陸海波，季友衛(wèi)，黃小庭，李堅軍*

（1.浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，國家化學(xué)原料藥合成工程技術(shù)研究中心，杭州310014；2.浙江昌明藥業(yè)有限公司，浙江天臺321300）

綜述

普利類藥物中間體ECPPA合成工藝研究進展

陸海波1，季友衛(wèi)2，黃小庭2，李堅軍*1

（1.浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，國家化學(xué)原料藥合成工程技術(shù)研究中心，杭州310014；2.浙江昌明藥業(yè)有限公司，浙江天臺321300）

介紹了藥物中間體N-((S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸（ECPPA）的特性及應(yīng)用，按照合成方法的不同對普利類藥物關(guān)鍵中間體ECPPA進行分類敘述，包括邁克爾加成法、親核取代法、胺醛縮合法、還原氨化法，并對這些合成方法進行了評價。認(rèn)為通過邁克爾加成法合成該中間體具有操作簡單、綠色環(huán)保、條件溫和、成本低等特點，具有很好的工業(yè)生產(chǎn)價值。

中間體；合成；研究進展

普利類藥物是治療高血壓疾病的一類重要藥物，在國內(nèi)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床。其藥理特點主要表現(xiàn)在可通過作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)來有效調(diào)節(jié)控制血壓、治療充血性心衰，并能較好地預(yù)防心肌梗死的發(fā)生、改善心梗的預(yù)后[1]。自1981年依那普利以N-((S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸（ECPPA）為結(jié)構(gòu)母核上市以來，以后系列普利類藥物都包含有該結(jié)構(gòu)：

因此，ECPPA為普利類藥物的重要活性片段和結(jié)構(gòu)特征。

ECPPA在普利類藥物結(jié)構(gòu)中的廣泛存在，該化合物的合成吸引了很多化學(xué)工作者的關(guān)注。本文重點介紹幾種重要的ECPPA合成工藝，并按照合成方法的不同進行分類敘述。

1 邁克爾加成法

該反應(yīng)路線通過有機胺對3-苯甲酰基丙烯酸（或酯）的雙鍵進行邁克爾加成反應(yīng)引入氮原子，然后通過脫保護基得到化合物ECPPA。

Liu等人以3-苯甲酰基丙烯酸為原料，在N,N′-雙(三甲基甲硅烷)脲（BUS）催化下與L-丙氨酸芐酯進行邁克爾加成反應(yīng)，得到Michael加成產(chǎn)物1，收率71.5%；化合物1與硫酸二乙酯在三乙胺催化下發(fā)生酯化反應(yīng)生成化合物2，收率16%。最后化合物2通過脫芐基保護得到ECPPA，收率70.2%。反應(yīng)式為（DMF為N,N′-二甲基甲酰胺，Et為乙基，Bn為芐基）[2]：

該反應(yīng)過程中催化劑BUS成本高，化合物2合成收率低，大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)不合適。

唐林生等采用“一鍋法”合成了3-苯甲酰基丙烯酸乙酯，省去了上述反應(yīng)中3-苯甲?；┧岬孽セ磻?yīng)步驟，避免了N,N′-雙(三甲基甲硅烷)脲及硫酸二乙酯的使用，降低了反應(yīng)成本，對環(huán)境友好，收率也有所提高[3]。反應(yīng)式為：

張洪學(xué)等等以苯和順丁烯二酸酐為原料，經(jīng)過傅克?；王セ玫?-苯甲?；┧嵋阴?，酯化反應(yīng)中使用三硼乙醚替代以往反應(yīng)中硫酸的使用，提高了酯化反應(yīng)收率[4]。反應(yīng)式為：

2 親核取代法

該類反應(yīng)最終以溴代化合物與有機胺的取代反應(yīng)構(gòu)建ECPPA關(guān)鍵結(jié)構(gòu)為特點。因此，反應(yīng)關(guān)鍵步驟在于溴代化合物的合成，該方法為此中間體的合成提供了一條新的途徑。

Iwasaki等人以苯丙醛為原料，經(jīng)過縮合、水解、鹵代、酯化、取代、脫保護基反應(yīng)得到產(chǎn)物[5]。該法主要特點在于第2步采用生物合成法，在乙內(nèi)酰胺酶的催化下，選擇性水解酰胺鍵，生成手性化合物，收率99.3%，節(jié)省了物料，易于后處理。反應(yīng)式為：

但此反應(yīng)總收率較低，特別是第1步反應(yīng)只有45%，且反應(yīng)需要劇毒物料KCN，安全環(huán)保隱患大。

浙江工業(yè)大學(xué)賈建洪等以順丁烯二酸酐與苯為原料，經(jīng)過?；?、還原、溴代、取代反應(yīng)的到α-溴代苯丁酸乙酯，最后與L-丙氨酸反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物[6]。反應(yīng)式為：

該反應(yīng)避免了許多反應(yīng)中需要脫芐基過程。雖然該過程每步收率都較高，但該反應(yīng)中使用的肼、三氯化磷、液溴等試劑，有一定環(huán)保隱患。

1989年，Hayashi等以2-氨基-4-苯基丁酸乙酯為原料，與2-溴代丙酸芐酯在堿性條件下進行取代反應(yīng)得到化合物S-3，然后經(jīng)過拆分得到化合物S, S′-3，收率43.6%，最后化合物S,S′-3脫去芐基保護基得到產(chǎn)物ECPPA，收率96%[7]。反應(yīng)式為：

雖然反應(yīng)步驟簡單，但該反應(yīng)原料難得，且第1步反應(yīng)收率較低。

3 胺醛縮合法

Kim等將苯丙醛與L-丙氨酸和氰化鈉經(jīng)過縮合反應(yīng)得到化合物4，接著與芐溴在碳酸銫催化下生成化合物5，化合物5在鹽酸催化下水解、酯化得到化合物S′-3，該中間體再脫保護基得到化合物ECPPA-S′，經(jīng)過拆分得到產(chǎn)物ECPPA，總收率12.5%[8]。反應(yīng)式為：

該反應(yīng)路線較長，且收率低，反應(yīng)中使用的氰化物環(huán)境污染較大，已經(jīng)很少用于實際生產(chǎn)。

4 還原氨化法

Bantnoli等以2-羰基-4-苯基丁酸乙酯為原料，在硼氫化鈉催化下與L-丙氨酸進行還原氨化反應(yīng)，然后堿性條件下水解，鹽酸調(diào)節(jié)pH得含有一個手性原子的化合物ECPPA-S′，收率57%，化合物ECP?PA-S′還需要繼續(xù)拆分才能得到產(chǎn)物ECPPA[9]。反應(yīng)式為：

該反應(yīng)使用硼氫化鈉作為還原氨化試劑，反應(yīng)過程中生成HCN和NaCN均有劇毒，對環(huán)境污染極大，不適用于大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)。

Alexander等將2-氨基-4-苯基丁酸乙酯鹽酸鹽與L-丙氨酸通過鈀碳催化氫化、氨化得到含有1個手性原子的化合物ECPPA-S，收率60%～64%，化合物ECPPA-S還需要繼續(xù)拆分才能得到產(chǎn)物[10]。反應(yīng)式為：

該反應(yīng)過程原料難得且收率不高，基本不適用工業(yè)生產(chǎn)。

5 總結(jié)

N-((S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸（ECPPA）中間體的合成涉及到許多普利類藥物生產(chǎn)，通過總結(jié)ECPPA的合成工藝路線總結(jié)發(fā)現(xiàn)，邁克爾加成法操作簡單，成本較低，同時具有綠色環(huán)保等優(yōu)點，符合綠色化學(xué)發(fā)展方向，工業(yè)化應(yīng)用前景較大。但該方案中，綠色環(huán)保的傅克?；磻?yīng)制備3-苯甲?；┧嵋阴サ拇呋瘎┭芯?，不對稱邁克爾加成反應(yīng)制備目標(biāo)產(chǎn)物的研究工作，還有待進一步深入。

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TQ226.36

A DOI 10.3969/j.issn.1006-6829.2016.04.013

2016-04-28