乙酰氨基酚是引起急性肝衰竭最重要的 原因[9]。國內(nèi)一項研究[10]發(fā)現(xiàn)，抗結(jié)核藥是1999年—2005年DILI的首要病因，2006年—2012年DILI病因則以中草藥為主，抗腫瘤化療藥占比在此期間亦有所增加，表明我國DILI病因具有時間演變特點。本研究中，導(dǎo)致DILI最常見的藥物分別為中草藥、心血管系統(tǒng)藥以及激素和內(nèi)分泌代謝藥，所占比率分別為51.0%、19.6%和9.8%。中草藥引起的DILI發(fā)病率近年呈上升趨勢，與我國國情和國人用藥習(xí)慣有關(guān)。我國擁有豐富的中草藥資源，中草藥使用歷史悠久。人們普遍存在“中藥純天然、無毒無副作用”的錯誤認(rèn)識，而實際上中草藥成分復(fù)雜，在原材料采摘、加工、炮制、運輸?shù)拳h(huán)節(jié)中易受外界因素影響。民間存在所謂“土方、偏方”以及人們對中藥的濫用，使中草藥導(dǎo)致的DILI屢見不鮮。本研究中服用中草藥人群女性多于男性，治療的疾病主要為腎炎、婦科疾病等慢性疾病。然而，本研究樣本量較小，部分DILI患者于門診就診和隨訪，對于中草藥是否是導(dǎo)致我國DILI最主要的用藥因素，仍需大樣本、多中心臨床研究證實。

DILI臨床表現(xiàn)不典型，實驗室檢查亦缺乏特異性，目前診斷主要依靠排他性診斷。本組患者用藥時間距癥狀出現(xiàn)最短3 d，最長1年。大部分患者主要表現(xiàn)為厭油、納差、黃疸、乏力、惡心等，皮膚瘙癢者較少，僅為5.9%，亦有部分患者無明顯癥狀，因體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常入院。DILI的實驗室檢查主要是以肝功能、凝血功能等指標(biāo)評估疾病嚴(yán)重程度和治療效果。近年有研究開始探尋潛在DILI標(biāo)記物，如針對藥物代謝酶的循環(huán)自身抗體、細(xì)胞角蛋白-18(CK-18)、微RNA(miRNAs)等。 研究[11-12]顯示，隨著藥物(對乙酰氨基酚)暴露劑量的增加和時間的延長，肝組織和血漿miR-122、miR-192表達(dá)水平增加，與ALT的變化趨勢一致，甚至早于ALT發(fā)生變化，有望成為DILI特異性標(biāo)記物。

DILI的發(fā)病機制尚未明確，目前認(rèn)為是多種機制共同作用的結(jié)果，其中免疫應(yīng)答與免疫激活在DILI發(fā)病中起重要作用。DILI根據(jù)發(fā)病機制可分為固有型和特異質(zhì)型，固有型是指藥物導(dǎo)致的肝損傷，具有可預(yù)測性和劑量依賴性，可發(fā)生于所有患者，其所引起的反應(yīng)通常是相似的，并能在動物模型中進(jìn)行復(fù)制，一般認(rèn)為是由藥物直接毒性所致。特異質(zhì)型主要發(fā)生于對特定藥物易感的患者，通常無明確的藥物劑量依賴性，與用藥療程和途徑亦無明顯相關(guān)性，個體差異性顯著，臨床表現(xiàn)多樣，如發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多、自身免疫性肝損傷、血清自身抗體陽性等。本組13例(25.5%)患者嗜酸性粒細(xì)胞升高(>5%)，3例(5.9%)患者自身抗體陽性，其中2例(3.9%)ANA陽性，1例(2.0%)抗SSA抗體陽性，部分患者可能屬于特異質(zhì)型，但缺乏進(jìn)一步檢測證實。國內(nèi)學(xué)者對伴有自身免疫現(xiàn)象的DILI患者的臨床特征進(jìn)行分析，將DILI患者分為ANA陽性組和陰性組，結(jié)果顯示兩組患者ALT、TBIL、白蛋白、ALP、GGT、PT、IgM水平以及住院天數(shù)等無明顯差異，但AST和IgG水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示自身免疫異常參與了DILI的發(fā)病，單純DILI與伴有自身免疫異常的DILI臨床表現(xiàn)相似[13]。自身免疫機制刺激免疫球蛋白分泌，免疫異常越嚴(yán)重，肝細(xì)胞實質(zhì)損傷越明顯。

DILI的治療應(yīng)及時停用可疑藥物，根據(jù)DILI類型選用雙環(huán)醇、甘草酸制劑、抗氧化劑、腺苷蛋氨酸等藥物，重型DILI需行人工肝治療。本組患者以肝細(xì)胞損傷型為主(84.3%)，其次分別為膽汁淤積型(7.8%)、混合型(5.9%)以及肝血管損傷型(2.0%)，其中1例肝血管損傷型患者診斷為SOS/VOD。DILI診治指南[1]指出，異甘草酸鎂可用于治療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞損傷型或混合型DILI。輕中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑；炎癥相對較輕者可試用水飛薊素；膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸(UDCA)。目前無證據(jù)顯示兩種或以上抗炎保肝藥物對DILI有更好的療效，因此尚不推薦兩種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。需注意的是不同藥物可引起相同類型的肝損傷，同種藥物在不同個體中亦可能引起不同類型的肝損傷。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療DILI應(yīng)十分謹(jǐn)慎，需嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，充分權(quán)衡利弊后考慮是否可用。

絕大多數(shù)DILI患者預(yù)后良好，少數(shù)可進(jìn)展為肝衰竭。本組患者治愈和好轉(zhuǎn)率為88.2%。研究[6]指出，酒精攝入、血清TBIL、白蛋白水平、INR以及終末期肝病模型(MELD)評分與DILI相關(guān)死亡率相關(guān)，其中白蛋白水平和MELD評分是DILI預(yù)后獨立預(yù)測因子。本研究對患者臨床資料與預(yù)后相關(guān)性的分析顯示，患者入院時ALT、AST、TBIL、白蛋白水平和PT、INR與預(yù)后密切相關(guān)。

綜上所述，DILI好發(fā)于老年人群，中草藥的不規(guī)范使用可能是導(dǎo)致其發(fā)生的重要因素。早期診斷、及時停用可疑肝損傷藥物以及選擇合理的治療方案對改善DILI預(yù)后尤為重要。臨床工作中應(yīng)注重對患者進(jìn)行藥物安全使用的健康宣教，指導(dǎo)患者正確合理用藥，避免濫用藥物，對中草藥保持理性態(tài)度。

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(2016-03-19收稿；2016-03-30修回)

Analysis of Clinical Characteristics of Patients with Drug-induced Liver InjuryZHOUJingping,ZHOUFei,CHENMeiya,CHENLigang,PANJinshui,YEZhenshi.DepartmentofGastroenterology,ZhongshanHospital,XiamenUniversity,Xiamen,FujianProvince(361004)

Correspondence to: YE Zhenshi, Email: yezsh118@263.com

Background: Drug-induced liver injury (DILI) is a kind of commonly seen diseases, in which typical clinical manifestations are lacking and misdiagnosis and missed diagnosis are frequently occurred. Aims: To investigate the clinical characteristics of patients with DILI. Methods: Clinical data of patients with DILI at Zhongshan Hospital, Xiamen University from January 2014 to December 2015 were collected. Clinical characteristics were retrospectively analyzed and the relationship between clinical characteristics and prognosis was investigated. Results: A total of 51 patients with DILI were enrolled, the ratio of male to female was 1∶1.32, the average age at diagnosis was (50.6±17.9) years old, the highest proportion (43.1%) of patients were aged 60 and older. Hepatocellular damage was the main type of liver injury (84.3%). Chinese herbs, cardiovascular drugs, hormone and endocrine drugs were the most common drugs causing DILI, which accounted for 51.0%, 19.6% and 9.8%, respectively. Concomitant diseases of DILI covered many systems. The clinical manifestation of DILI was atypical, and the laboratory examination also lacked specificity. The positivity rate of autoimmune antibody was 5.9%. Most patients had good prognosis, and the cure rate and improvement rate were 21.6% and 66.7%, respectively. The mortality rate was 5.9% with the cause of death being liver failure. Levels of alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), total bilirubin (TBIL), albumin, prothrombin time (PT) and international normalized ratio (INR) at admission were correlated significantly with prognosis (P<0.05). Conclusions: DILI commonly occurs in elderly population, and inappropriate use of Chinese herbs maybe the important cause. The clinical manifestation of DILI is not typical, and most patients have good prognosis. Levels of ALT, AST, TBIL, albumin, PT and INR at admission are correlated significantly with prognosis.

Key wordsDrug-Induced Liver Injury;Drugs, Chinese Herbal;Clinical Characteristics;Therapy；Prognosis

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.05.007

*本文通信作者，Email: yezsh118@263.com