林　麗，馮林松，吳國(guó)芳

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院松江分院a.內(nèi)科； b.外科，上海 201600)

曲美他嗪在心血管疾病中的藥理學(xué)研究進(jìn)展

林麗a，馮林松b，吳國(guó)芳a

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院松江分院a.內(nèi)科； b.外科，上海 201600)

關(guān)鍵詞：曲美他嗪； 化學(xué)性質(zhì)； 藥理學(xué)

曲美他嗪(Trimetazidine，TMZ)是屬于其他類抗心絞痛心血管藥物，它的藥理學(xué)作用比較獨(dú)特，近年來(lái)已引起社會(huì)的廣泛關(guān)注[1-5]。TMZ通過(guò)保護(hù)細(xì)胞在缺氧或缺血情況下的能量代謝，阻止細(xì)胞內(nèi)ATP水平的下降，從而保證了離子泵的正常功能和透膜鈉-鉀流的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，因此幾乎不影響血流動(dòng)力學(xué)和心肌氧耗，在治療心血管疾病方面具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。筆者就TMZ在治療心血管疾病方面的藥理學(xué)研究成果作一綜述。

1TMZ的化學(xué)性質(zhì)

TMZ活性成份為鹽酸曲美他嗪，其化學(xué)名稱：1-(2，3，4-三甲氧基苯甲基)哌嗪二鹽酸鹽?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C14H22N2O3·2HCl，分子量：339.3。本品為薄膜衣片，除去薄膜衣后呈白色。

2TMZ的藥理作用

2.1影響心肌細(xì)胞的代謝

通過(guò)抑制內(nèi)毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)運(yùn)酶-1或激活丙酮酸脫氫酶，TMZ從而可以阻止脂肪酸的氧化磷酸化，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)的脂肪酸向葡萄糖轉(zhuǎn)化，進(jìn)而可以提高葡萄糖的利用率，在促進(jìn)細(xì)胞新陳代謝的同時(shí)抑制脂肪酸氧化引起的不良反應(yīng)。Fragasso等[6]運(yùn)用雙盲、交叉設(shè)計(jì)的方法將12例心力衰竭患者隨機(jī)分成安慰劑組和治療組，所有患者均標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β受體阻滯劑、長(zhǎng)效硝酸酯類藥物和利尿劑，治療組加用TMZ，90d為一周期對(duì)心功能情況予以評(píng)估。結(jié)果，治療組紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)和左室射血分?jǐn)?shù)均明顯改善，磷酸肌酸/三磷酸腺苷比值較對(duì)照組增加了33%(P=0.03)。磷酸肌酸/三磷酸腺苷比值作為一項(xiàng)心肌能量代謝指標(biāo)，對(duì)心力衰竭患者的預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)作用。心肌細(xì)胞內(nèi)高能磷酸鹽水平的升高，可能是TMZ改善心力衰竭患者左心室收縮功能的原因。莊海舟等[7]對(duì)實(shí)驗(yàn)性心肌梗死后心力衰竭的大鼠分成3組，心力衰竭對(duì)照組(S組)，心力衰竭服用倍他樂(lè)克組(B組);心力衰竭服用TMZ組(T組)。用藥6周后，發(fā)現(xiàn)TMZ組的大鼠左室壓力指標(biāo)明顯改善，血漿ANP、HA值下降，能改善心肌的病理和超微結(jié)構(gòu)。

2.2對(duì)線粒體的作用

心肌細(xì)胞中的線粒體有助于合成ATP并維持Ca2+的平衡。TMZ可以通過(guò)提高Ca2+的通透性來(lái)促進(jìn)心肌細(xì)胞的能量代謝。而缺氧時(shí)TMZ可以與膜上的通透性蛋白結(jié)合從而使其失去活性，進(jìn)而消除由于Ca2+導(dǎo)致的線粒體腫脹[8]。趙環(huán)宇等[9]觀察TMZ(萬(wàn)爽力)對(duì)缺血性心臟病心絞痛的臨床療效。將80例2型糖尿病合并缺血性心臟病患者隨機(jī)等分為TMZ(治療)組和常規(guī)治療對(duì)照組。TMZ組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上每日予以TMZ20mg，3次·d-1，12周為一療程。結(jié)果:TMZ組心電圖總有效率:心絞痛次數(shù)，硝酸酯類藥物的劑量減少，運(yùn)動(dòng)時(shí)間延長(zhǎng)，均優(yōu)于常規(guī)治療對(duì)照組(均P<0.05)，且未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。表明TMZ可以抑制線粒體內(nèi)脂肪酸氧化促進(jìn)葡萄糖氧化，產(chǎn)生更多的ATP，提高心肌收縮性；減少了Ca2+和Na+聚集，有保護(hù)細(xì)胞膜作用。

2.3提高組織對(duì)缺氧的耐受力

心肌細(xì)胞膜以及肌漿網(wǎng)的完整性有利于細(xì)胞功能的維持。而如果注射100μmol·L-1的TMZ到心肌細(xì)胞，那么在缺氧的環(huán)境下心肌細(xì)胞中乳酸脫氫酶(DLH)滲出量很明顯降低，同時(shí)細(xì)胞肌漿網(wǎng)完整性也會(huì)顯著提高，從而提高了組織對(duì)缺氧的耐受力。樊曉洋[10]研究TMZ治療缺血性心肌病心力衰竭的臨床療效，將收治的缺血性心肌病心力衰竭患者58例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各29例，觀察組在常規(guī)治療心衰的基礎(chǔ)上加TMZ口服。對(duì)照組給予常規(guī)應(yīng)用抗心衰治療，療程3個(gè)月。結(jié)果顯示:與治療前比較，治療后2組ESV、FS、SV和LVEF均差異有顯著性(P<0.05)；治療前2組比較無(wú)顯著性差異，治療后觀察組ESD、ESV、FS、SV和LVEF改善較對(duì)照組更明顯(P<0.05)；2組均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。說(shuō)明在常規(guī)治療缺血性心肌病心力衰竭的基礎(chǔ)上加用TMZ可以進(jìn)一步降低ESD、ESV，提高FS、SV、LVEF，改善患者的心臟收縮功能，提高患者的運(yùn)動(dòng)耐量。

2.4消除氧自由基

在心肌缺血以及再灌注時(shí)氧自由基的產(chǎn)生會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的損傷。相關(guān)研究人員利用酶學(xué)和化學(xué)熒光法以及證明，TMZ能夠通過(guò)抑制黃嘌呤過(guò)氧化酶的催化作用來(lái)消除氧自由基的產(chǎn)生。賀琳等[11]將80例慢性心衰患者隨機(jī)分為對(duì)照組(常規(guī)抗心衰治療)和TMZ組(常規(guī)抗心衰+TMZ治療)，2組療程均為6個(gè)月。2組患者在給藥前和用藥6個(gè)月后觀察氧化應(yīng)激、超聲心動(dòng)圖指標(biāo)，并行6min步行實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)患者運(yùn)動(dòng)耐量的改善情況。結(jié)果用藥6個(gè)月后，2組6min步行距離較用藥前均明顯增加(P<0.05)。與對(duì)照組比較，TMZ組血漿超氧化物歧化酶(SOD)水平升高，丙二醛(MDA)水平降低，射血分?jǐn)?shù)和6min步行距離增加更為顯著(P<0.05)。研究發(fā)現(xiàn)氧自由基在心衰發(fā)展中起著重要的作用，TMZ能降低氧化應(yīng)激水平，改善心功能，增加慢性心衰患者運(yùn)動(dòng)耐量。許榮麗[12]在用TMZ片治療180例穩(wěn)定型心絞痛患者中，得出結(jié)論：TMZ片能對(duì)抗交感毒性作用，改善缺血心肌細(xì)胞的能量代謝，維持跨膜鈉-鉀泵的正常轉(zhuǎn)運(yùn)功能，減少細(xì)胞內(nèi)酸中毒以及鈣超載，維持缺血心肌細(xì)胞的收縮功能和減輕氧自由基對(duì)心肌細(xì)胞的損傷作用，從而緩解心絞痛發(fā)作次數(shù)和改善患者的預(yù)后。金菊香等[13]探討TMZ對(duì)吡喃阿霉素(THP)致心肌自由基損傷的影響，將36只Wistar大鼠隨機(jī)分為吡喃阿霉素組13只、TMZ干預(yù)組(THP+TMZ組)13只和正常對(duì)照組10只。結(jié)果發(fā)現(xiàn):TMZ對(duì)吡喃阿霉素導(dǎo)致的心肌自由基損傷具有保護(hù)作用，可能與減少自由基產(chǎn)生，減輕細(xì)胞核、線粒體、閏盤等細(xì)胞結(jié)構(gòu)的破壞有關(guān)。

2.5抗中性粒細(xì)胞和血小板聚集

在心肌缺血或者再灌注時(shí)，如果中粒細(xì)胞發(fā)生聚集將極大損傷心肌細(xì)胞。而用TMZ則能夠通過(guò)抑制白細(xì)胞向缺血區(qū)域聚集來(lái)減少對(duì)組織的損害；同時(shí)TMZ也可以通過(guò)減少血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的含量來(lái)減少血小板的聚集[14]。馬美菊[15]將60例不穩(wěn)定型心絞痛患者隨機(jī)分為聯(lián)合組和對(duì)照組，對(duì)照組采用常規(guī)治療，聯(lián)合組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用TMZ聯(lián)合辛伐他汀治療。比較2組的臨床療效。結(jié)果聯(lián)合組總有效率為93.3%，對(duì)照組為70.0%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組治療后平均每天發(fā)作次數(shù)顯著下降，平均每次發(fā)作時(shí)間顯著縮短，且聯(lián)合組改善更顯著(P<0.01)。治療后聯(lián)合組血脂、CRP及白細(xì)胞計(jì)數(shù)指標(biāo)較對(duì)照組顯著改善(P<0.01)。王勇等[16]觀察TMZ短期應(yīng)用對(duì)慢性心力衰竭(CHF)患者血小板活化功能指標(biāo)及炎性因子水平的影響。將65例CHF患者隨機(jī)分成常規(guī)治療組32例和TMZ組33例,TMZ組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用TMZ20mg、3次·d-1,共6個(gè)月。比較2組治療前后血小板活化功能指標(biāo)CD62p、CD63水平及炎癥指標(biāo)hs-CRPI、IL-6 變化。結(jié)果顯示CHF患者CD62p、CD63水平明顯高于正常(P<0.05)，治療后CD62p、CD63、IL-6、hs-CRP水平較治療前明顯降低(P<0.05)，TMZ治療組上述指標(biāo)改善更明顯(均P<0.05)。結(jié)果表明TMZ短期應(yīng)用能抑制血小板活化，減少血小板黏附和聚集，降低炎性因子水平，改善心臟功能。侯金圓[17]將90例老年不穩(wěn)定型心絞痛患者隨機(jī)分為復(fù)方丹參滴丸組、TMZ組和聯(lián)合治療組，每組30例。所有患者均給予常規(guī)抗心絞痛藥物治療，復(fù)方丹參滴丸組另給予復(fù)方丹參滴丸治療，TMZ組另給予TMZ治療，聯(lián)合治療組另給予復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合TMZ治療。結(jié)果顯示:聯(lián)合治療組臨床療效總有效率優(yōu)于復(fù)方丹參滴丸組、TMZ組(均P<0.01)；聯(lián)合治療組心電圖總有效率優(yōu)于復(fù)方丹參滴丸組、TMZ組(P<0.05)；治療后聯(lián)合治療組血小板聚集率、血栓素B2降低程度均優(yōu)于復(fù)方丹參滴丸組、TMZ組(P<0.05)。結(jié)果表明：復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合TMZ治療老年不穩(wěn)定型心絞痛療效顯著，且TMZ有抗血小板聚集作用。

2.6調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的pH值

細(xì)胞的代謝在很大程度上受到了其內(nèi)pH值的影響，在缺氧的情況下如果pH值過(guò)小，細(xì)胞的酸化很嚴(yán)重?fù)p害細(xì)胞的功能，而TMZ能明顯改善細(xì)胞的pH值，通過(guò)提高細(xì)胞對(duì)酸的緩沖能力來(lái)降低氯化銨對(duì)于細(xì)胞的酸化程度[18]。

2.7抗炎、改善血管內(nèi)皮功能的作用

馬琦琳等[19]探討TMZ對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)患者超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、血清高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)及肌鈣蛋白(IcTnI)的影響。結(jié)果表明TMZ能夠抑制PCI術(shù)后炎癥反應(yīng)，減少膜脂質(zhì)的過(guò)氧化損傷，從而減輕PCI術(shù)造成的心肌細(xì)胞損傷，預(yù)防再狹窄，為PCI術(shù)患者提供心臟保護(hù)。熊攀等[20]將80例同期收治的高血壓病伴陣發(fā)性房顫患者，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各40例，均予鈣離子拮抗劑和(或)利尿劑降壓，并于房顫復(fù)律后24h內(nèi)開(kāi)始口服胺碘酮，第1、2周分別為600、400mg·d-1，其后改為200mg·d-1；觀察組在此基礎(chǔ)上口服TMZ20mg·次-1，每日3次。2組均服藥12個(gè)月。觀察2組治療前后療效及左房?jī)?nèi)徑、血清CRP水平變化。結(jié)果顯示觀察組有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)；治療后觀察組左房?jī)?nèi)徑顯著小于對(duì)照組、血清CRP水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。研究表明TMZ治療高血壓病伴陣發(fā)性房顫療效確切，可能機(jī)制為抑制炎癥反應(yīng)及左房重構(gòu)。熊攀等[21]研究TMZ對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛內(nèi)皮素(ET)、一氧化氮(NO)的影響。將不穩(wěn)定型心絞痛患者80例隨機(jī)分為TMZ組(40例)與常規(guī)治療組(40例)，治療前及治療4周后測(cè)定血漿ET、NO水平。40例健康人作為正常對(duì)照組，在靜息空腹?fàn)顟B(tài)下采血測(cè)定血漿ET、NO水平。結(jié)果顯示:不穩(wěn)定型心絞痛患者血漿NO水平明顯下降，與正常對(duì)照組比較有顯著性差異(P<0.01)；血漿ET水平明顯升高，與正常對(duì)照組比較有顯著性差異(P<0.01)；TMZ組與常規(guī)治療組治療前血漿ET、NO水平比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)。TMZ組治療后血漿NO水平明顯升高，血漿ET水平明顯降低，與治療前比較有顯著性差異(P<0.01)，與常規(guī)治療組治療后比較也有顯著性差異(P<0.01)。實(shí)驗(yàn)表明TMZ對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者具有保護(hù)內(nèi)皮功能的作用。

3問(wèn)題與展望

近年來(lái)隨著對(duì)TMZ的不斷深入研究，TMZ在治療心血管疾病方面發(fā)揮著重要作用，并顯示出其獨(dú)有的優(yōu)勢(shì)。但是研究思路和方法仍有不足之處：1)研究方法單一，多局限于部分理化指標(biāo)的短期觀察，特別是缺乏多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的資料，治療效果缺乏說(shuō)服力；2)個(gè)體化治療居多，實(shí)驗(yàn)結(jié)果多難重復(fù)；3)病例樣本小，缺乏循證醫(yī)學(xué)的隨機(jī)大樣本觀察資料；4)缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，隨意性強(qiáng)、重復(fù)性較差。盡管目前的研究不完善，但是TMZ治療心血管疾病的臨床效果滿意，是治療心血管疾病的有效藥物之一。對(duì)于TMZ治療心血管方面疾病，可以從開(kāi)展TMZ的藥理學(xué)作用機(jī)制和循證醫(yī)學(xué)的隨機(jī)大樣本多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照的觀察資料進(jìn)行研究，制定統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，使其真正成為臨床治療疾病的新方法。

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(責(zé)任編輯：羅芳)

收稿日期：2015-05-18

通信作者：馮林松，主治醫(yī)師，E-mail:18918351760@189.cn。

中圖分類號(hào)：R972+.3； R54

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1009-8194(2016)02-0099-03

DOI:10.13764/j.cnki.lcsy.2016.02.040